Способ получения производных изохинолина

Способ получения производных изохинолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

<>476749

Союз Советски}т

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патепту— (22) Заявлено 29.03.71 (21) 1429100/1642934 23-4 (23) Приоритет 10.04.70 (32 } 17.04.69

05.01.70

10.03.70 (51) М. Кл. С 07d 35/22

С 076 35/30

Р 1919570.1 (31) P 2000339,8

Р 2011126.6 (33) ФРГ

Опубликовано 05.07.75. Бюллетень ¹ 25

Дата опубликования описания 24.03.76

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений н открытий (53) ДК 54т 833 9 07 (088.8) (72) Автор ы изобретения

Иностранцы

Эберхард Куттер, Герхарт Грисс, Вольфганг Грелль и Манфред Клеманн (ФРГ) Иностранная фн}1ма

«Д-р Карл Томэ Гмб Хл (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ 1 ПРОИЗВОДНцХ

ИЗОХИ НОЛ И НА

С вЂ” В

II

Изобретение относится к способу получения новых производных изохинолипа, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ образования хиполиновой циклической системы замыканием пиридинового цикла между азотом и а-углеродным атомом, Предлагаемый способ получения производных изохинолина формулы I: сн сн где Rl — атом водорода, хлора, брома или алкоксигруппа, содержащая 1 — 4 атома углерода;

Кз — циклогексил или адамантил-1, пли их солей, заключается в том, что соединение формулы II где Rl имеет вышеуказанные значения и один in радикалов Л пли В означает группу формулы;

lI — 1ЧН вЂ” CHz-CH X (О МН вЂ” -NH-3z

}О где Rz имеет вышеуказанные значения, а другой пз радикалов А плп В означает гпдроксильну}о группу или реакционноспособнукт группу, например алкоксп-, ацплокси-, аминогруппу или атом галогена, подвергают реакции циклизации преимуществе11110 в среде органического растворителя в присутствии дегпдратирующего агента прп 0 — 200 С с выделением целевого продукта известными приемами.

П р и м е,р 1. N-циклогекспл-N } 4-(2-(1,2, 3,4-тетрагидро - 1.3-диоксо-4,4-диметилизохинолил-2) -этил)-бензолсульфонпл } -мочевина

0,5 г Х-циклогекспл-N -1 4- (2- (2- (гндроксикарбонплдиметплметпл) - бензампдо) - этил)бензолсульфонил } -мочевины (т. пл. 125 С) нагревают с обратным холодильником в 10 мл этанола илп толуола в течение 4 час. Затем растворнтель удаляют в вакууме и остаток псрекрпсталлпзовывают пз метанола. Т. пл. зЮ 179 — 181 С, 476749

Пример 2. Х-Цпклогсксил-М -! 4-((1,2,3, 4 - тетрагидро - 1)3 - диоксо - 4,4 - диметилизохинолил-2) -этил) -бепзолсульфонпл ) -мочевина

0,5 г N-Циклогексил-N - I 4- (2- (2- (гидроксикарбонилдиметилметил) - бензамидо) - этил)бензолсульфопил -мочевины растворяют в

3 мл диметилформамида и прибавля|от 0,5мл тионилхлорида. После выдержки в течение ночи прибавляют воду, отсасывают осажденный продукт и перекристаллизовывают из метанола. Т. пл. 179 — 181 С. Реакцию можно проводить с пентахлоридом фосфора или хлорокиси фосфора вместо тионилхлорида.

Пример 3. N-Циклогексил-Х - 4-(2-(7метокси-1,2,3,4 - тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 - диметилизохинолил-2) -этил) -бензолсульфонил мочевнна.

Продукт получают аналогично примеру 1 или 2 из N-циклогексил-N -, 4-(2-(2-(гидроксикарбонилдиметилметил) - 5 - метоксибензамидо) - этил) - бензосульфонил, -,мочевины (т. г.::. 145 С). Т. Пл. 180 — 182 С, 10,5 г Х-циклогсксил-М - 4- (2- (7-метокси1,2,3,4 — тстрагидро - 1,3 - диоксо-4)4 - диметплизохинолил-2-этил) - бензолсульфонил, -мочевины растворяют в 500 мл ацетона и при температуре от — 5 до 0 С прибавляют по каплям стехиометрическое количество этилата натрия, растворенного в 200 мл эганола. Получают 10,1 г соответствующей соли натрия в виде бесцветных кристаллов, которые спекаются при температуре свыш 160 С.

