Способ получения 9(1-замещенный-4пиперидилиден)- тиоксантенов или их солей

Способ получения 9(1-замещенный-4пиперидилиден)- тиоксантенов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАЙИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТИНТУ

<1>47498!

Со1оз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента—, 2) Заявлено 20.11.72 (1) 1848111 23-4 (32) Приоритет 22.1! .71 (31) 16952/71

16953,/7! (33) Швейцария

Опубликовано 25.06.75. Бюллетень ¹ 23 (51) .Ч. Кл. С 07d 29, 00

С 07с1 65. 16

Государственный комитет I

Совета Министров СССР (53) . ДК 547.818.6.07 (088.8) по делам изобретении и открытии

Дата опубликования описания 10.05.76 (72) Автор изобретения

Иностранец

Антон Збиетер (IUpei öàðèÿ) Иностранная фирма

«Сандос АГл (Швей)цария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-(1-ЗАМЕЩЕННЫЙ4ПИПЕРИДИЛИДЕН)ТИОКСАНТЕНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ общей

Я !

10

Х

3 (0Н,1„- СН-В, I

Р, Z — R

Предлагается способ получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышлегнюсти.

Использование известной в органической химии реакции алкилирования аминов дало возможность получить новые соединения, а именно 9- (1-замещенный-4-пинерндилиден) тноксантены общей формулы 1 где n — целое число 0 — 3;

К1 — водород, хлор, бром, фтор, трифторметил, низший алкил, низший алкоксил или низший алкилтио;

R2 — циано, -СОКз- или -СООКз-группа, где Кз — низший алкил;

R4 — водород или низший алкил, или их соли, обладающие высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ заключается в том, что 9- (4-пипернднлиден) тноксантеI111 форм лы 2 где R имеет указанные значения, 15 подвергают взанмодействгно с соединением общей формулы 3 где Кз имеет указанные значения;

Z — группа Х вЂ” (СН ) „— CHR», где R4 н и имеют указанные значения, X — кислотный остаток реакцнонноспособпого сложного эфира или группа СН2 — — CR4, после чего полученные соединения выделяют в виде основания или переводят в соли с.кислотами.

В соединениях формулы 1 заместитель

К» — предпочтительно водород. Если R4 означает низший алкил, то эта группа содержит

З0 предпочтительно 1 — 4 атома углерода, в част474981

15

llOCT1I ICTI IOBЯя Cp!>пня. В OCTBTILC Rg I!HBLLIHc

B;tI HcIüttûo 13> нпы Rg п1эслпОчтнте.1ы10 имегот

1 — 4 атома углерода. Остяпгок Т4 прслно>1-.нТЕЛЬНО 03 1 IB t itЕCT Я 1КИ 1ILB POO IIII;II>I IV!0 1 РУП1Г! .

Заместитель R! — предпочтительно водород ил1; хлор. k C.BI!I R! -- 11113LIIH14 B. IILII.I, 0 011 с0держит предпочтительно 1 — 4 атома углерода, если же R! — низший Bлкоксил нлн ялкнлтно, то эти группы предпочтителыю солер?кят 1 — ?>

ЭТОЛ!?! ч! IePOPB, ОЗН ?1 ЧЛЯ В !Ii! CTIIOCTII Ъ1ЕТОКС!1, или метилтно.

РеакLLtlto взаимодействия соедннс?!ий формулы 2 с соел!шеннями формулы 3 можно осуществлять, например, в инертном в условия.; реакции растворителе предпочтителы .о нрн повышен!юй температуре. Для присоелиНЕ1П!Я ВИНИЛОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ К COegtt»ettII5tu! структурной формулы 2 в качестве растворителей можно применять, например, низшие алке!но !1ы, т?lкие как эта пол. Ъе;1ятелы10 1)еакцию вести приблизительно прн 60 — 100 = С, в частности при температуре кипения реякцношюй смеси.

