Способ получения замещенных оксикротоновых кислот
Патент 474134
Авторы
Способ получения замещенных оксикротоновых кислот
Иллюстрации
Реферат
I ..L
-1,в, ;о- . .g l
ОП И(:АНЙЕ
ИЗОБРЕТЕН Ия
К ПАУВИУУ
" 474134
Союз Советских
Социалистических
Реслублик
J (61) Зависимый от патента— (51) Ч.Кл. С 07с 51/00
С 07с 59/18 (22) Заявлено 13.11.70 21) 1490935/23-4
17.11.69 P 1957750.5 (32) Приоритет 29.09.70 (31) P 2047804.0
P 2047805.1
P 2047802.8
P 2047803.9
Государственный комитет
Соввта Министров СССР по делам изобретений и открытий (33) ФРГ
Опубликовано 14.06.75. Бюллетень № 22 (53) УДК 547.475. .113 (088.8) Дата опубликования описания 25.06.76 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Иозеф Никл, Вольфганг Энгель, Альбрехт Эккенфельс, Эрнст Зеегер и Гюнтер Энгельхардт (ФРГ) Иностранная фирма
«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ
ОКСИКРОТОНОВЫХ КИСЛОТ
О
If
С-СН=СН-С0011
0Н
С вЂ” Н=СН вЂ” СООН
Ri
Изобретение относится к способу получения новых замещенных оксикротоновых кислот общей формулы 1 их оооих оптически активных антиподов и их солей с неорганическими или органическими основаниями, которые могут EEBATH применение в качестве физиологически активных веществ.
В формуле 1 радикалы RE RB означают атомы водорода или один или два из радикалов Ri — Rq, которые могут быть одинаковыми или различными, означают низшие алкиловые радикалы, атомы галогена, оксиалкильную, нитро-, амино-, ацетиламино-, цианогруппы, замещенные метилом кар бамоильные, карбэтокси-, окси-, метокси-, метилтио,- метилсульфиниловые или метилсульфониловые группы. Новые соединения получают восстановлением соединения общей формулы II
10 где RE Rq и R3 имеют указанные значения, в растворителе и, в случае необходимости, полученное соединение общей формулы 1 разделяют на оба его оптически активных аптипода и/пли переводят в его соль с помощью
15 органического или неорганического основания.
Восстановление целесообразно проводят с помощью комплексных гидридов металлов, например боргидрида натрия, боргидрида ка20 лия или алюмогидрида лития, или комплексных алкоксиалюминиевых гидридов, например натрийбис- (2-метоксиэтокси) -дигидроалюмината в пригодном растворителе, например в простом эфире, тетрагидрофуране, ме25 таноле, бензоле или воде, и предпочтительно при температурах между — 20 и +60"С.
Кроме того, оправдало себя восстановление с помощью активированного алюминия или амальгамы алюминия в водосодержащем зО растворителе, например во влажном простом
474134
3 эфире, предпочтительно при комнатной температуре или восстановление с помощью первичного или вторичного спирта в присутствии изопропанола, при повышенных температурах, предпочтительно прп температуре кипения применяемого растворителя, причем целесообразно постоянно отгонять образующийся кетон, например ацетон, из реакционной смеси.
Затем получаемое таким образом соединение общей формулы 1 можно обычными методами разделять на его оптически активные антиподы, например, фракицонированной кристаллизацией его соли вспомогательным основанием, например фракционированной кристаллизацией соли (— ) -цинхонидина в ацетоне или соли (— ) -я-фенилэтиламина в воде, и/или переводить в его соли с неорганическими основаниями, например карбонатом натрия, гидроокисью лития, гидроокисью калия или аммиаком, или органическими основаниями, например циклогексиламином, диметиламиноэтанолом, диэтаноламином, изобутиламином или морфолином.
Применяемые исходные вещества общей формулы II, где по меньшей мере один из радикалов R> — Ra не означает атом водорода, являются новыми и могут быть получены известными способами, например ацилированием по Фриделю-Крафтсу соответствующих бифенилов с ангидридом малеиновой кислоты в присутствии хлорида алюминия. Требуемые для этого соответствующие замещенные бифепилы большей частью известны или их можно получать известными способами, например путем взаимодействия соответствующих заме ценных солей фепилдиазония с бензолом в присутствии едкого патра или ацетата натрия, причем фторбифенилы можно также получать путем термического разложения соответствующих тетрафторборатов бифенилдиазопия.
Исходные вещества общей формулы 11 можно также получать посредством конденсации соответствующим образом замешенных бифепилметилкетонов с гидратом глиоксиловой кислоты в присутствии кислоты, например муравьиной или уксусной, или, в случае надобности, посредством дополнительного введения нужного заместителя в 3-((4-фенил)-бензоил) -акриловую кислоту.
Пример А. 4-Хлор-2-цианбифенил
183,0 r (1,2 моль) 2-амино-5-хлорбензонитрила растирают в пасту с 255 мл концентрированной соляной кислоты и, прикапывая раствор 82,8 r (1,2 моль) нитрата натрия, его диазотируют в 120 мл воды. В полученный таким образом раствор соли диазония подают
3,76 г бензола, затем, выдерживая температуру 6 — 7 С, по каплям вливают раствор
58,3 г (Ь46 моль) гидроокиси натрия в 90 мл воды. Размешивают в течение дальнейших
10 ч, причем температура смеси может повышаться до 10 С, Затем фильтруют, отделяют органическую фазу и промывают ее до
4 освобождения от щелочи. Потом сушат над сульфатом натрия, растворитель упаривают в вакууме и остаток дистиллируют (т. кип.