Пример 4. Х-Циклогекснл-Х - . 4-(2-(7метоксн-1,2,3,4-тетрагпдро-1,3-дноксо - 4,4 - диметилизохннолил-2) -этнл) -бспзолсульфонил мочевины.

Продукт получают аналогично примеру 1 или 2 из N-циклогексил-Х - 4-(2-(2-метокспкарбоннлдимстилметил) - 5 - .;1етоксибснзамидо)-этнл)-бензолсульфоннл .-мо-! -:в:тны (т. пл.

88 — 90 С) . Т. пл. 180 — 182 С.

Пример 5. Х-Циклогексил-Х - . 4- (2- (1,2, 3,4-тетра гидро-1,3-ди оксо-4) 4-ди м атил нзох) п.олил-2) -этил) -бензолсульфонил, -мочсвина.

Продукт получают аналогично пр меру 2 из N-циклогексил-Х t 4- (2- (2- {гидрокснкарбонилдиметилметил) -бензамидо) -этил) - бензолсульфонил } -мочевины в присутствии N)Хдицпклогексилкарбодиимида. Т. пл. 179—

181 С. Точка плавления соли натрия при температуре свыш".. 178 С.

Пример 6. N-Циклогексил-N - 4-(2-(7метоксп-,1,2,3,4-тетрагидро-1,3 - диоксо - 4,4-диметилнзохиполил-2) -этил)-бензолсульфонил )мочсвпна.

5,5 г Х-циклогексил-N - (4- (2-аминоэтил)бензолсульфонил) -мочевипы (т. пл. 200 С), полученной,из N-циклогексил-N -(4- (2-ацетампдоэтил) -бензолсульфонил)-мочевины (т. пл.

178 С) путем омылеппя смесью 1 н. патрового щелока и диоксана в соотношении 6: 1 переводят в соль натрия с эквивалентным колпчеством этилата натрия в 100 мл этанола.

Соль натрия нагревают до температуры 105—

5 0

lS

Е0

115 С в течение 1 час в 20 .я.г абсолютного диметилформамида с 5,5 г 1,2,3,4-тетрагидро4,4 - диметил-7-метокоиизохрома)ндионом - 1,3 (т. пл. 95 — 97 С). После охлаждения прибавляют 100мл 1 í. НС1и отделенный сырой продукт перекристаллизовывают из метанола и метилэтилкетона. Т. пл. 180 — 182 С.

Пример 7. N-Циклогексил-N -, 4-(2- (7метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 — диметилизохинолил-2) -этил) -бензолсульфонил Iмоч евин а.

2 г 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметнл-7-метокси-изохромандиона-1,3 и 8 г N-циклогексилN .(4- (2-аминоэтил) -бензолсульфонил) - мочевины конденсируют без pBcTBOpHTc JIB npu температуре ванны 140 — 150 С. Полученный ра)сплавов в горячем состоянии экстрагируют ацетоном, растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают 0,1 и. соляной кислотой для дальнейшей очистки, а полученный сырой продукт перекристаллизовывают из метилэтилкетопа и метанола. Т. пл. 180 — 182 С.

Пример 8. N-Циклогексил-Х - l 4-(2-(1, 2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-ди метил изохн полил-2) -этил)-бензолсульфонил,-мочевина.

Продукт получают аналогично примерам

6 и 7 из N-циклогексил-N -(4.(2-аминоэтил)бензолсульфонил) -мочевины и 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметилизохромандиопа-1,3 (т. пл.

78 — 81 С) . T. пл. 179 — 181 С.

Пример 9. N-Циклогексил-Х - 4-(2-(7этокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 -диметилнзохинолил-2) -этил) - бензолсульфонил (мочевина.

Продукт получают ",íÿëoãè÷ïo примерам

6 и 7 из Х-циклогексил-N (4-(2-аминоэтил)бензолсульфонил)-мочевины и 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-7-этоксиизохромандиона-1,3, (т. пл. 122 — 124 С). Т. пл. 90 С. Точка плавления соли натрия 175 С.

Пример 10. N-Циклогексил-N -, 4- (2- (7хлор-1,2)3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4)4-димет)1лизохннолил-2) -этил) -бензолсульфонил, -мочевина.

:Продукт получают аналогично примерам6 и 7 из N-циклогексил-Х -(4-(2-аминоэтил)бензолсульфонил)-мочевины,и 1,2)3,4-тетрагидро4,4-диметил-7-хлоризохромандиона-1,3 (т. пл. 98 — 104 С). Т. пл. 177= С.

