Способ получения производных 2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1- в) тиазола

Способ получения производных 2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1- в) тиазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАЙИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ i» 474149

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 30.07.70 (21) 1469620/23-4 (511 М.Кл. С 07d 91/42

С 076 49/36 (32) Приоритет 01.10.69 (31) С1-923 (33) BHP

Государственный комитет

Совета Мииистрав СССР па делам иэоеретеиий и открытий с — ° (53) УДК 547.781.1 789.6. (088.8) Опубликовано 14.06.75. Бюллетень № 22

Дата опубликования описания 13.02.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Кальман Харсанви, Рудольф Шебени, Пал Киш, Дешо Корбониш, Георги Кермеши, Кальман Такаш и Гергели Хея (BHP) Иностранное предприятие

«Хиноин Гиогишер Еш Вегешети Терменек Гьяра» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3,5,6-ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО- (2,1-b) -ТИАЗОЛА

C}I

Р НС 3 СН2

Х 3 НС-Н.,С- } — СН., 2 2 !

Х СН

НЧ !

Э И N — ÑH2 ! !!

Н С вЂ” НС вЂ” Х вЂ” С СН2

/

Н

1

Изобретение относится к новому способу получения как новых, так и известных производных 2,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-b) -тиазола, которые обладают биологической активностью и могут применяться в медицине.

Известен способ получения производных

2,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-b) -тиазола путем циклизации соединений общей формулы где R — атом водорода, галогена, алкил и др., в присутствии основания, например гидроокиси щелочного металла, карбоната щелочного металла. Для получения исходного соединения применяют вредные вещества типа

ОВ, например фенацилбромид, и дорогостоящий и взрывоопасный восстановитель, например боргидрид лития.

С целью упрощения процесса и расширения ассортимента предлагается способ получения производных 2,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-b) -тиа зол а общей ф ор мулы 1

5 где R — атом водорода или фенильная группа, которая может быть замещена одним или более атомами галогена, алкил-, алкокси-, тригалоидметилгруппой, 1О или nv солей, или смеси их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы IIA или его таутомерное производное общей формулы I IB где R имеет указанные значения, à D — атом галогена, Зо подвергают циклизации с последующим

474149

Н 7,47; N 19,07;

3 выделепием целевого продукта в свободном виде, или в виде соли, или смеси солей.

Процесс целесообразно вести в присутствии осповпых соедпнсппй, таки. . кяк гидроокись аммоппя, гпдроокпсп щелочпых металлов (например, едкое кали плп едкий натр), карбонаты щелочных металлов (например, углекислый натрий плп углекислый калий), бпкярбопяты щелочных металлов (например, двууглекпслый натрий пл,i кпсльш углекислый калий). Реакцию желательно вести в водной среде, при этом циклизация обычно идет при комнатной температуре.

Соединения формулы IIA или IIB, в которых D — атом галоида, предпочтительно хлор или бром, можно получить из соответствующих оксипроизводных взаимодействием с галоидирующим соединепием. Из числа галоидирующих соединений предпочтение отдается бромистому водороду, трехбромистому фосфору, хлористому тиопилу, хлорангидриду фосфорной кислоты и пятихлористому фосфору. Оксипроизводные формулы I IA или

IIB превращают в соответствующие бромпроизводные взаимодействием с бромистым водородом, причем этот процесс осуществляют в водной среде. Хлорэтиловые производные формулы IIA или I!B можно получить по реакции соответствующих оксиэтилпроизводпых с хлористым тионилом или хлорангидридом фосфорной кислоты. Хлорировапие, достигаемое с помощью тионилхлорида, целесообразно вести при более низких температурах, примерно 5 — 10 С, в то время как прп использоваиии хлорапгидрпда фосфорной кислоты температуру процесса же,!ятельпо поддерживать в пределах примерно 80 — 100 С.

