Способ получения 2-(фурилметил)-6,7бензоморфанов
Патент 479290
Авторы
Способ получения 2-(фурилметил)-6,7бензоморфанов
Иллюстрации
Реферат
(il) 479290
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советскнв
Ооцнвлиотнчоокик„
Республн
К AA ТЕ Н ТУ (61) 3ависимый от патента (22) Заявлено 04.02.72 (21) 1744912/1918908/
/23-4 (32) Приоритет 08.02,71; (31) P 2105743.2;
25.02.71 P 2108954.3 (33) ФРГ
Опубликовано 30.07.75. Бюллетень № 28 (51) М. Кл. С Oid 5/16
С 076 4 3/32
Государственный комитет
Совета й1иннстров СССР ло лонам иаобретвннй л открытий (53) УДК 547 722 2:547. .83 (088.8) Дата опубликования описания 28.04,76 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Герберт Мерц, Адольф Лангбейн, Гельмут Вик и Клаус Штокгауз (ФРГ) Иностранная фирма
«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(ФУРИЛМЕТИЛ)6,7-БЕНЗОМОРФАНОВ
CR» Q <»
1 о
25
Предметом изобретения является способ получения новых соединений 2-(фурилметил)-6, 7-бензоморфанов формулы I где R — атом водорода, метил или ацетил;
Ri — атом водорода, метил, этил, и-пропил, изопропил или бутил;
Яа — атом водорода, метил или этил;
Кз — атом водорода, метил или этил; или их кислотноаддитивных солей, с ценными физиологически активными свойствами.
В соединениях формулы 1 радикалы R4 и R находятся в цис-положении. Если R< и (или)
Ка означают алкил, соединения являются оптически активными. Изобретение охватывает как оптически неактивные рацематы или рацематные смеси, так и чисто оптические изомеры.
Способ основан на известном в органическом синтезе способе получения аминометилфуранов восстановительным аминированием карбонильных производных фурана.
5 Предлагаемый способ заключается в том, что бензоморфан формулы II в которой R и R имеют вышеуказанные значения и R4 — атом водорода, алкил, арил, 20 аралкил или ацил, подвергают взаимодействию с хлорангидридом фуранкарбоновой кислоты формулы Ш
479290
3 7 — атом водорода, метил или атил, или заместитель, который путем химической реакции может быть переведен в атом водорода, метил или этил, образующийся N-фуроилбензоморфан формулы IV где RI, Rg, R4 и z имеют вышеуказанные значения, восстанавливают и выделяют целевой продукт в виде основания или кислотноаддитпвной соли обычными приемами.
Если применяют бензоморфаны формулы ll, где R4 означает атом водорода (2 -окси-6,7бензоморфан), то, применяя 2 моль хлорида фу|ранкарбоновой кислотой формулы IП, получают производное N,О-дифуроила формулы1Ч (В4 в этом случае означает в случае йеобходимости замещенный фурилрадикал).
Восстановление предпочтительно проводят комплексными гидридами, в особенности литийалюминийгидридом. Применяют эквимолярное количество или избыток гидрида, лучше в двойном количестве. Процесс проводят в инертном растворителе или смеси растворителей, например эфире (тетрагидрофуране).
Температура реакции может быть варьирована в широких пределах. Предпочтительно применяют температуры между 0 С и точкой кипения растворителя или смеси растворителей.
При восстановлении производных N,Î-дифуроила формулы IV комплексными гидридами металлов наряду с восстановлением карбонильной группы одновременно отщепляется также О-ацильный радикал и в данном случае получают соединения формулы IV, где R4 означает водород.
В качестве исходных бензоморфанов формулы П могут быть использованы как рацемические, так и оптически активные производные, причем в последнем случае получают оптически активные конечные продукты, С другой стороны возможно также рацематы или рацемнческие смеси конечных соединений формулы I разделять в оптические антиподы известными методами.