Пример 11. N-Цик,гогексил-N -(4-(2-(7бром-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 - диметилизохинолил-,2) -этил)-бензолсульфопил } -мочевина.

Продукт получают аналогично примерам

6 и 7 из N-циклогексил-М -(4-(2-аминоэтил)— бензолсульфонил) -мочевины и 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-7-бромизохромандиона - 1,3 (т. пл. 124 — 132 С) . Т. пл. 179 С.

10,5 г N-циклогексил-Х -, 4-(2-(7-метокси1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 - диметилизохи)полил-2) -этил)-бензолсульфонил : -мочевины растворяют в 500 мл ацетона и при темгературе (— 5) — 0 С медленно прибавляют по каплям стехиометрпческое количество этилата натрия, растворенного в 20 мл этано".а.

476749

С В

Ц и

40

Предмет изобретения

Приоритет по признакам:

Составитель Г. )Кукова

Редактор Л. Ушакова Текред Л. Казачкова Корректор Н. Аук

Заказ 1114/1855 Изд. М 871 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений п открытий

Москва, Я-85, Раушскан иаб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

Получают 10,1 г (91% теории) натриевой соли N-циклогексил-N -,, 4- (2- (7-метокси-1,2,3, 4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 - диметилизохинолил.2) -этил) -бензолсульфонил ) -мочевины в виде бесцветных кристаллов, которые спекаются при температуре свыше 160 С.

Аналогично примерам 1 — 11 были получены следующие соединения:

N-Адамантил-! -N - (4- (2-(7-метокси-1,2,3,4тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметилизохинолил2) -этил)-бензолсульфонил } - мочевина, точка плавления соли натрия 235 — 238 С.

N-Адамантил-1-N - (4- (2- (7-этокси-1,2,3,4 тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметилизохинолил2)-этил)-бензолсульфонил -мочевина, т. пл.

1.07 С, т. пл. соли натрия 225 С

N-Циклогексил-N - (4- (2- (7-изопропокси - 1, 2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметилизохи нолил-2) -этил)-бензолсульфонил )-мочевина, т. пл. 124 С, т. пл. соли натрия 183 С

N-циклогексил-N - (4-(2- (7-и-бутокси - 1,2, 3,4-тетра гидро-1,3-диоксо-4,4-диметилизохинолил-2) -этил)-бензолсульфон ил I -,мочевина, т. пл. 95 С, т. пл. соли натрия 225 С

N-Адамантил-1-N - 4- (2- (7-бром - 1,2,3,4тетрагндро-1,3-диоксо-4,4-диметилизохинолил2) -этил)-бензолсульфонил ) -мочевина, т. пл.

119 С (метанол), т. пл. соли натрия 226 С (с разложением)

N-Ада мантил-1-К -{ 4-(2- (1,2,3,4-тетрагидро1,3-диоксо-4,4-диметилизохинолил-2) - этил)бензолсульфонил ) -мочевина, т. пл. 199 С (метанол), т. пл. соли натрия 232 — 235 С (с разложением)

N-Адамантил-1-N -1 4-(2-(7-хлор - 1,2,3,4тетрагидро-1,3-диоксо4,4-диметилизохинолил2) -этил)-бепзолсульфонил, -мочевина, т. пл.

184 С (этанол) 1. Способ получения производных изохинолина формулы 1 где R1 — атом водорода, хлора, брома или алкоксигруппа, содержащая 1 — 4 атома углерода;

Rq — циклогексил или адамантил-1, или

5 нх солей, отличающийся тем, что соединение формулы П где R, имеет вышеуказанные значения и один из радикалов А или В означает группу формулы

О

11 — г1Н вЂ” CHð — G1 ЬО -%1 — С- ИН- Ва

25 где К имеет вышеуказанные значения, а другой из радикалов А или В означает гидроксильную группу или реакционноспособную группу, например алкокси-, ацилокси-, аминогруппу или атом галогена, подвергают реЗ0 акции циклизации с выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде органического расЗ5 творителя

3. Способ по пп. 1 — 2, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии депидратирующего агента.

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре

0 — 200 С.

17.04.69 — R1 — водород, хлор, бром;

R2 — циклогексил, адамантил-1.

05.01.70 — R1 — алкоксигруппа, содержа50 щая 1 — 4 атома углерода.

10.03.70 — Проводят реакцию циклизации соединений формулы П.