Соединения формулы можно перевести в соли известпыми способами, предпочтительно реакцией основания формулы с эквивалентным количеством соответствующей кислоты в присутствии органического растворителя.

В качестве кислоты используют неорганическую, например хлористоводородпую, оромистоводородную, серную, или органическую, например янтарную, винную, лимоппую кислоты.

Соединения формулы I выделяют из их солей, обрабатывая последние основаниями.

Пример 1. В 3,6 мл воды растворяют

0,5 г 2- (2-бромэтил) -имипотиазолидипа и к раствору приливают 2 мг концентрированной гидроокиси аммония. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают водой. В результате получают 0,12 г бромгидрата 2,3,5,6-тетрягидроимидазо- (2,1-b) - тиазола, т. пл. 179 †1 С. Продукт кристаллизуется пз ацетона.

Исходное вещество получшот следующим образом. К 104,4 г йодгидрата 2-метилмеркаптотиазолппа добавляю f раствор 24,4 г первичного этаноламипа в 200 мл метилового спирта. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Раствор упаривают, маслянистый осадок при выдерж5

3О

4 ке кристаллизуется. В результате получают

88 г йодгидрата 2- (2-оксиэтил) -пминотиазолидина с т. пл. 132 — 135 С.

Полученпьш продукт растворяют в воде, подщелачивают концентрированной гидроокисью яммошш и экстрагпруют -.,лороформом. После сушки раствор в хлороформе упариьают Il остаток псрекрпсталлизовывают

i: бензоле, т. пл. 2 -(2-окспэтпл) -пмипотцазолпдпн".-основания 97 — 101 С.

Вычислено, %: С 41,06; Н 689; ч 19,16;

S 21,93.

Найдено,:o. С 41,15;

S 21,96.

К концентрированному бромистому водороду добавляют 8,11 г 2- (2-оксиэтил) -иминотиазолидина-основания, при этом реакционпую смесь охлаждают. Затем бромистый водород медленно, в течение 8 ч, отгоняют из указанной смеси. Смесь упаривают досуха, остаток кристаллизуют из ацетона и ацетонитрила. В результате получают 5 г бромгидрата 2- (2-бромэтил) -иминотиазолидина с т. пл. 151 †1 С.

Вычислено, /О: С 20,70; Н 3,48; N 9,66;

S 1 05 Bl о щ55 10

Найдено, %: С 21,22; Н 3,11; N 9,92;

$11,18; Вг„д 55,46.

Пример 2. В 15 мл воды растворяют

3,0 r смеси йодгидрата 2- (2-бромэтил) иминотиазолидина и бромгидрата 2- (2-бромэтил) -имипотиазолидина, после чего к раствору добавляют 120 мл 10%-ного раствора углекислого натрия. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и перскрпсталлизовывают в ацетонитриле. В результате получают

0,25 г смеси бромгидрята и йодгидрата

2,3,5,6-тетрагидроимидязо- (2,1-1)) -тиазо1а с т. Пл. 142 — 143 С.

Исходный реагент приготовлгпот следующим образом. 13,70 г йодгидрата 2- (2-оксиэтил) — имипотиазолидипа смешивают со

100 мл концентрированного бромистого водорода, после чего последний медленно, в течение 7 ч, отгоняют пз смеси. Реакционную смесь ч!ярпвяют дос хя. Остаток представляет собой смолпстьш продукт (15,98 г), который кристаллизуется спача 1я в ацетоне, а затем в этиловом спирте. Получают смесь бромгидрата и йодгпдрата 2 -(2-бромэтил) -имипотиазолидина с т. пл. !32 †1 C.