2- (Фурилметил) -6,7-бензоморфаны формулы 1 представляют собою основания и могут быть обычным образом переведены в их кислотноаддитивные соли. Подходящими кислотами для образования солей являются, например, соляная, бромводородная, йодводородная, фторводородная„ сериал, фосфорная, азотнал, уксусная, пропионовая, масляная, валерьяновая, триметнлуксусная, капроновая, щавелевая, малоновал, лнтарпал, малеиновал, фум»5
65 ровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, бензойная, фталевая, коричная, салициловая, аскорбиновая, 8-хлортеофиллин, метансульфоновая кислота и другие.
Пример 1. 2- (3-метилфурфурил) -2 -окси-а5,9-дыэтил-6,7-бензоморфан.
2,45 r (0,01 моль) 2 -окси-а-5,9-диэтил-6,7бензоморфана при нагревании растворяют в
35 мл метанола и при размешивании смешивают с раствором из 2,5 r карбоната калия в
4 мл воды. После охлаждения до 20 С в течение 10 мин добавляют 1,74 г (0,011 моль) хлорангидрида 3-метилфуран-2-карбоновой кислоты, и реакционную смесь в течение 5 час интенсивно размешивают. Затем метанол путем упаривания удаляют и остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встряхивания, Хлороформный слой отделяют и промывают 2 н. НС1 и затем два раза водой; После сушки хлороформ путем упаривания удаляют.
Для удаления остатков хлороформа остаток растворяют в бензоле и раствор снова упаривают.
Остаток, состоящий из 2- (3-метилфуроил(2) ) -2 -окси-а-5,9-диэтил-6,7-бензоморфана и незначительной доли 2- (3-метил-2-фуроил) -2 (3-метил-2-фуроилокси) -а-5,9 - диэтил-6,7-бензоморфана, может быть восстановлен без дополнительной очистки (чистое вещество, кристаллизуется из бензола; т. пл. 87 — 98 С). При этом остаток растворяют в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и этот раствор размешивая и охлаждая при температуре 5 — 10 С по каплям добавляют в суспензию из 0,76 r (0,02 моль) алюмогидрида лития в 25 мл тетрагидрофурана. Затем в течение ночи при комнатной температуре продолжают размешивать. Охлаждают в ледяной ванне и при интенсивном размешивании по каплям добавляют 1,5 мл воды и затем смешивают с 75 мл насыщенного раствора тартрата диаммония. После одночасового размешивания оставляют осаждаться в делительной воронке, отделяют слой тетрагидрофурана и упаривают его. Водный слой экстрагируют 3 раза хлороформом каждый раз по 25 мл. Объединенными экстрактами хлороформа раство1ряют остаток раствора тетрагидрофурана и раствор хлороформа промывают водой. После высушивания с сульфатом натрия упаривают в вакууме и остающийся продукт восстановления кристаллизуют из метанола. Выход 2,2 г; т. пл. 195 С. После перекристаллизации из водного метанола остаются 1,6 r чистого вещества (47% от теории); т. пл, 201 С (при повторной перекристаллизации не изменяется).
Пример 2. 2-Фурфурил-2 -окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.
А. N,О-ди- (2-фуроил) -2 -окси - а - 5,9-диметнл - 6,7-бензоморфан. В суспензию из 21,7 г
2 -оксн-а-5,9 - диметил - 6,7 - бензоморфана (0,1 моль) в 217 мл абсолютного метиленхлорида и 40 мл триэтиламина при размешивании примерно в течение 1 час по каплям добавляют раствор пз 28,7 г (0,22 моль) хлорида фу479290
5 ран-2-карбоновой кислоты в 109 мл абсолютного метиленхлорида, Затем реакционную смесь в течение 4 час кипятят с обратным холодильником. Охлаждают и в присутствии льда промывают два раза 2 н. соляной кислотой, каждый раз по 100 мл и затем три раза водой. После сушки сульфатом натрия раствор метиленхлорида упаривают в вакууме.
Остаток кристаллизуется при дегидрировании с 250 мл горячего этанола.