Взаимодействие соединений структур!юй формулы 2 с соединениями обшей фор.л лы где Rz, R4, и и х нме1от указанные значения, предпочтительно осуществляют в присутствии связывающего кислоту агента. К инертным в условиях реакции растворителям относятся, например, низшие ялканолы (этяпол), хлорированные углеводороды алифатического ряда (хлороформ), углеводороды ароматического ряда (толуол), а также диметилформямид. В качестве связывающего кислоту агента Io?Ktto применять, например, карбонаты щелочных металлов, таких как натрий нлп калий, или третнчное основание азота (триэтиламин). Реакцию проводят предпочтительно при — 50 — — 150 С, в част!ности при температуре кипения реакционной смеси.

В указанных соединениях Х предпочтительно означает хлор, бром, йод или кислот!!ы!! остаток органической сульфоиовой кислот:., например метилсульфовилокси- или и-толуолсульфонилоксиостаток.

Соединения формулы 1 можно известным спосооом выделить из реакцион!иой смеси 11 очистить, свободные OcliOBBI! It rмож!ю обычным методом перевести в соли с кислотами H наоборот.

Пример 1. 9-(1-ацетош1л-4-пнперилнлиден)тиоксантен.

3 >

В раствор 10 г 9- (4-п) тиокся 1тена в 200 >!!л абсолютного этанола лоо!!вля1?"

8,6 г карбоната натрия н 4 г х10pBIIVTDIIB, затем 1 час кипятят с обратным холодилыгикo ;, охлаждают, отфильтровывают осадок и раствор спирта унаривяют лос>гхя. Осадок и остаток от упаривания несколько раз выпаривают с хлороформом. Образовавшееся после упаривання хлороформного экстракта кристаллическое сырое соединение дважды перекр ист:!ctлнзовывяют из нзопропя:юля т. нл. 1-11— ! 43 С.

Пример 2. 9- (1- (4-оксопентнл) -4-пнпеРИЛИЛ ИДЕН) TI4OI Cat!TO!I.

B раствор 20 г 9- (4-пиперилилнле!1) тноксантена в 175 л!.4 хлороформа добавляют

18,2 г безводного I apool!BTB 1атрия н 14,2 г

5-бром-2-пентанона и 15 час кипятят с обряпгным холодильником. Еще горячий осадок отфильтровывают, фильтрят унарнвают, остаток кристаллизуют из этя!юла, при этом образуется гидробромид указанного соединения. Далее его еще раз перекрнсталлизовывают нз этанола, соединение плавится при 222 — 225" С с разложением. Полученный нз !ч1лробромпла через маслянистое основание гилрохлорил плавится после кристаллизации из этапола нрн 206 — 208 С с разло?кеннем.

Пример 3. 2-Хлор-9-(1- (4-оксопентил)-4пиперилилнлен) тиоксянтен.

Во взвесь 15,5 г 2-хлор-9- (4-пиперидилиден)тиоксантена it 12,6 г карбоната натрия в 250 л4л хлороформа по каплям добавляют раствор 9,9 г 5-бром-2-пентанона в 50 л!л хлороформа. После этого смесь 17 час кипятят с обратным холодильником, но охлаждении взбалтывают с водой, хлороформную фазу высушивают над сульфатом мапшя, упаривают ее, остаток от упаривания очищают на колонне силикагеля (250 г) > элюируя хлороформом, содержащим 1% метанола. После упаривания элюата образуется сырое coez;tlteit»e, которое для перевода в 13!лрохлорнл растворяют в ацетоне, а раствор доводят эфирным хлористым водородом до cBBoot Itc70H реакции.

Выпадающий моментально 5ч!Лрохлорид указанного соединения перекрнсталлизовывают из ацетона, солержашего 5% воды, т. пл. 222—

226 С.

Путем взаимодействия соответствующих производных 9- (4-ш;перидилилен) тиоксантена структурной формуль1 2 с соответствующими производнымн гялогенялкилов аналогичным способом можно получить соединения, приведеш!ые в табл. 1.

