Способ получения производных 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6н- тиазоло(5,4- )азепина

Способ получения производных 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6н- тиазоло(5,4- )азепина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

474151

СПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Соеетскик

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 05.08.71 (21) 1691527/1896328/

23-4 (32) Приоритет 14.08.70 (31) P 2040510.1 (51) М.Кл. С 07d 99/10

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (33) ФРГ

Опубликовано 14.06.75. Бюллетень № 22

Дата опубликования описания 23.03.76 (53) УДК 547.891. .2.07 (088.8) (72) Авторы изобрстенил

Иностранцы

Герхарт Грисс, Менфред Клеманн, Вольфганг Грель и

Гельмут Бальхаузе (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИКО-4,5,7,8-ТЕТРАГИДРО-6Н-ТИАЗОЛО (5,4-d) АЗЕП И НА

1 2

Изобретение относится к способу получе- лерода, аллил, цпклоалкпл, фенил, фенилнил ранее не описанных производных 2-ами- этил, бензил, но-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло- (54-d) азе- заключающийся в том, что восстанавливапина. Указанные соединения обладают ценны- ют б-ацпл-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4ми фармакологическими свойствами и могут 5 -d) азепин общей формулы II найти применение в качестве лекарственных средств. М

Известен способ получения гетероцикличе- 3Н Р2 ских аминов восстановлением соответствую- s щих N-ацильных производных комплексными гидридамп металлов.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных 2-амино- 4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепина общей формулы 1

) 111- 112

25 где Ri — — водород, неразветвленный плп рязветвлепный aëêèë с одним-четырьмя атомами углерода, яллил, циклоалкил, гексагидробспзпл, фе, фенилэтил, незамещенпый плп замещснпый одним пли двумя атомами гялогепя, одной-тремя метокси, трифтормегильпой алкнльпой с одним-тремя атомямп углерода группами бензил;

R — водород, неразветвленный или разветвленный алкил с одним-пятью атомами угl0 где Ке — - имеет указанные значения, R < — ацил с одним-четырьмя атомами углерода, гексагидробензопл, фенилацетил, незамещенный или замещенный в кольце од15 ним-двумя атомами галогена, одной-тремя метокси-, трифторметильной, алкильной с одним-тремя атомами углерода бензоил, или восстанавливают 2-ациламидо-4,5,7,8-тетрагпдро-бН-тпазо,то (5,4-d) азеппн общей

2о формулы III где R имеет указанные значения, R — ацил с одним-пятью атомами углерода, бензоил, феннлацетил.

Восстановление 6-ацилазепинов общей

30 формулы II или 2-ацплазепина общей форму474151

3 лы III проводят комплексными гидридами металлов, предпочтительно алюмогидридом лития, или водородом в присутствии катализаторов гидрогенизации, например, на катализаторе медь-окись хрома. Восстановление комплексными гидридами металлов обычно проводят в безводном растворителе, например эфире, тетрагидрофуране, диоксане. Реакцию проводят при температуре от 0 С до температуры кипения применяемого растворителя. Целевой продукт выделяют в виде основания или его солей.

Производные 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепипа обычными методами могут быть переведены в соли таких кислот, как соляная, бром истоводородная, фосфорная, винная, янтарная, лимонная, адипиновая, эмбоновая, фумаровая, малеиновая.

Пример 1. Дигидрохлорид 2-амино-6-бензил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,44) азепина

К 3,78 r (100 ммолей) алюмогидрида лития в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана при комнатной температуре порциями добавляют 27,3 г (100 ммолей) 2-амино-6-бензоил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина. После пятичасового кипячения избыток алюмогидрида лития разлагают водой и фильтрат осадка гидроокисей упаривают в вакууме. Осадок растворяют в этаноле, подкисляют раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте и смешивают с этилацетатом, фильтрацией отделяют кристаллы с т. пл. 232 С. Выход 70% теоретического.