141 — 145 C при О,! мм рт. ст.). Дистиллят в виде кристаллов затвсрдевает. Выход 112 г„
r. пл. 88 — 90 С.
3- (4- (4-Хлор-2-цианфенил) -бензоил)-акриловая кислота
В охлажденную до О"С суспснзшо 280,0 r (2,10 моль) безводного хлорида алюминия в
320 мл сухого 1,2-дихлорэтана подают порошкообразную смесь 110,0 r (0,52 моль) 4-хлор-2-цианбифенила и 53,6 г (0,55 моль) ангидрида малеиновой кислоты, причем температу1 ра повышается до 25 С. После добавления дальнейших 160 мл 1,2-дихлорэтана полученную смесь размешивают в течение 6 ч при комнатной температуре и затем в течение
48 ч ее выдерживают, не увлажняя. Для переработки ее вносят в смесь 500 г измельченного льда и 500 мл концентрированной соляной кислоты, затем смесь оставляют стоять в течение 1 ч. Реакционный продукт фильтруют на нутче и хорошо промывают водой. Полученная кислота является довольно чистой для дальнейшего превращения. Выход 162 г, т. пл.
208 — 210 С.
П р и м ер Б. 3- (4- (2-фторфенил) -бензоил) -акриловая кислота зу В смесь 100 мл трихлорэтилена, 25 мл нитробензола и 84,0 г (0,65 моль) безводного хлорида алюминия при 20 С добавляют 30,9г (0,315 моль) ангидрида малеиновой кислоты и после несколько минут — 54,2 г (0,315 з;, мо 7b) 2-фторбифенила. Полученную смесь размешивают еще в течение 6 ч при комнатной температуре и затем ее оставляют стоять в тсчсние 6 дней. Затем в реакционный раствор подают лед и соляную кислоту и три4р хлорэтилеп и питробензол перегоняют водяш м паром. После охлаждения осадок отсасываюг, сушат и перекристаллизовывают из
500 мл толуола. Выход 70 /с теории; т, пл.
167" С.
Аналогично примерам А и Б получены следующие соединения:
3- (- (4-изобутирилфенил) -бензоил) -акриловая кислота, т. пл. 210 — 212 С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты);
3- (4- (2-нитрофенил)-бензоил) -акриловая кислота, т. пл. 212 С (из этанола);
3- (4- (2-хлор-4-нитрофенил) -бензоил) -акриловая кислота;
3- (4- (2-ацетиламинофенил) -бензоил) акриловая кислота, т. пл. 174 †1 С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты);
3- (4- (4-ацетиламинофенил) бензоил) акриловая кислота, т. пл. 258 — 260 С (разложение); а0 3- (4- (2-цианфенил) -бензоил) -акриловая кислота, т. пл. 213 †2 С;
3- (4- (4-цианфенил) -бензоил) -акриловая кислота, т, пл. 218 — 219 С (из сложного эти65 лового эфира уксусной кислоты);
3- (4 - (2-аминокарбонилфенил) - бензоил)474134
5 акриловая кислота, т. пл. 214 — 215 C (из ледяного уксуса и ацетона);
3- (4- (4-диметиламинокарбонилфенил)
-бензоил) -акриловая кислота, т. пл. 187—
188 С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты и метанола);
3- (4- (2-карбоксифенил) бензоил) -акриловая кислота (масло);
3- (4-(4-карбоэтоксифвни;!)-бензоил) -акриловая кислота, т. пл. 183 — 184 С (из сложного этилового эфира уксус !ой кислоты);
3- (4- (2-метилсульфонилфенил) -бензоил)-акриловая кислота, т. пл. 205 — 206 С (из этанола);
3- (4- (3-метилсульфонилфенил) -бензоил)-акриловая кислота, т. пл. 181 — 182 С (из сложного метилового эфира уксусной кислоты);
3 - (4- (4-метилсульфонилфенил) -бензоил)-акриловая кислота, т. пл. 215 С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты);
3- (4- (4-метоксифенил) -бензоил) -акриловая кислота, т. пл. 220 С (из ледяной уксусной кислоты);
3- (4- (4-хлор-2-нитрофенил) -бензоил) -a«риловая кислота, т. пл. 220 †2"С (из ледяной уксусной кислоты);
3-(4- (5-хлор-2-ацетиламинофенил) -бензоил) -акриловая кислота, т. пл. 190 †192 (из сложного уксусного эфира);
3- (4- (2,4-дихлорфенил) -бензоил) - акриловая кислота, т. пл. 186 в 188 С (из ксилол.а);
3- (4- (4-фторфенил) -бензоил) -акри 70ВВН кислота, т. пл. 191 — 193 С (из ледяной уксусl1oi 1 .ислоты);
3- (4- (4-хлорфенил) -бензоил) -акриловая кислота, т. нл. 209 — 210 С (из метилэтилкето-!
