Способ получения производных 2-/5-нитро-2-фурил/-тиено/2,3- пиримидина

Способ получения производных 2-/5-нитро-2-фурил/-тиено/2,3- пиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Оц 474l42

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 5/30

С 07с1 99/OG (22) Заявлено 04.04.72 (21) 1768158/1955919/

/23-4 (32) Приоритет 10.04.71 (31) Р2117б58.9 (33) ФРГ

Опубликовано 14.06.75. Бюллетень ¹ 22

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) 3 ДК 547.722.5.547, .735.547.859 (088.8) Дата опубликования описания 16.10.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эберхард Войтун и Вольфганг Рейтер (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (eI r) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(5-НИТРО-2ФУР ИЛ)-ТИ ЕН О(2,3-d) П И P ИМ ИДИ НА

Изобретение касается способа получения новых соединений †.производных 2-(5-нитро-2фурил) -тиено (2,3-d) пиримидипа общей формулы I где R — свободная аминотруппа, незамещенная или замеШенная одним или двумя атомами хлора, низшая алифатическая ациламиногруппа, неразветвленная или разветвленная моноалкиламиногруппа с 1 — 5 атомами углерода, диалкиламиногруппа с 1 — 4 атомами углерода, алкильные группы которой могут быть одинаковые или различные, неразветвленная или разветвленная оксиалкиламипогруппа с

1 — 5 атомами углерода и 1 — 2 оксигруппами, которая у атома азота может быть егце замещена алкильным радикалом с 1 — 4 атомами углерода, неразветвленная или разветвленная ди (окоиалкил) аминогруппа с 1 — 3 атомами углерода, алкоксиалкиламиногруппа с 1 — 2 атомами углерода в алкоксирадикале и 1 — 3 атомами углерода в алкиленовом радикале, свободная аминоалкиламиногруппа с 1 — 3 атомами углерода, N-ацетилалкилендиаминогруппа с 1 — 3 атомами углерода в алкиленовой части или пиперидиногруппа, которая может быть замещена оксигруппой;

R> и R2 одинаковые или различные — атом водорода, метил или этил, или их солей.

Эти соединения обладают ценными физиологически активными свойствами, улучшенными по сравнению с ближайшими аналогами по10 добного действия.

Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения нптросоединений взаимодействием галоидсоединений с нптритами металлов.

15 Предлагаемый способ заключается в том, что производное 2- (5-бром-2-фурил) -тиено (2,3-. с1) ппримидина формулы 11

25 где R, R> и R2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с солью азотистой кислоты в присутствии полярного растворителя и выделяют целевой. продукт или переводят его в соль обы иными приемами.

474142

В качестве солей азотистой кислоты лредгочтительно применяют нитриты щелочных металлов ил i щелочноземельных металлов; в KBчестве полярного растворителя, пригодны, например такие алифатические кислоты, как ледяная уксусная кислота, или другие полярные раствор ители, например диметилформамид или диметилсульфоксид. Взаимодействие осуществл я ют п р и 0 — 120 С.

Соединения общей формулы I неорганическими или органическими кислотами переводят .в кислотно-аддитивные соли по обычным методам. В качестве кислот пригодны, например соляная, бромистоводородная, серная, винная, адипиповая, фумаровая, малеиновая, 15 лимонная.

Исходные соединения формулы II получают, например, путем воздействия стехиометрических количеств брома на 2-(2-фурил)-4-галогентиено (2,3-4) пиримидины и последующего взаимодействия с аминами формулы К вЂ” Н.

Бромирование предпочтительно осуществляют в органических растворителях и в присутствии связывающих галогенводород средств при

0 — 30 С. B качестве органических растворите- 25 лей можно применять и инертные (1,2-дихлорэтан) и полярные растворители такие, как ледяная уксусная кислота. В качестве связывающего галогенводород средства можно применять, например безводный ацетат натрия. 30

Последующее взаимодействие с амином проводят при повышенных температурах, причем предпочтительно применяют избыток амина в качестве связывающего галогенводород средства и,в качестве растворителя. 35

Примеры получения исходных веществ.