Пример 3. К 23 мл хлористого тионила добавляют 6,3 г 2- (P-оксиэтил-о.-фенилимино) -тиазолидипа, при этом температуру поддерживают равной 5 — 10 С с помощью охлаждения льдом. После растворения смесь

i.*åðLìåøèâài0ò прп комнатной те япературе в течение 2 ч. К реакционной массе по каплям добавляют 105 мл ангидрида уксусной кислоты и после перемешпвапия смеси 1 ч отгоняIoT хлорапгпдрид уксусной кислоты. Затем раствор кипятят в течение 2 ч и упаривают досуха. Остаток растворяют в 100 мл разбавленной соляпой кислоты (10: 1), отстаивают, подщелачивают гидроокисью аммония и экс474149

Предмет изооретения

Н,С Х СН

R — ÍÑ,А...СН, Х 8

)) К НХ вЂ” CH,, ! 1

НГ1 НС Ъ С СН.

Сосгавигель Т. Архипова

Техрсд T. Миронова

Г сдактор Е. Хорина

Корр:ктор Е. Рожкова лак, G348 Изд. ¹ 1513 Тираж 529 Под-.пенес

ЦНИИПИ Г осударственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушскаи наб., д. 1, 5

МОТ, Загорский грилнал

5 трагируют толуолом. Раствор в толуо7å обезвоживают и упаривают. Часляп11ст111! остаток растворяют в ацетоне. Хлоргидрат выпадает в осадок ири добавлении изопропилового спирта, содержащего соляную кислоту.

В результате получа!от 1,33 г хлоргидрата 2,3,5,6-тстрагидро-6-феиилимидазо- 2,1-Ь)-тиазола с т. пл. 245 — 251 С. При перекристаллизации продукта в безводном этаноле т. ил. п одн и м а ется до 261 — 263 С.

Исходный реагент приготовляют следующим образом. B 60 мл безводного этилового спирта растворяют 14,4 г 2-бромэтилового эфира изотиоциановой кислоты, после чего к полученной массе по каплям в течение 2 ч при 25 С добавля!от раствор 12,03 г 2-фенил-2-амипоэтапола в 100 мл безводного этилового спирта. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и кипятят в течение 2 ч, упаривают, остаток суспендируют в воде, подщелачивают 2 н. раствором гидроокиси натрия. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и промывают бензином. В результате получают 13 г 2- ($-гидроксиэтил-сс-фепилимино) -тиазолидина с т. пл. 154 С. Продукт кристаллизуют в этиловом спирте.

Вычислено, Ъ: С 59,42; Н 6,35; N 12,60;

14,42.

Найдено,", : С 59,37; Н 6,56; М 12,65;

13,96.

П р и if е р 4. Смесь 1,5 г 2- (fa-оксиэтил-я-фепилимиио) -тиазо7идииа и 20 мл хлорЯНГИдрнда фОСфОрНОй КИСЛОТЫ ВЫдЕргжИВЯ1От при 100 С в течение 2 ч. Спустя 2 ч смесь выливают на лед, подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют толуолом. После удаления растворителя осадок растворяют в ацетоне. При дооавлении к раствору изопроиилового спирта, содержащего соляную кислоту, в осадок выпадает хлоргидрат. Получают 0,2 г хлоргидрата 2,3,5,6-тетрагидро-6-фе6 шглимидазо- 2, l-b l -тиазола с т. пл. 253—

254=С. После иерекристаллизации в оезводном ацетоне продукт плавится при 261—

263 С.

Способ получения производны.; 2,3,5,6-тетрагидроих!идазо- (2,1-Ь) -тиазола общей фор1р rii7r1 I где R — атом водорода или фенильпая группа, которая может быть замещена одним или

007ее ятохlя ми Гялогеиa, а,7кил-, ялкокси-, тригалоидметилгруппой, оО или их солей, смеси солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента производных имидазотиазола, соединение общей формулы IIA или его таутомерное производное общей формi.лы IIB

Гдв 1 ИМЕЕТ Кяэ 111И! IO З.iaг!Еп!1я, !1 D

;лом галогена, подвергают циклизации с 11оследующим выделением целе",or î продукта в свобо rllni

Blf7å, или в 1иде со.7и. и.7и смеси ooлей.