la);
3 - (4 - (4-бромфенилбензоил) - акриловая кислота, т. пл. 229 †230 (из ледяной уксусной кислоты);
3- (4- (2-хлорфенил) -бензоил) -акриловая кислота, т. пл. 159 †1 С (из бенола);
3- (4- (2,3-дихлорфенил) -бензоил) -акриловая кислота, т. пл. 175 †1 С (из ацетоI!a);
3- (4-(2,5-дпхлорфеннл) -бензонл) -акрн loвая кислота, т. пл. 226 — 228 С (из ледяной уксусной кислоты);
3- (4- (3,4-дпхлорфенпл) -бензонл) -акриловая кислота, т. пл. 213 †2 С (из ледяной уксусной кислоты);
3- (4-(2-метил-4-хлорфеннл) -бензонл) -акриловая кислота, т. пл. 198,5 †1,5 С (из ксилола);
3- (4-(2-метил-4-хлорфенил) -бензопл) -акриловая кислота, т. пл. 160 †1 С (из бензола);
3- (4- (2-бромфснил) -бснзонл) -акрн tntt;tst кис.711 а, т. п,7. 170 — 171 С (из ксилола);
3- (4- (2,4-дифторфенил) - бепзоил) - акрн, tnIi0,I кпс 7nT;I. . 11. I. 1 81- 1 83 С (II7
7a — сложного уксусного эфира);
3- (4- (3,4-дифторфенил) - бензоил) - акри10
2д
1 f)
J(1
6 ловая кислота, т. пл. 177 — 179 С (нз кснлоia);
3- (4- (2-хлор-4-фторфенил) -бензоил) -акриловая кислота, т. пл. 187 — 188 С (разложение, из сложного уксусного эфира — петроле!!ного эфира).
Пример В. 3-Хлор-4 -фенилацетофенон
122,2 г (0,722 моль) 3 -хлор-4 -амнноацетофенона нри нагреваи!и растворяют в 150 мл ледяной уксусной кислоты, смешивают с
180 мл концентрирова1гной соляной кислоты и охлаждают до 5*С и, прикапывая 59,8 r (0,866 моль) ннтрнта нагрпя в 170 мл воды, диазотируют. Прозрачный раствор соли диазония смешивают с 1,2 л бензо7а и, прикапывая раствор 58,8 г гидроокиси натрия в 170 мл воды, его нейтрализуют (буфер). Затем перемешивают еще в течение 4 ч при комнатной температуре. После отстаивания в течение ночи бензольную фазу отделяют, промывают Зн. соляной кислотои и 4н. едким натром, c) шат, упаривают и маслянистьш остаток с бензолом хроматографируют на 2,5 к! силикагеля (с крупность!о зерен 0,05 — 0,2 мм) . После кратковременного головного погона продукт рсакции собирают и перекриста,7лизовывают из 100 мл глубоко охлажденного метанола.
Выход 61,1 г (36,8% теории); т. пл. 43,5—
45 С.
3- (3-Хлор- 4-фенилбензоил) -акриловая кислота
62,0 r (0,268 моль) 3 -хлор-4 -фегп!лацетофенона в 150 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 24,7 г (0,268 моль) гидрата глиоксиловой кислоты и кипятят с обратным холодильником. Через 24 ч прибавляют еще
12,4 г гидрата глиоксиловой кислоты и еще раз кипятят в течение 12 ч. Затем смесь охлаждают, вносят ес в 500 мл ледяной воды и выделенный продукт поглощают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. После промывки, сушки и выпаривания продукт реакции получают в виде высоковязкого желтого масла (сложный этиловый эфир уксусной кислоты в,качестве растворителя) . Выход
7G,0 г.
П р и м ер Г. 3- (4- (2-Нитрофенил) бензоил)-акриловая кислота
К 12 г (0,05 моль) 2 -нитро-4-ацетилбифенила (т. пл. 108 — 10 С) в 50 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 4,5 г (0,05 моль) гидрата глиоксиловой кислоты и, перемешивая с обратным хо7одильником, реакционную смесь нагревают в течение 3 ч. Затем ее нагревают еще 5 ч и в течение этого времени дважды прибавляют по 2 г гидрата глиоксиловой кислоты. Затем растворитель отгоняют в вакууме, оставшийся остаток сначала промывают водой и затем его поглощают сложным уксусным эфиром. Из этого раствора с, !О>к!Iыl! i ксуcllы11 э())и 1) вып а риваlо Г. Затем полученный остаток смешивают с небольшим количеством сложного уксусного эфира, npu lcii начинается кристаллизация. Выход 6,0 г, ". tl,7. 212 С.
474134
Аналогично примерам В и Г получены следующие соединения:
3- (4- (2-хлорфенил) -бензоил) -акриловая кислота, т. пл. 155 — 156,5 С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты);
3- (4- (4-метоксифенил) -бензоил)- акриловая кислота, т. пл. 220 С (из ледяной уксусной кислоты);
3- (4 - (3-хлор-4-метоксифенил) - бензоил)-акриловая кислота, т. пл. 190 — 19ГС (из сложного уксусного эфира);
3- (4- (4-«лор-2-нитрофенил) -бепзоил) -акриловая кислота, t . пл. 220 — 222 С (из ледяной уксусной кислоты);
3- (4- (3-цитрофенил) -бензоил) -акриловая кислота, кристаллизованная из ледяной уксуснoi кислоты с одной молекулой кристаллической ледяной уксусной кислоты, т. пл.
165 †1 С.
П р и м ср Д. 3- (4- (4-Нитрофенил) -3-нитробензоил) -акриловая кислота
15,1 г (0,06 моль) 4-фенилбензоилакриловoit кислоты, о«лаждая и перемешивая, порциями подают в 45 мл дымящей азотной кислоты. При этом температура не должна превышать 40"С. Кончив добавлять, перемешивают еще в течение 20 мин и затем продукт реакции пода|от в ледяную воду. Образовавшийся осадок отсасывают, растворяют в простом эфире, эфирный раствор сушат и раствори ель отгоняют. Оставшийся остаток стацовится твердым. После перекристаллизации из метанола получают светло-желтую субстанцию, которая разлагается при 210 — 212 С, Выход 2,4 r.
