Способ получения -замещенных феноксиуксусных кислот и их производных

Способ получения -замещенных феноксиуксусных кислот и их производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

НИЕ

СПИ

ИЗОБРЕТЕН Ия пп 475763

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 59/26

С 07с 69/66

С 07с 103/16 (22) Заявлено 03.06.71 (21) 1666630/

/1848412/23-4 (32) Приоритет 07.05.71 (31) 6784/71 (ЗЗ) Швейцария

Опубликовано 30.06.75. Бюллетень № 24

Государственный Комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.587.41.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.03.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Альберто Росси и Христиан Эгли (Швейцапия) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-ЗАМЕЩЕННЫХ

ФЕНОКСИУКСУСНЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

R„ !

R — Ph — Π— СН вЂ” Х, 1

Изобретение относится к способу получения новых а-замещенных феноксиуксусных кислот и их производных, которые могут применяться в качестве физиологически активных веществ.

Известен общий способ алкилирования органических соединений, метиленовые гпуппы которых активированы сильными электроноакцепторными группами, галоидными алкилами в присутствии сильного основания в среде инертного органического растворителя.

Согласно изобретению, на основе известного способа получают новые а-замещенные феноксиуксусные кислоты и их производные общей формулы 1 где R — циклоалкен-1-ил;

R1 — алкил Св — С1з., Ph — фенилен;

Х вЂ” карбоксильная, сложноэфирная или амидная груп па, обладающие более высокой физиологической активностью и менее токсичные, чем известные соединения (замещенные в а-положении алкильной или алкенильной группами Сз— — С4) .

Способ заключается в том, что соединение общей формулы II, R — Ph — Π— СН,— Х, 11 где R, Ph и Х имеют вышеуказанные значения, подвергают алкилированию галоидным алкилом С5 — С1з, в присутствии сильного основания в среде инертного органического раство10 рителя с последующим выделением целевого продукта или переводом его в соль, сложный эфир или амид известными приемами.

В .качестве галоидного алкила целесообразно применять алкилхлориды или алкнлброми15 ды с числом атомов углерода C7 — Ci .

В полученных соединениях можно известными способами превращать друг в друга свободные кар боксильные, сложноэфирные и амидные группы, а также получать соли ука20 занных соединений.

Целевые кислоты в форме их солей с основаниями получают, например, реакцией обме»а с соответствующими основными реагентами. Прежде всего стремятся получить соли с

25 основаниями, например соли с органическими аминами или соли металлов, применяемые в терапии. В качестве солей металлов прежде всего используют соли щелочных или щелочноземельных металлов, например соли нат30 рия, калия, магния или кальция. Свободные

475763

32% (от теоретиче т. пл. 78 — 80 С; выход

60 б5

3 кислоты можно выделить из солей известным способом, например обработкой их кислотными реагентами. Целевые продукты с основным характером можно получать как в свободном виде, так и в виде их солей, например с такими кислотами, как галогеноводородные, серная, фосфорные, азотная, хлорная, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая или пировиноградная кислота, фенилуксусная, бензойная, и - аминобензойная, антраниловая, оксибензойная, салициловая или и-аминосалициловая; эмбоновая кислота, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая; галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая кислоты или сульфаниловая кислота; метионин или триптофан, лизин или аргинип.

Переводом основных соединений в соли и обратно можно очищать эти вещества.

Таким образом получают продукты, содержащие асимметрические атомы углерода, т. е. получают новые соединения в виде оптических антиподов, рацематов или смеси изомеров (например, смеси рацематов).

Полученные смеси изомеров (смеси рацематов) можно на основании физико-химических различий компонентов разделять на оба стереоизомерных (диастереомерных) чистых изомера (например, рацематы) известными приемами, например хроматографией и (или) дробной кристаллизацией.

Кроме того, полученные рацематы можно общеизвестными приемами разделять на оптические антиподы, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя при .помощи микроорганизмов, или взаимодействием свободной карбоновой кислоты с оптически активным основанием, образующим соли с рацемическим соединением и разделением полученных таким образом солей, например, на основании их различной растворимости на диастереомеры. Из них после этого можно освобождать антиподы воздействием надлежащих средств. Предпочтительным оптически активным основанием для выделения более эффективного из обоих антиподов является, например, D- u L-форма цинхонина.

Полученные рацематы основных соединений можно далее разделять на оптические антиподы, подвергая рацемическое соединение взаимодействию с оптически активной кислотой, образующей с ним соли, и полученные таким образом соли разделять на диастереомеры, например, на основании их различной растворимости. Из диастереомеров можно далее освобождать антиподы воздействием надлежащих средств. Особенно принятыми оптически активными кислотами являются, 4 например, D- u L-формы винной кислоты, дно-толилвинной, яблочной, миндальной, камфарсульфоновой или хинной кислот.