Размешивают еще до охлаждения и оставляют стоять в течение ночи в холодильном шкафу. Затем отсасывают, промывают абсолютным эфиром и при 80 С сушат. Выход
38,5 г (95% от теории); т. пл. 176 — 177 С. Перекристаллизованная из этанола проба плавится при 177 — 178 С.
° Б. 2-Фурфурил-2 -окси-а-5,9 - диметил-6,7бензоморфан, 38,5 r (0,095 моль) Х,О-ди-(2фуроил) -2 -окси-а-5,9-диметил - 6,7 - бензоморфана растворяют в 770 мл абсолютного тетрагидрофурана и раствор размешивая и охлаждая при 5 — 10 С по каплям добавляют к суспензии из 7,6 г (0,2 моль) алюмогидрида лития в 200 мл тетрагидрофурана. Затем в течение ночи размешивают еще при комнатной температуре. Охлаждают в ледяной ванне и при интенсивном размешивании по каплям смешивают с 15 мл воды и затем добавляют
750 мл насыщенного раствора тартрата диаммония. Размешивают еще в течение 1 час и затем перерабатывают по примеру 1. Получающееся при упаривании раствора хлороформа основание дигидрируют 100 мл горячего . бензола и во время начинающейся вскоре кристаллизации размешивают до охлаждения.
Оставляют стоять в течение ночи в холодильном шкафу, отсасывают и промывают бензолом и затем петроленым эфиром. После предварительной сушки на воздухе в сушильном шкафу п ри 80 С высушивают до постоянства веса. Выход 27 г (96% о," теории); т. пл.
121 †1 Ñ.
Пример 3. 2-Фурфурил-2 -метокси-а-5,9диметил-6,7-бензоморфан.
По способу согласно примеру 1 2 -метоксиа-5,9-диметил-6,7-бензоморфан с хлоридом фуран-2-карбоновой кислоты превращают в 2фуроил-2 -метокси-а-5,9-диметил - 6,7 - бензоморфан, которой затем с алюмогидридом лития восстанавливают в целевое соединение и переводят в гидрохлорид с т. пл. 210 С.
Пример 4. 2-(3-Метилфурфурил) -2 -оксиа-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.
По способу согласно примеру 2 2 -окси-а5,9-диметил-6,7-бензоморфан с хлоридом 3-метилфуран-2-карбоновой кислоты превращают в
2,2 -ди-(3-метилфуроил-(2) )-а -5,9 - диметил6,7-бензоморфан, который восстанавливают аланатом лития. Получают соединение с выходом 71%; т. пл. 119 С.
Пример 5. 2- (3-Метилфу рфурил) -2 -оксиа-5-метил-9-этил-6,7-бензоморф ан, По способу согласно примеру 2 из 2 -оксиа-5-метил-9-этил-6,7-бензоморфана и хлорида
3-метилфуран-2-карбоновой кислоты получают 2,2 -ди-j3-метилфуроил-(2))-а-5-метил - 9этпл-6,7-бегзоморфан, который алюмогидридом лития восстанавливают в целевое соедине5 ние с выходом 57%, т. пл. 177 С.
Пример 6. 2- (3-Метилфурфурил) -2 -оксиа-5-этил-9-метил-6,7-бензоморфан.
По способу согласно примеру 2 2 -окси-а-5метил-9-метил-6,7-бензоморфан с хлоридом 310 метилфуран-2-карбоновой кислоты превращают в 2,2 -ди-(3-метилфуроил-(2))-и5-этил-9метил-6,7-бензоморфан, который восстанавливают аланатом лития. Получают целевое соединение с выходом 92%; т. пл. 178 С.
ы Пример 7. 2-(4-Метилфурфурил) -2 -оксиа-5,9-диметил-6,7-6ензоморф ан.
lio способу согласно примеру 1 2 -окси-а5,9-диметил-6,7-бензоморфан с 1 моль хлорида 4-метилфуран-2-карбоновой кислоты пре2G вращают в 2-(4-метилфуроил-(2) ) -2 -окси-а
5,9-диметил-6,7-бензоморфан, который восстанавливают аланатом лития в целевое соединение с выходом 58: т. пл. 144 — 146 С.