П р и it е р E. 3- (4- (4-Нитрофенил) -бензсил) -акриловая кислота
16,3 г 3- (4-фенилбензоил) - акриловой кислоты растворяют в 300 мл концентрированной серной кислоты и, перемешивая при
0 С, к этой смеси прикапывают 6 г нитрата калия, растворенного в 60 мл концентриророванной серной кислоты. Кончив добавлять перемешивают еще в течение 2 ч при комнатной температуре, затем продукт. реакции подают в ледяную воду и сложным уксусным эфиром экстрагируют путем встряхивания.
Раствор сложного уксусного эфира освобождают от растворителя и оставшийся остаток смешивают с 10 /о-ным раствором карбоната натрия, причем выпадает натриевая соль кислоты, которую отсасывают и дополнительно промывают водой. Из очищенной таким образом соли натрия с помощью уксусной кислоты выделяют кислоту. Выход 6,0 г, т. пл.
210 С (из ледяной уксусной кислоты).
Аналогично примерам Д и E полу.чена сле- ующее соединение:
3- (4- (2-фтор-4-нитрофенил) -бензоил) -акриловая кислота, т. л. 193 †1 С (из изонронанола).
Пример 5К. 4-Метилмеркаптобифенил
В ледяной раствор соли диазония, который обычным образом получают из 212 г
{1,25 моль) 4-аминобифенила, 242 мл концен5
1О
15 ю
8 трированной соляной кислоты, 540 г льда и раствора 86 г (1,25 моль) нитрита натрия в
540 мл воды, прикапывают предварительно нагретый до 60 — 70 С раствор 200 г (1,25 моль) этилксантогената калия и 162 r (1,50 моль) карбоцата натрия в 1080 мл воды. Затем, перемешивая, смесь нагревают до 60 — 70"С в течение 1 ч и затем охлаждают. Органическую фазу отделяют и водньш слой экстрагируют хлороформом до истощения. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме.
Остаток в виде красновато-коричневого масла (232 г) растворяют в 2 л свободного от перекиси диоксана, смешивают с раствором 280 г (70 моль) гидроокиси натрия в 540 мл воды
7 и в течение 2 ч кипятят с ооратным холодильником. Диоксан отгоняют, остаток разбавляют 1,5 л воды, причем выпавшие соли опять растворяют. Затем экстрагируют эфиром.
Эфирные экстракты удаляют. Водно-щелочную фазу нагревают до 45 С, после чего, поддерживая эту температуру, прикапывают
220 r (165 мл, 1,75 моль) диметилсульфата.
Затем смесь с обратным холодильником нагревают в течение 1 ч, охлаждают ее, отделяют органический слой и водную фазу извлекают бензолом. Объединенные бензольные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Остаток дистиллируют в среднем вакууме (т. кип.
154 — 158 С прн 0,5 мм рт. ст. Прн отстаивании дистнллят застывает. Выход 71,0 r, т. пл.
94 — 95 С.
3-,(4- (4-Метилмеркаптофенил) -бензоил)акриловая кислота
Аналогично примеру А посредством взаимодействия 50,6 г (0,40 моль) 4-метилмеркаптобифенила и 54,4 г (0,555 моль) ангидрида малеиновой кислоты с 298 г (2,14 моль) безводного хлорида аммония в -300 мл сухого
1,2-дихлорэтана, после разложения со льдом и соляной кислотой, получают 3- (4- (4-метилмеркаптофенил) -бензоил) -акриловую кислоту. Выход 30 г, т. нл. 214 С (из этанола).
3- (4- (4-Метилсульфинилфенил) бензоил)-акриловая кислота
27.0 г (0,091 моль) 3- (4- (4-метилмеркаптофенил) -бензоил) -акриловой кислоты суснендируют в растворе 3,64 г (0,091 моль) гидроокиси натрия в 250 мл воды. Перемешивая, при 0 С прикапывают раствор 20,3 г (0,095 моль) перйодата натрия в 250 мл воды, затем перемешивают в течение 12 ч при
0 С и затем в течение 72 ч при комнатной температуре. Для переработки слабо щелочнон раствор промывают сложным уксусным эфиром и продукт реакции выделяют разбавленной соляной кислотой. Выход 18 г, т. пл.
182 †1 С.
Пример 1. 4- (2-Хлорбифенилил- (4))-4оксикротоновая кислота
76,5 r (0,268 моль) 3- (3-хлор-4-фенилбен474134
9 зоил) -акриловой кислоты растворяют с
10,7 r (0,268 моль) гидроокиси натрия". в
750 мл воды и, перемешивая, при 0 — 5 С порциями смешивают с 5,10 г (0,134 моль) боргидрида,натрия. Перемешивают в течение 2 ч при 5 С, затем в течение 12 ч при комнатной температуре и затем исходную смесь промывают простым эфиром. После подкисления с помощью разбавленной соляной кислоты простой эфир экстрагируют, объединенные экстракты сушат пад сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента простого диэтилового эфира. Полученный таким образом продукт реакции растворяют в ацетоне,,кипятят с животным углем и фильтруют. Из фильтрата выделяют соль циклогексиламина, которую перекристаллизовывают из изопропаноча — сложного этилового эфира уксусной кислоты (1: 1).
Выход 16,0 г, т. пл. 171 — 172 С.
Пример 2. 4- (3-Хлорбифенилил- (4))-4сксикротоновая кислота
Получена аналогично примеру 1 из 3- (2-хлор-4-фенилбензоил) -акриловой кислоты, т. пл. 167 — 168=С (разложение), т. пл. соли циклогсксиламина 183 — 184 С (из метанола— сложного этилового эфира уксусной кислоты, 1: 1).