Ниже приводятся примеры, получения некоторых соединений, иллюстрирующие изобретение, но не ограничивающие его.

Пример 1. К 3,35 мл диизопропиламина в 17 мл абсолютного тетрагидрофурана медленно прибавляют в атмосфере азота и при температуре — 5 С 8,3 мл раствора 2,9 н. бутиллития (в гексане) и затем 2,3 и-((циклогексен-1-ил) -фенокси)-у.ксусной кислоты 5 мл абсолютного тетрагидрофурана. Продолжают перемешивать 15 мин при 0 С, затем прибавляют при охлаждении от 0 до — 5 С 4,5 мл гексаметилфосфортриамида и продолжают перемешивать в течение 10 мин при 3 С. К этому раствору приливают б r пентилйодида и продолжают перемешивать 1 час при комнатной температуре. Затем продукт обрабатывают водой и экстрагируют трижды, используя по 100 мл эфира. Водные вытяжки экстрагируют 3 раза, употребляя по 100 мл метилхлорида. Органические вытяжки промывают до нейтрального состояния, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме.

Из петролейного эфира кристаллизуется а (и- (циклогексен-1 - ил) - фенокси) - и-гептановая кислота формулы ского).

Используемая в качестве исходного сырья и-(1-циклогексенил)-феноксиуксусная кислота

Mo ceT 66ITb получена c, Io;1 IoIIIим способом.

К раствору 1,46 r натрия в 70 мл абсолютного этанола прибавляют при перемешивании

10,0 г и- (1-циклогексенил) -фенола, затем поибавляют по каплям 9,6 r эфира бромуксусной кислоты и температуру выдерживают .при

50 С в течение 16 час. Затем реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме и остаток при 0 С обрабатывают 2 н. раствором едкого натрия с последующей экстракцией эфиром. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Содержащийся

- в остатке сырой этиловый эфир и- (1-циклогексенил)-феноксиу.ксусной кислоты применяют без дальнейшей очистки.

К 12,1 г сырого этилового эфира и-(1-циклогексенил) - феноксиуксусной кислоты в

150 мл этанола прибавляют 100 мл 2 н. раствора едкого натра и перемешивают при 60 С в течение 1,5 час. Затем упаривают в вакууме до 100 мл. Остаток экстрагируют эфиром, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Фазу хлористого метилена промывают до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, Из конпентрата, получен475763

Предмет изобретения

0-(N,— (00M

Т. на. 56--159 C.

15

R — Ph — 0 — СН2 — X, I I

Составитель Н. Садовникова редактор Л. Герасимова Техред Т, Миронова Корректор Л. Денискина

Заказ 310/13 Изд. № 1658 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 його упариванием, кристаллизуется (c помощью )!l ира и хлористого метилена) и-(1циклогексенил) - феноксиуксусная кислота формулы

Предлагаемым способом получают следующие соединения: и-(n-(циклогекссн-1-ил)-фенокси) - н - октановая кислота; т. нл. 70 — 71 С; а- (и- (циклогск сн - 1-ил-фенокси) - н - нонановая кислота; т. пл. 61 — 63 С; а- (n- (циклогексен - 1-ил) -фенокси) -и — додекановая кислота; т. пл. 70 — 72 С; а-(п-(циклогексен - 1-ил)-фенокси) - н-ундекановая кислота; т. пл. 70 — 73 С; и-(n-(циклооктен - 1-ил)-фенокси)-и - пентановая кислота; т. пл. 57 — 60 С; т. кип. 185—

188 С (0,04 мм рт. ст.); а- (n- (циклооктен - 1-ил) -фенокси) - н - октановая кислота; т. пл. 55 — 57 С; а- (а- (циклооктен - 1 -ил) -фенокси) - н - декановая кислота; т. кип. 216 †2 С (0,05 мм рт. ст.); а-(и-(циклооктен-1 -ил)-фенокси) - и - додекановая кислота; т. пл. 45 — 48 С; а-(и-(циклогексен-1 - ил)-фенокси)-н - декановая кислота; т. пл. 75 — 78 С.

Способ получения а-замещенных феноксиуксусных кислот и их производных общей

5 формулы 1

R„

R — Ph — 0 — СН вЂ” Х, 1 где R — циклоалкен-1-ил;

Г, — алкил C5 — С1, Ph — фенилси;

Х вЂ” карбоксильная, сложноэфирная или амидная груп па, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

20 где R Ph и Х имеют вышеуказанные значения, подвергают алкилированию галоидным алкилом Сз — С1з в присутствии сильного основания в среде инертного органического растворителя, с последующим выделением целе25 вого продукта или переводом его в соль, сложный эфир или амид известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве галоидного алкила используют

30 алкилгалогенид C; — С .

3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что в качестве галоидного алкила используют алкилбромиды или алкилхлориды.