474(>":1 г>

Таблица 1

Г!ример

Проиэволное

T. >I нераттпа плавл нии, C

Вещество (15! — 163 (132--134

4-Хлор-2-бутанон

5-Вром-,>-понтa>li>H! и >ети,1Овый слОжныЙ эфир 3-бромпропио(>(ОВОЙ КИСЛОТЫ

З-В >омирогии»I.!! T(>l:l,, (:.-Х.>о .1-2-i>l..-.,аппп! 25 —,127

153 — 55

30. --310 (ы(дрохлорнд) а8 100

Метиловый сложный эфир бромуксусной кислоты

6 Врон 2 гсксa Ial!! ! ( (1-Х Iop-3-мети1-2бу тано«

99 — 20! (гндрохлорид, с ра310>кениеы) 168 †1 (гидрохлорнд. с ра:ложсние») дон)тиоксантен

Таблица

Температура .

:I>!1!I,1ñí:I>.. С

При мер

Соединение винила

Вещество

Иэопропснилметилкетон

168 †!70 (гидрохлорид, с раэложени>м)! 32 — 134

Эти ":в ни илкетон

Метиловый с.:ожныl:. эф:Il> акри1о.>ОЙ кислоты. кри 1>l,и три.1! 2> 12>;

I 53---155 !

307 †3 ( (гпдрохлорид) (16

Метилвинилкето;:.

9-(1-(3-Оксобутил)-4-пнперидилиден)тиоксаптен

9-(1-(3-Оксопентил) -4-пиперндилиден)тиоксантен

9-(1-(2-Метоксик»рбонилэгил)-и и перидилидси)тиоксантсн

9-(l — (2-Цианоэтнл) -4-:(инерндили:":и)ти оке интен

"- Хлор-9-(1- (3-оксобутил) -4-: (нерп дилиден)тиоксантен

9-(1-Метоксикарбонилметнл-4-ии:>еридигщден)тиоксан ге :.

10 9-, - (=-Оксо. ексил) -4-пи.le;>идил:.I

9-(1- (2-Метил-3-оксобутил) -4-;.:. »>."ридилиден)тиоксантс н

П р и и е р 12. 9-(1-(3-Оксобутнл)-4-нипридилиден)тиоксантен.

В раствор 10 г 9-(4-пиперндил; ден)тиоксантена в 100 лил абсолютного этанола при

70 С, размешивая, по каплям добавляют в течение 10 л(ин 5,9 л(л метилвинилкетона. еще

1 чпс размешивают при 70 С, охлаждают до

0 С, выкристаллизовавшийся 9- (1- (3-оксобу(!

9-(1-(2-Мст>ил-3-оксооутил) -4-пиперидилидеи)тиоксантен

9-(1- (3-Оксопентпл) -4-пипер>. дилиден)тиоксантен

9-(l (2-Ме>1и-.оксикарбонилэтил) -4пнперпдплиден)тиоксантсн (9-(! - (2-Цианоэтил) -4-пиперидилидон)тиокса гвен

2-Хлор-9-(1- (3-оксобутил) -4-пипериаили пюн)тиоксантен

IT р и м е р 18. 2-Метилтио-9-(l-(3-оксобутил)-4-пиперидилиден)тиоксантен.

2-Метилтио-9- (4-пнперидилнден) тиоксантен и метилвинилкетон подвергают взаимодействию по описанному в примере 12 способу с последующим переводом указанного соединения в его гидрохлорид с т. пл. 280 — 290 С (разложение, из изопропанола).

Исходный материал можно получать следующим образом.

A. K полученному из 0,96 г стружек магния и 5,34 г Х-метил-4-хлорпиперидипа в 25мл 20 тетрагидрофурана соединению Гриняра прибавляют порциями при — 5 С 5, 16 г 2-метил,.1) -4-пиперидилиден) тиоксантен отфильтрогывают. Он плавится после кристаллизации из этанола прн 151 — 153 С.