Пример 3. 4- (2,4 -Динитробифенилил-(4)) -4-оксикротоновая кислота
Получена аналогично примеру 1 из 3- (4- (4-нитрофенил) 3-нитробензоил) -акриловой кислоты, т. ii;I. соли циклогексиламина 150 С (разлагается, из ацетона).
Пример 4. 4- (2,4 -Динитробифенилил-(4)
-4-оксикротоновая кислота
П р н м е р 5. 4- (4-Бифенилил) -4-оксикротоновая кислота
Получена из 3- (4-фенилбензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру 4, т. пл.
159 С (из бензола — сложного уксусного эфира).
Пример 6. 4- (3 -Нитробифенилил- (4))-оксикротоновая кислота
Получена из 3- (4- (3-нитрофенил) -бензопл) -акриловой кислоты аналогично примеру
4, т. пл. соли цп клогекс лам и на 175 — 176 С. (пз изопропанола).
Пример 7. 4- (2 -Ацетиламино-5 -хлорбифенилил- (4)) -4-оксикротоновая кислота
Получена нз 3- (4- (2-ацетиламино-5-хлорфснил) -бепзоил) -акриловой кислоты аналогично примеру 4, т. пл. соли циклогексиламнна 185 — 186 С (выделена из ацетона и выварена ацетоном).
Пример 8. 4- (4-Бифенилил) -4-оксикротоновая кислота
10 r (0,039 моль) 3- (4-фенилбензоил) -акриловой кислоты суспенднруют в 120 мл метанола и смешивают с 10 мl 4н. едкого патра. К полученному таким образом раствору соли натрия прибавляют водньш раствор
0,75 г боргидрнда натрия. После отстаивания в течение ночи реакционную смесь смешивают с 100 мл воды, подкисляют соляной кислотой и затем отсасывают выпавшую 4- (4-бифенилил) - 4-оксикротоновую кислоту, т. пл. 159 С (из бепзола). Добавляя эквимолярное количество циклогексиламина, пз pQствора кислоты в ацетоне выделяют соответствующую соль и псрскристалзизовывают ее из этапола.
6,8 r (0,02 моль) 3-(4- (4-пптрофенпл) -3нитробензоил) -акриловой кислоты и 8,16 г (0,04 моль) изопропилата алюминия в 100 мл безводного изопропанола, постоянно перемешивая, нагревают над водяной баней в колбе с нисходящим охладителем настолько, что медленно получают дистиллят из изопропапола и ацетона. Добавляя иногда еще изопропанол, продолжают нагревать до тех пор, пока в дистилляте больше не обнаружат ацетона (для этого процесса требуется приблизительно 15 ч). Затем изопропанол большей частью отгоняют из реакционной исходной смеси. Остаток смешивают с водой и 50!о-ной серной кислотой до кислой реакции и с помощью сложного уксусного эфира раствор экстрагируют путем встряхивания. Экстракт сложного уксусного эфира промывают водой, фильтруют над углем, сушат и затем освобождают от растворителя. Оставшийся остаток растирают с простым эфиром, фильтруют, освобождают растворенный в простом эфире фильтрат от растворителя и, добавляя циклогексиламин, остаток переводят в соль, которая после перекристаллизации из ацетона с разложением плавится при температуре 149—
150 С. Выход 5,0 r.
Т. пл., С
183 циклогекспламина натрия диметилэтаноламина этаноламина
240 †2
117 †1 (из трет - бутанола)
161 †1 (пз метанола)
138 †1 (пз и-пропанола- цпклогексана)
156 †1 (из пзопропанола - цпклогексана)
163 (пз этанол;i) 45 диэтаноламппа
50 пзобутнламипа формалина
Пример 9.,(4-2 -Фторбифенилил- (4)) -400 -оксикротоновая кислота
10,3 г (0,038 моль) 3- (4- (2-фторфенил)-бензоил) -акриловой кислоты в 120 мл метанола нейтрализуют, добавляют 10 мл 4 н. едкого натра и затем смешивают с 0,72 г
65 (0,019 моль) боргидрида натрия в 10 мл во474134
l0
20
30
55
55
11 ды. После двухчасового отстаивания при комнатной температуре раствор сгущают в вакууме, разбавляют водой, подкисляют и экстрагируют сложным уксусным эфиром. Экстракты сушат над сульфатом натрия, выпаривают и оставшийся остаток растворяют в ацетоне Дебавляя циклогексиламин, получают соответствуюгцую соль циклогексиламииа.
Соль Т. пл., С циклогекси,чамина 193 (из этаиола) свободная кисло- 109 †1 (из бента зола) натрия 230 †2 морфолииа 140 †1 (из изопропаиола) изобутиламина 165 в 166 (из изоиропанола — циклогексана) диэтиламина 165 †1 (из изопроианола — циклогексана) Пример 10. 4- (2,4 -Дихлорбифенилил.
-(4)) -оксикротоновая кислота
10,3 г (0,032 моль) 3- (4- (2-дихлорфепил)-бензоил) -акриловой кислоты суспеидируют в
100 мл воды и нейтрализуют эквимолярным количеством едкого натра, причем соль натрия выпадает в виде мелкокристаллического осадка. К суспензии прибавляют 0,61 r (0,016 моль) боргидрида натрия и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный прозрачный раствор подкисляют и экстрагируют сложным уксусным эфиром.
Экстракты сушат, сгущают в вакууме и остаток растворяют в а етоне. Из него выделяют соль циклогексиламина, добавляя циклогексиламнп; т. пл., С: соли циклогексиламина
191 — 192 (из этанола), свободной кислоты
113 — 115 (из ксилола — петролейного эфира), соли морфолина 154 (из этапола).