Пример A. 2-(2-фурил) -4-окситиено(2,34) пиримидин

36,8 г (0,2 моля) этилового эфира фуран-2иминокарбоновой кислоты и 33,0 г (0,21 моля) 40 метилового эфира 2-аминотиофен-3-карбоновой кислоты растворяют в 150 мл ксилола и в течение 50 час нагревают до 140 С. Охлаждают, отсасывают выделившиеся кристаллы на нутче и перекристаллизовывают из диоксана с 45 добавлением активного угля. Т. пл. 242 — 243 С.

Выход 18,2 r (42 /О от теоретического).

Найдено, О/О. С 55,10; Н 2,81; N 12,64.

CIpHpNzO S (218,24) .

Вычислено, /О. С 55,00; Н 2,77; N 12,84. 50

Пример Б. 4-хлор-2- (2-фурычил) - тиено (2,3-d) пиримидин.

21,8 г (0,1 моля) 2-(2-фурил)-4-окситиено (2,3-d) пиримидина и 75 мл хлорокиси фосфора в течение 1 час нагревают с обратным хо- 55 лодильником, пр ичем .происходит растворение.

Избыток хлорокиси фосфора отгоняют в вакууме и остаток разлагают в ледяной воде.

Кристаллическое вещество отсасывают на нутче, дополнительно промывают водой и пере- 60 кристаллизовывают из этанола. Т. пл. 133—

134 C. Выход: 17,1 (72О/О от теоретического).

Найдено, О/О. С 50,63; Н 2,19; N,11,71.

CIpHsC1NzOS (236,70).

Вычислено, /О . С 50,75; Н 2,13; N 11,82. 65

Пример В. 2- (5-бром-2-.фурил) - 4-хлортиено (2,3-d) пиримидин.

2,4 г (0,01 моля) 4-хлор-2-(2-фурил) -тиено (2,3-6)пиримидина растворяют в 100 мл дихлорэтана. Примешивают небольшое количество гидрохинона и серы. Затем при комнатной температуре в течение 30 мин прикапывают раствор 8,0 (0,01 моля) брома в 20 мл дихлорэтана и в течение 2 час оставляют при этой температуре. К реакционной смеси прибавляют воду, отделяют органическую фазу и вод:ный слой один раз экстрагируют дихлорэтаном.

Промывают соединенные экстракты один раз водным раствором тиосульфата натрия и один раз водой и,выпаривают в,вакууме. Оставшийся остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира. Т. пл. 194 — 195 С, Выход

1,9 г (60О/О от теоретического) .

Найдено, О/о. .С 38,44; Н 1,41; N 8,72.

CIpH4BrClNqO (313,60).

Вычислено, О/О. С 38,30; Н 1,29; N 8,93.

Пример Г. 2-(5-бром-2-фурил) -4-(2-оксиэтиламино) -тиено (2,3-d) пир имидин

Смесь 1,6 г (0,005 моля) 2- (5-бром-2-фурил)4-хлортиено(2,3-Й) пиримидина, 5 мл 2-аминоэтанола и 20 мл этанола в течение 15 мин нагревают до 60 С. Полученный раствор выливают на лед, выделившееся, вещество отсасывают на путче, дополнительно промывают водой и перекристаллизовывают из метилэтилкетона. Т. пл. 219 — 220 С. Выход 1,2 г (72 от теоретического) .

Найдено, /О. С 42,50; Н 3,06; М 12,40.

СдН1ОВгМрО Я (340,22) .

Вычислено, О/О. С 42,37; Н 2,96; N 12,35.

Примеры получения целевых продуктов

Пример 1. 4- (2-оксиэтиламино) -2-(5-нитро-2-фурил) -тиено (2,3-4) пиримидин

К смеси 1,7 г (0,005 моля) 2-(5-бром-2-фурил)-4-окси(2 - оксиэтиламино) - тиено(2,3-d) пиримидина, 2,5 мл уксусной кислоты и 3 мл диметилформамида медленно прикапывают раствор 1,05 г (0,015 моля) нитрита натрия в

20 мл воды и затем в течение 2 час нагревают до 120 С.