Аналогичным способом путем взаимодействия 9-(4-пиперидилнден) тноксантеновых производных структурной формулы 2 с соответствующим;i производными винила можно получить соединения, пр(ведены в табл. 2. тиотиоксантона и ре3(51(0((((3 смс b продо Iжают перемешивать в течение 2 !Qc, не охлаждая ее. Для переработки выливают на

80 л(л 10%-ного раствора хлорида аммония и прибавляют 40 и(л простого эфира. причем выКрНСТ3. l:I(430(I(>(Il II L TOH 9-Oiii I(-2-метил тио-9- (1метил--.-пипериднл)тиоксантен. Полученный после концентрирования промытой раствором хлористого натрия эфирной фазы остаток соед и н я 10 т с с ы р ы м е 1) и с т 11 л л l! 3 а т О м и с ы р О и продукт перекристалл((зовывают нз этанола, т. пл. 198 — 199 C.

Б. 3.! г «п((са«но(o про T>> I T3 (,ппятят с

60 мл 5 и. соляной кислоты в течение 1 час с

474981

Таблица 3

Приги ер

Галопдалкильное производное

Температура плавления, С

Вещество

4-Хлор-2-бутанон

280 †2 (гидрохлорид, с разложением)

200 †2 (гидрохлорид) 5-Бром-3-пептаноп

4-Хлор-2-бутанон

290 (гидрохлорнд, с разложением)

235 — 237 (гидрохлорид, с разложением)

136 †1 (гидрофум врат, с разложением)

137 †1 (фумарат, с разложением) 23

5-Бром-3-пентанон

2-Метил-9-(1- (3-оксопентил) -4пиперидилиден)тиоксантен

4-Хлор-2-бутанон

3-Хлор-9-(1- (3-оксобутил) -4 иперпдилиден)тиоксантен

3-Бром-3-пентанон

3-Хлор-9-(1- (3-оксопентил) -4пиперидилиден)тиоксантен

26 обратным холодильником. Выкристаллизовавшийся после охлаждения реакционного раствора гидрохлорид взвешивают в воде, смесь доводят с помощью 2 н. раствора едкого патра до щелочной (с охлаждением) и экстрагируют хлороформом. Полученный после концентрирования промытого насыщенным раствором хлористого натрия и высушенного экстракта хлороформа сырой 2-метилтио-9-(1метил-4-пиперидилиден) тиоксантен перекристаллизовывают из изопропанола, т. пл. 104—

106 С.

В. 2-Метилтио-9- (1-метил-4-пиперидилиден) тиоксанте н переводят по примеру 3 в 2-метилтио-9- (4-пиперидилиден) тиоксантен с последующей переработкой последнего без очистки, т. пл. гидрохлорида 293 — 297 С (разложение).

Пример 19. 3-Хлор-9- (1- (3-оксобутил)4-пиперидилиден) тиоксантен.

3-Хлор-9- (4-пиперидилиден) тиоксантен подвергают взаимодействию с метилвинилкетоном (согласно описанному в примере 12 способу) и полученное соединение переводят в гидрофумарат, т. пл. 136 — 143 С (разложепие).

2-Метилтио-9-(1- (3-оксобутил) -4пиперидилиден)тиоксантен

2-Метилтио-9-(1- (3-оксопентил) -4пиперидилиден)тиоксантен

2-Метил-9-(1- (3-оксобутил) пиперидилнден)тиоксантен

Пример 27. 2-Метокси-9- (1- (3-изобутил) -4-пиперидилиден) тиоксантен.

5 г 2-метокси-9- (4-пиперидилиден) тиоксантена перемешивают с 2,26 г метилвипилкетона в 75 л л диоксана в течение 6 «ас при 60 С.

Затем реакционный раствор выпаривают, растворяют в разбавленной соля ной кислоте, встряхивают с простым эфиром, водную фазу доводят до щелочной реакции, экстрагируют хлороформом и остаюгцпйся после конц:.í 0èрования хлороформной фазы остаток перерабатывают по примеру 1. Гидрохлорид укязянного соединения плавится при 185 — 187 С.