П р и м - р 11. 4- (4-Бифенилил) -4-оксикротоновая кислота
Перемешивая, к 5,4 г 3- (4-фенилбензоил) -акриловой кислоты в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана при 10 С прикапывают
15,9 г натрийбис- (2-метоксиэтокси) -дигидроалюмината (70%-ный, в бензоле). Кончив добавлять, в течение 90 мин перемешивают при 15 — 20 С. Затем реакционную смесь подают приблизительно в 300 мл ледяной воды, подкисляют 15%-ной соляной кислотой it встряхивают с простым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и в вакууме освобождают от растворителя. Таким образом получают 4,2 г твердого остатка.
1,5 г этого остатка растворяют в незначительном количестве бензола и подают в заполненную 60 г силикагеля (0,2 — 0,5 мм) колонну (диаметр 2, длина 50 см). Сначала элюируют бензолом с добавлением 5 — 10% сложного уксусного эфира. При последующем элюировании бензолом с добавлением 20% метанола получают нужное соединение, т. пл.
159 С (из бензола), выход 0,64 r.
Пример 12. 4- (4-Бифенилил) оксикротоновая кислота
Суспензию 1,43 г алюмогидрида лития в
100 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивая, при температуре — 10 С в течение
30 мин прикапывают к раствору 18,9 r 3- (4феHèëáåíзоил) -акриловой кислоты в 200 itл безводного тетрагидрофураиа. Затем исходную смесь реакции нагревают до комнатной температуры, перемешивают еще в течение
30 мин и после прибавляют 200 мл ледяной воды, а также 50 мл 50%-ной серной кислоты.
После перенесения в делительную воронку к смеси прибавляют 200 мл простого эфира, взбалгывают и отделяют органическую фазу.
После отгонки расгворителя остается кристаллический остаток, который растворяют в
200 мл ацетона, смешивают с циклогексиламином до сильно щелочной реакции и в течение 30 мин нагревают с обратны» холодильником. После охлаждения отсасывают выдел ившуюся желтоватую кристаллическую массу, суспендируют в 200 мл простого эфира, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют дважды встряхивая с 250 мл простого эфира. Эфирный расгвор промывают водой и затем освобождают его от растворителя. Таким образом получают 3,5 r 4- (4-бифешглил)-4-оксикротоновую кислоту с т. пл. 159 С.
П р и it е р 13. 4- (2,4 -Дифторбифенилил-(4)) -4-оксикротоновая кислота
40,0 г (0,139 моль) 3- (4- (2,4-дифторфсннл) -бензоил) -акриловой кислоты суспендируют в 200 мл воды и после добавления
5,60 г (0,139 моль) гидроокиси натрия ее охлаждают до 10 С. К этой смеси при 10 С небольшими порциями прибавляют 2,60 г (0,069 моль) боргидрида натрия и пере»ешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный таким образом бесцветный раствор разбавляют 400 мл воды и дважды экстрагируют 100 мл простого эфира. Эфирные экстракты объединяют. Водно-щелочную фазу осторожно подкисляют 10%-ной соляной кислотой и -выделенную 4- (2 4 -дифторбифенилил - (4)) -4-гидрок нкротоновую кислоту поглощают простым эфиром, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Затем обрабатывают активированным углем и филыруloT. Оставшийся в вакууме после удаления раегворителя маслянистьш остаток хроматографируют на 300 г силикагеля с применение» колонны диаметром 25 мм сначала бензолом — сложHûì этиловым эфиром уксусной кислоты (1: 1) и затем сложным уксусным эфиром. Таким образом получают 16,0 r бесцветного высоковязкого масла.
Из раствора кислоты в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, добавляя эквимолярное количество морфолина и небольшое количество простого эфира, выделяют соответствующую соль, которая после перекри13
cl аллизации из сложного уксусного эфира ил а вится пр и 139 — 40=С.
Растворяя в сложном этиловnil эфире уксусной кислоты и обрабатывая эквимолярным количеством циклогексиламина, выделе lную из соли морфолина кислоту переводят в соль циклогексиламипа, т. пл. 181 — 183 С.
П р» м е р 14. 4- (3,4 -Дифторфенилил- (4))-4-оксикротоновая кислота
16,1 г (0,056 моль) 3- (4- (3,4-дифторфенил) бензоил) -акриловой кислоты суспендпруют в 170 мл воды и смешивают с 10 мл 4.I. раствора едкого кали. Перемешивая, к этой смеси при 5 С приоавляют раствор 2,1 г (0,56 моль) боргидрида натрия в 10 мл воды.
Полученный через 1 ч прозрачный раствор осторожно подкисляют муравьиной кис Inтой и продукт реакции экстрагируют с помощью сложного уксусного эфира. После промывки водой и сушки растворитель удаляют в вакууме, остаток поглощают в ацетоне и кислоту выделяют в виде соли морфолина. После перекристаллизации из 10 мл этанола
14,5 г с т. пл. 146 — 147 С.
Пример 15. 4- (2 -Нитробифенилил-(4))-4-оксикротоновая кислота
Добавляя 0,4 r гидроокиси натрия в 25 мл воды, нейтрализуют раствор 2 9 г 3- (4- (2-нитрофенил) -бензоил) -акриловой кислоты и затем порциями его смешивают с 0,7 г боргидрида натрия. После двухчасового перемсшивапия при комнатной температуре раствор подают в ледяную воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстр агирую сложным уксусным эфиром. Раствор сложного уксусного эфира промывают водой, сушат и смешивают с циклогексиламином, причем выпадает соль циклогексиламина кислоть, которая после перекристаллизации из ацетона — этапола с разложением плавится прп
179=С. Выход 2,0 г, т. пл. свободной кпслот1>1
147 С (из этанола).