Пример 2. Дигидрохлорид 2-амино-6-этил-4,5,7,8-тетрагидро- 6Н -тиазоло (5,4-d) азепина

Получают из 2-амино-б-ацетил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина (т. пл. гидрохлорида 210 С) и алюмогидрида лития аналогично примеру 1. Выход 45% от теории, т. пл. 228 С.

Вычислено, %: С 39,95; Н 6,35; N 15,54.

CgH(gXgS 2ÍC1 (270,22).

Найдено, %: С 40,00; Н 6,45; N 15,32.

Пример 3 Дигидрохлорид 2-амино-6- (4-фторбензил) -4,5,7,8-тетрагидро- 6Н -тиазоло(5,4-d) азепина, Получают из 2-амино-6- (4-фторбеизоил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло- (5,4-d) азепина по способу примера 1, т. пл. 236 С (разлагаевся) .

Пример 4. 2-Этиламино-6-бензил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепин

9,0 r (30 ммолей) 2-ацетамидо-6-бензил-4,5,7,8-тетрагпдро-6Н-тиазоло- (5,4-d) азепина порциями добавляют к 10,6 r (280 ммолям) алюмогидрида лития в абсолютном тетрагидрофуране при комнатной температуре.

Затем в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения разлагают избыток алюмогидрида (лития с этилацетатом, гидроокиси осаждают водой, отфильтровывают и остаток при упаривании перекристаллизовывают из небольшого количест10

4 ва этанола. Выход 2 г (23% теории), т. пл.

85 — 86 С.

Вычислено, %: С 66,90; Н 7,36; Х 14,61.

C>gHg>NgS (287,42).

Найдено, %, С 66,76; Н 7,18; N 14,42.

Аналогично получены приведенные ниже соединения.

Дигидрохлорид 2-амино-6- (4-хлорбензил)—

-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6- (4-хлорбензил)—

-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 243 С.

Дигидрохлорид 2-амино-6- (3-хлорбензил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6- (3-хлорбензоил)-4 5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-д) азепина, т. пл. 244 С.

Дигидрохлорид 2-амино-6- (3,4-дихлорбензил) - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6- (3,4-дихлорбензоил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-й) азепина, т. пл. 246 С (разл.).

Дигидрохлорид 2-амино-6- (2,6-дихлорбензил) - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6- (2,6-дихлорбензоил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 240 С (разл.).

Дигидрохлорид 2-амино-6- (2,4-дихлорбензил) - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6- (2,4-дихлорбензоил) - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 230 С (разл.).

Дигидрохлорид 2-амино- 6 - (4-бромбензил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6- (4-бромбензоил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 251 С (разл.).

Дигидрохлорид 2-амино-6- (2-бромбензил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6 - (2-бромбензоил)-4,5,7,8-тетрагидро- 6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 233 С (разл.).

Дигидрохлорид 2-амино- 6 - (3-бромбензил) -4,5,7,8 - тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-4) азепена получают из 2-амино-6- (3-бромбензоил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 255 С.

Дигидрохлорид 2-амино-6- (4-метилбензил) -4,5,7,8-тетрагидро- 6Н -тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6- (4-метилбензоил) -4,5,7,8-тетрагидро- 6Н -тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 239 С.

Дигидрохлорид 2-амино-6 - (2-метилбензил) -4,5,7,8-тетрагидро- 6Н -тиазоло (5,4-d) азепина получают нз 2-амино-6- (2-метилбензоил) -4,5,7,8-тетрагидро- 6Н -тиазоло (5,4-d) азвпнна, т. пл. 241 С (разл.).

Днгидрохлорпд 2-aMmo-6 - (3-метилбензил) -4,5,7,8-тетрагидро- 6Н -тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6- (3-метилбензоил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 233 С (разл.).

Дигидрохлорид 2-кмино-6- (трифторметилбензил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6- (4-трифтор474151

5 метилбензоил) - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 237 — 238 С.

Дигидрохлорид 2-а мино-б-метил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6-формил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) ) азепина, т. пл. 257 C (разл.) .

2-Амино- 6 -пропил-4,5,7,8-гетр агидро- 6Н-гиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6-пропионил-4 5,7,8-тетрагидро - 6Н - тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 145 С.