Прозрачный раствор вливают в воду,,выделившийся продукт отсасывают IIB путче, дололнительно промывают водой; сушат и перекристалл изовывают из смеси у ксусного и петролейного эфиров. Т. пл. 205 — 206 С, Выход:

0,93 г (61О/О от теоретичеокого).

Аналогичным образом получают следующие соединения: а) 4-Метиламино-2 - (5-нитро-2 — фурил) -тиено) (2,3-d) пиримидин из 2- (5-бром-2-фурил)4-метиламинотиено(2,3-d) пиримидина и нитрита натрия, т.пл. 263 †2 С (диоксан/этанол); б) 4-Этиламино-2-(5-нитро - 2 - фурил)-тиено (2,3-d) пиримидин из 4-этиламино-2- (5бром-2-фурил)-тиено(2,34):пиримидина и нитрита натрия; т. пл. 223 С (этанол); в) 4-Изопропиламино-2-(5-бром-2 - фурил)тиено (2,3-й) пиримидин из 2- (5-бром-2-фурил) 474142

Х с

2 0.! (h !

20

Составитель 3. Латыпова

Техред Т. Миронова

Корректор Н. Учакина

Реда .тор Ji. Емельлнова

Заказ 2821, 4 Изд. ¹ 1595 Тираж 565 Подписное

ЦНИИПИ Государственного. комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

4 - изопропиламинотиено(2,3-Й)пиримидина и нитрита натрия; т..пл. 196 †1 С (этанол); г) 4-(2-Оксипропиламино)-2-(5-нитро-2 - фурил) -тиено (2,3-d) пиримидин из 2- (5-бром-2фурил) -4-(2 - оксипропиламино) — тиено(2,3-d) лиримидица и нитрита натрия; т. пл. 177—

179 С (этанол); д) 4-(2-Метоксиэтиламино) - 2-(5- нитро-2фурил) -тиено (2,3-d) пиримидин из 2- (5-бром-2фурил) -4- (2-метоксиэтиламино) - тиено (2,3-d) пир1имидина и нитрита натрия, т. пл. 170—

171 С (этанол), Предмет изобретения

1. Способ получения производных 2-(5-нитро-2-фурил) -тисно(2,3-с!) пиримидина формулы 1 где R — свободная аминогруппа, незамещенпая или замещенная 1 или 2 атомами хлора низшая алифатическая ациламиногруппа, неразветвленная или разветвленная моноалкиламиногруппа с 1 — 5 атомами углерода, диалкиламиногруппа с 1 — 4 атомами углерода, алкильные группы которой могут быть одинаковые или различные, неразветвленная или разветвленная оксиалкиламиногруппа с 1 — 5 атомами углерода и 1 — 2 оксигруппами, которая у атома азота может быть еще замещена алкильным радикалом с 1 — 4 атомами углерода, неразветвленная или разветвленная ди (оксиалкил) аминогруппа с 1 — 3 атомами углерода, алкоксиалкилампногруппа с 1 — 2 атомами углерода в алкоксирадикале и 1- — 3 атомами углерода в алкилсновом радикале, свободная аминоалкиламиногруппа с 1 — 3 атомами углерода, N-ацетилалкплендиаминогруппа с 1—

3 атомами углерода в алкиленовой части или пиперидиногруппа, которая может быть замещена оксигруппой, R и Rn одинаковые или различные, атом водорода, метил или этил, или их солей, о тл ич а ю шийся тем, что производное 2- (5-бром2-фурил) -тиено(2,3-с1) пиримидина формулы 11

25 где R, К1 и R имеют указ".ííûå значения, подвергают взаимодействшо с солью азотистой кислоты, например «ьигрптом щелочного или щелочноземельного металла, в присутст30 вии полярного растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным образом.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят при 0 †1 С,