Пример 16. 4- (4 -Хлор-2 -цианбифенилил- (4)) -4-оксикротоновая кислота
48,0 r (0,54 моль) 3- (4- (4-хлор-2-циапфенил) -бензоил) -акриловой кислоты суспендируют в 180 мл воды и нейтрализуют раствором 8,65 г гпдроокиси калия (0,154 моль) в 90 мл воды. При 0 — 5 С прибавляют 4,16 г (0,077 моль) боргидрида калия и при этой температуре перемешивают до получения прозрачного, бесцветного раствора. Затем промывают простым эфиром, осторожно подкисляют муравьиной кислотой и отсасывают продукт реакции. Потом его растворяют в сло>кном уксусном эфире и смешивают с циклогексиламином, соль циклогексилаillil а выделяюl с помощью ацетона и перекристаллизовывают ее из этанола — сложного эфира уксусной кислоты. Выход 2,5 г, т. пл. 188 — 189"С.
Пример 17. 4- (4 -Метилмеркаптобифенилил- (4)) -4-оксикротоновая кислота
40,0 г (0,134 моль) 3- (4- (4-метилмеркаптофенил) -бензоил) -акриловой кислоты суспендируют в 180 мл воды, нейтрализлот с
474134
14 помощью 7,50 г (0,134 моль) растворенной в
90 мл Вод1>1 гидроо. иси калия и, охлаждая льдом, смешивают с 3,60 г (0,067 моль) боргидрида калия. Каждые два часа прибавляют
;> еще раз 3,60 г боргидрида калия и затем перемешивают в течение 12 ч прп комнатпои температуре. ПолуaBIIIII бе:цветный расгвор подкисляют и продукт реакции поглощают сложным уксусным эфиром. После Ilpol0 мывки и сушки упаривают, остаток поглощают ацетоном, фильтруют силикагелем и снова упаривают, После трехкратной перекрнсталлизации из сложного уксусного эфира с применением животного угля получают 3,0 r
)з кислоты в ьиде бесцветных кристаллов с т. пл. 185 — 186 С, ". пл. соли формалина
161 — 162 С (из ацетона).
П р и il ер 18. 4- (4 -Бифенилил- (4))-4-оксикротоновая кислота
20 Получена из 3- (4- (4-фторфенил) -бензопл) -акриловой кислоты аналогично примеру
10; т. пл., "С: свободной кислоты 165 — 166 (из ксилола)> соли циклогексиламина 188—
190 (пз этанола), соли морфолина 163 — 164 >5 (из изопропанола).
Пример 19. 4- (4 - Хлорбифенилил- (4))-4-оксикротоновая кислота
Получена из 3- (4- (4-хлорфенил) -GBII3Oпл) -акриловой кислоты аналогично примеру
;;0 10; т, пл. С: свободной кислоты 185 — 186 (из
«сил ол а ), соли цикл огексил а мина 188 — 189 (из этанола).
Пример 20. 4- (4 -Бромбифенилил- (4))-4-оксикротоновая кислота
35 Получена из 3- (4- (4-бромфенил) -бензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру
9; т. пл., С: соли цпклогексиëàмина 197 — 198 (из этапола — простого эфира).
Пример 21. 4- (2 - Хлорбифенилил- (4))-l0 -4-оксикротоновая кислота
Получена нз 3- (4- (2-хлорфенил) -бензопл) -акр,повой кислоты аналогично примеру 9; т. Iië., С: соли циклогекснламина 190—
191 (пз этанола), соли морфолнна 150 — 151 (из изопропанола), Пример 2?. 4-I2,3 -Дихлорбифенилил-(4)) -4-оксикротоновая кислота
Получена нз 3- (4- (2,3-дихлорфенил) -бензоил) -акриловой кислоты аналогично приме50 ру 10; т, пл., С: соли циклогексиламина
181 — 183 (из этанола — простого эфира).
Пример 23. 4- (2,5 -Дихлорбифенилил- (4)) -4-оксикротоновая кислота
Получе а из 3- (4- (2,5-дихлорфенил) -бензопл) -акриловой кислоты аналогично примеру 10; т. пл.> С: соли циклогексиламина
182 †1 (из этанола).
Пример 24. 4- (3,4 -Дихлорбифенилил-(4)) -4-оксикротоновая кислота
П..лучсна из 3- I4- (3,4-дихлорфешп) -бензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру 10; т. пл., "С: соли циклогексиламина
180 — 182 (из этанола).
П р и il е р 25. 4- (2 -Метил-4 -хлорбифенилил- (4)) -4-оксикротоновая кислота
474134
Получена из 3- (4- (2-метил-4-хлорфепил)-бензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру 10; т, пл., С: соли циклогексиламипа 193 в 194 (из этанола).
Пример 26. 4- (2 -Фтор-4 -хлорбифенилил- (4)) -4-оксикротоновая кислота
Получена из 3- (4- (2-фтор-4-хлорфенил)-бензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру 10; т. пл. 121 — 123 С.
Пример 27. 4- (2 -Бромбифенилил- (4))-4-окси кротоновая кислота
Получена из 3- (4- (2-бромфенил) -бензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру
10; т. пл. соли морфолина 147 — 148 С (из изопропанола).
Пример 28. 4- (2 -Хлорбифенилил -(4))-4-оксикротоновая кислота
Получена из 3- (4- (2-хлорфенил) -бензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру
11 или 12; т. II;I. соли циклогексиламина ! 84 — 185 С.