Дигидрохлорид 2-амино-б-н-бутил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6-н-бутирил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 254—

256 С (разл.).

Дигидрохлорид И -2-амино-6-бутил- (2)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6- (а-метилпропионил)-4,5,7,8-тетрагидро- 6Н -тиазоло (5,44) азепина, т. пл. 236 С (разл.).

Дигидрохлорид 2-амино-6-гексагидробензил-4,5,7,8-гетр агидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амико-6-гексагидробензоил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 240 С (разл.).

Дигидрохлорид 2-метиламино-6-этил-4,5,7, 8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-метил амино-б-ацетил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл.

206 С (разл.).

Дигидрохлорид 2-этиламино-6-этил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-ацетамидо-6-этил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т, пл. 231 С (разл.) .

Дигидрохлорид 2-пропил а мино-6-этил-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-пропиониламино-6-этил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл.

228 С (разл.).

Дигидрохлорид 2-изопропиламино-6-этил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-изопропиламино-6-ацетамидо-4,5,7,8-теграгидро- 6Н -тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 244 С (разл.).

2 - Этиламино- 6 -аллил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепин получают из 2-ацетамидо-6-аллил- 4 5,7,8 -тетрагидро-6Н- тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 60 С.

2-и-Амиламино - 6 - аллил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4 г1) азепин получают из 2пентаноиламино — 6 — аллил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. ниже 20 С.

2-Метиламино - 6 - бензил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,44) азепин получают из 2метил ам ино- 6 - бен зоил-4,5,7,8-тетр а гидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 117 С.

2-Этиламино- 6 -бензил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепин получают из 2-ацетамидо- 6 -бензил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 86 С.

2-Пропиламино- 6 -бепзил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепин получают из 26

-пропиониламино - 6 - бепзил-4,5,7,8-тетрагпд»о-6Н-тиазоло (5,4-d) азеппна, т. пл. 80 С.

2-Изопропиламино- 6 -оензпл-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепин получают из

2-изопропиламппо-6-бензоил- 4,5,7,8- тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 96 С.

Предмет изобретения

Ip 1. Способ получения производных 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро- 6Н -тиазоло (5,4-д) азепина общей формулы I

R— где R> — водород, неразветвленный илп разветвленный алкил с одним-четырьмя атомами углерода, аллил, цпклоалкил, гексагидробензил, фенил, фенилэтил, незамещепный или замещенный одним или двумя атомами галогена, одной — тремя метокси-, трпфторметильной, алкильной с одним — тремя атомами углерода группами бензил;

14 — водород, неразветвленный или разветвленный алкил с одним-пятью атомами углерода, аллил, циклоалкил, фенил, фенилэтил, бензил, или их солей, отличающийся тем, что 6-ацил-4,5,7,8-тетрагидро- 6Н -тиазоло (5,44) азепин общей формулы II

4р где Rq имеет указанные значения, R — ацил с одним — четырьмя атомами углерода, гексагидробензоил, фенилацетил. незамещенный или замещенный в кольце одним или двумя атомами галогена, одной — тре45 мя метокси-, трифторметпльной, алкпльной с одним — тремя атомами yr÷åðoäà группами бензоил, или 2-ациламидо-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепин общей формулы III

50 Ю11-К, 8 где R, — имеет указанные значения и Р— ацил с одним — пятью атомами углерода, бепзоил, фенилацетил, подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта в свободбо ном виде или переведением в соль известными приемами.

2. Способ по п. 1, отлачаNùàéñÿ тем, что восстановление проводят в среде растворителя.

65 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, 474151

Составитель Л, Орлов

Тскрсд Т. Миронова

Корректор Н. Лук

Редактор E. Хорина

Заказ 6348 Изд Л 1513 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

МОТ, Загорский филиал

7 что восстановление проводят при температуре от 0 С до температуры кипения применяемого растворителя.

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что восстановление проводят комплексными гидридами металлов.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что восстановление проводят алюмогидридом ли5 тия.