Исходный материал получают по прпмсрям

18 А — 18 В.

А. 2-.Метокси-9-окси-9- (1-метил--! - i >pep»Исходный материал получают по примерам

18 А — 18 В.

А. 3-Хлор-9-окси-9- (1-метил-4-пиперидпл)тиоксантен, т. пл. 182 — 183 С.

Б. 3-Хлор-9-(2-метил-4-пиперидилиден)тпоксантен, сырое соединение очищают в виде его фумаратя и затем непосредственно перерабатывают.

В. 3-Хлор-9- (4-пиперидилиден) тиоксантен, г. пл. п1дрохлорида — 290 С (разложение, нзопропанол этанольная соляная кислота).

Пример 20. 2-Метил-9-(1-(3-оксобутил)4-пиперидилиден) тиоксантеп. ,2-Метил-9-(4 - пиперидилиден)тиоксантен и метилвинилкетон подвергают взаимодействию по описанному в примере 12 способу и полученное соединение переводят в его гидрохлорид, т. пл. 290 С (разложение).

Аналогично примеру 3 можно получать также указавные в табл, 3 соединения, подвергая взаимодействию соответствующие 9-(4пиперидилиден) тиоксантенпроизводные формулы 2 с соответствующими галоидалкильны25 ми производными. дил) тиоксантен. Перекристаллизованное из изопропанола/петролейного эфира соединение плавится при 125 — 127 С, затвердевает и плавится опять при 174 — 175 С.

Б. 2-Метокси-9- (1-метил-4-пиперидилиден)тиоксантен, т. пл. гидрохлорида 230 †2 С.

В. 2-Метокси-9- (4-пиперидилиден) тиоксантсп. Неочищенное соединение очищают путем

35 хроматографии ня снликягелс (элюент: хлорофор il, содержащий новышающиеся количества гпетянола), т. пл. 119 — 121 С (из ацетона/петролсйного эфира).

40 Аналогично примеру 3 можно получать приведенные в табл. 4 соединения путем вза474981

Таблица 4

Пример

Температура плавлспия, С

Пропзводпос галопдалкила

Вещество

4-Хлор-2-б таноц

2-Метокси-9-(1-(3-изобутпл) -4пиперидилидец)тиоксаитеи!

2-Мстокси-9-(! - (4-оксопситпл) -4пипсриди,-шдси)тио cаит< ..

5-Бром-2-пситаиоц

Предмет изобретен !ÿ!

R2

Составитель И. Бочарова

Техред Е. Подурушииа

Редактор О. Кузнецова

Корректор И. Симкииа

3 а к а 3 237/455 Изд. К 972 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений ii открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. \арьк. фпл. пред. «Патент» имодействия соответствующих производнь!х

9-(4-пиперидилпден)тиоксантена формулы 2 с

Способ получения 9-(1-замещенный-4-шгперидилиден) тиоксантенов общей формулы

)1 е где n — целое число 0 — 3, R! — водород, хлор, бром, фтор, трифторметил, низший алкил, низший алкоксил или низший алкилтио;

R2 — пиано, — COR3- или — COOR„--группа, где Кз — низший алкил;

R4 — водород или низший алкил, или их солей, отличающийся тем, что 9-(4пиперидилиден) тиоксацтены общей формулы соответствующими пронзводнымп галоидал1(l! Ë а.

185 — 187 (гидроклорил, с разложсиисм) 222 †2 (гидроклорпд, 1I3 ацетона/ме-.à íî -;.! где R, имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где К имеет указанные значения;

20 Z — группа Х вЂ” (СН ) „— СНЯ,, где R4 и п имеют указанные значения, Х вЂ” кислотный остаток реакционноспособного сложного эфира или группа СН2=СК, где Яч имеет указанные значения, 25 с последующим выделением целевого продукта в виде основания нлп переведением его в соль известными приемами.