Пример 29. 4- (2 -Фторбифенилил- (4))-4-оксикротоновая кислота
Получена из 3- (4- (2-фторфенил) -бензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру !
1 или 12; т. пл. 109 — 111 С.
Пример 30. 4- (2,4 -Дихлорбифенилил-(4)) -оксикротоновая кислота
Получена из 3- (4- (2,4-дихлорфецил) -бепзоил) -акриловой кислоты аналогично примеру 11 или 12; т. пл. 113 — 115 С.
Пример 31. 4- (4 -Фтор-2 -хлорбифенилил- (4)) -4-оксикротоновая кислота
Получена из 3- (4- (2-хлор-4-фторфепил)
-бензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру 13; т .пл., С: соли циклогексиламипа
181 — 182 (из ацетона), соли морфолипа
158 — 159 (разложение пз сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 32. 4-(4 -((1-Гидрокси-2-метил-1-пропил) -бифенилил- (4)) 4-оксикротоновая кислота
Получена с применением 0,2 моль боргидрида натрия на 0,1 моль 3- (4- (4-изобутирилфвнил) -бензоил) -акриловой кислоты аналогично при»сру 15; т. пл. соли циклогексиламина 186 С (разложение из изопропанола).
Пример 33. 4- (4 -Нитробифенилил).-(4)) -4-оксикротоновая кислота
Получена из 3- (4- (4-.нитрофенил) -бензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру 15; т. пл., С: свободной кислоты 204 (разложение, из сложного этилового эфира уксусной кислоты), соли циклогексиламина 168 (разложение, из этанола).
Пример 34. 4- (2 -Хлор-4 -нитробифенилил- (4)) -0KcIIKpoToHoBRI! кислота
Получена из 3- (4- (2-хлор-4-питрофенил)-бепзоил) -акриловой кислоты аналогично примеру 16; т. пл., С: соли морфолина 136—
138 (из сложного этилового эфира уксусной кислоты), соли циклогексила»ина ?65 — 166 (разложение из метанола — сложного этилового эфира уксусной кислоты, 1: 9).
16
Пример 35. 4- (2 -Ацетиламинобифенилил- (4)) -оксикротоновая кислота
Получена из 3- (4- (2-ацетиламинофенил)-бензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру 15; т. пл. соли циклогексиламина 130 С (разложение, из ацетона).
Пример 36. 4- (4 -Ацетиламинобифенилил- (4)) -4-оксикротоновая кислота
Получена из 3- (4-ацетиламинофенил)-бензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру 15; т. пл. соли циклогексиламина
188 — 189 С (из а цетон а) .
Пример 37. 4- (2 -Цианбифенилил- (4))-4-оксикротоновая кислота
474134
Получена из 3- (4- (2-цианфенил) -бензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру 15; т. пл. соли циклогексиламина 174,5—
175,5 С (из метанола — сложного этилового эфира уксуснои кислоты).
П р имер 38. 4- (4 -Цианбифенилил- (4))-4-окси кротоновая кислота
Получена из 3- (4- (4-цианфенил) -бензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру
15; т. пл. соли формалина 159 †1 С (из изопропанола — сложного этилового эфира уксусной кислоты) .
П р и м ер 39. 4-;2 -Аминокарбонилбифенилил -(4)) -4-оксикротоновая кислота
Получена из 3- (4- (2-аминокарбопилфенил) -бензоил) -акриловой кислоты аналогичIIo примеру 15; т. пл. соли морфоли а 173—
174 С (из ацетона).
Пример 40. 4- (4 -Диметиламинокарбонилбифенилил- (4)) -оксикротоновая кислота
Получена из 3- (4- (4-диметиламинокарбонил.ренил) -бензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру 15; т. пл. 205 — 206 С, т. пл. соли циклогексиламина 182 — 183 С (из этано40 ла — сложного этилового эфира уксусной кислоты) .
Пример 41. 4- (2 -Карбэтоксибифенилил- (4)) -4-оксикротоновая кислота
Получена из 3- (4- (2-карбэтоксифенил)-бензоил) -акриловой кислоты аналогично
41 г. примеру 1о; т. пл. соли циклогексиламина
143 — 144 С (из ацетона).
Пример 42. 4- (4 -Карбэтоксибифенилил- (4)) -4-оксикротоновая кислота
Получена из 3- (4- (4-карбэтоксифенил)-бензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру 15; т. пл, 194 — 195 С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты), т. пл. соли циклогекспламина 177 — 178 С (из аце5 т<
Пример 43. 4- (4 -Метоксибифенилил-(4)) -4-оксикротоновая кислота
Получена из 3- (4- (4-метоксифенил) -бензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру 15; т. пл. 187 — 189 С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты), т. пл. соли морфолина 129 †1 С (из изопропанола).
Пример 44. 4- (4 -Метилсульфонилбифенилил- (4)) -4-оксикротоновая кислота
65 Получена из 3- (4- (4-метилсульфинилфе4?4134
17 нил) -бензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру 16; т. пл. соли циклогексиламина
161 — 162 С (из метанола — сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 45. 4- (2 -Метилсульфонилбифенилил- (4)) -4-оксикротоновая кислота
Получена из 3- (4- (2-метилсульфопилфенил) -бензоил) -акриловой кислоты аналогично примеру 15; т. Ил. 168 С, т. пл., С: соли циклогексиламина 165 — 166 (из метанола сложного этилового эфира уксусной кислоты), соли морфолина 157 — 158 С (из метан