Пример 8. 2- f 4-Метилфурилметил- (3) ) -2 25 окси-а-5,9-ди метил-б;7-бензоморфан.
По способу согласно примеру 1 2 -окси-а5,9-диметил-6,7-бензоморфан с хлоридом 4-метилфуран-3-карбоновой кислоты превращают в 2-(4-метилфуроил-(3)1-2 -окси -а - 5,9-диме30 тил=6,7-бензоморфан, который восстанавливают аланатом ли ия. Получают гидрохлорид указанного выше соединения с выходом 67%; т. пл. 250 С.
Пример 9. 2-(5-Метилфурилметил- (3) 1-2 35 окси-а-5,9-димстил-6,7-бензоморфан.
По способу согласно примеру 1 2 -окси-а5,9-диметил-6,7-бензоморфан с хлоридом 5-метилфуран-3-карбоновой кислоты превращают в 2-(5-метилфуроил-(3))-2 -окси-а-5,9 - диме40 тил-6,7-бензоморфан, который восстанавливают аланатом лития. Получают гидрохлорид соединения с выходом 83%, т. пл. 248 С.
П р им ер 10. 2-(3-Метилфу рфурил) -2 -оксиа-5,9-диэтил-6,7-бензомо ф ан.
45 2-(3-Метилфуроил- (2) -2 -ацетокси - m - 5,9диэтил-б,7-бензоморф ан аналогично примеру 2 восстанавливают алюмогидридом лития и получают соединение с выходом 95%; т. пл, 201 С.
50 Пример 11. 2-Фурфурил-2 -окси-а-5,9-диметил-б,7-бензоморфан.
3,8 r (0,01 моль) 2-фурфурил-2 -ацетокси-а
5,9-диметил-6,7-бензоморфангидрохлорида растворяют в 100 мл метанола и раствор смеши55 вают с 25 мл 2 н. NaOH. Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем удаляют метанол в вакууме. Остаток экстрагируют 25 мл 2н. хлористого аммония и 50 мл хлороформа, отделяют
60 слой хлороформа, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. При дегидрировании остатка 10 мл горячего бензола наступает кристаллизация. В течение ночи охлаждают в холодильном шкафу, отсасывают промывают небольшим количеством бензола и затем петро479290
7 лейным эфиром. После сушки на воздухе и затем при 80 С получают 2,65 г (98,5 /ю) вещества с т. пл, 121 С.
Пример ) 2. 2-Фурфурил-2 -окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.
4,02 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2 -бензоилокси-а-5,9-диметил-6,7 - бензоморфангидрохлорида с т. пл. 224 С, в смеси из 100 мл метанола и 25 мл 2 н. НС1 в течение 5 мин кипятят с обратным холодильником. Затем подщелачивают аммиаком и метанол удаляют в вакууме.
Остаток разделяют между водой и хлороформом, отделяют фазу хлороформа, сушат и упаривают в вакууме. Остаток как описано в примере 1 переводят в метансульфонат. Выход
3 г (76,5 /ц от теории); т. пл. 162 — 164 С.
После перекристаллизации 163 †1 С.
П р имер 13. 2-Фурфурил-2 -окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфан.
3,8 г (0,01 моль) сложного эфира серной кислоты вышеуказанного соединения, точка плавления 204 С, омыляют описанным в примере 12 способом и продукт реакции изолируют как метансульфонат. Выход 2,9 г (74 / от, теории); т. пл. 163 — 164 С.
Пример 14. 2-Фурфурил-2 -окси-п5,9-диметил-6.7-бензоморфан.
3,8 r (0,01 моль) 2-фурфурил-2 -ацетокси-а5,9-диметил-6,7-бензоморфангидрохлорида экстрагируют 25 мл воды; 5 мл 2 н. аммиака и
50 мл простого эфира путем встряхивания.
Эфирную фазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, размешивая, при 10 С по каплям добавляют в суспензию из 0,38 г (0,01 моль) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного эфира. Затем в течение 15 час при комнатной температуре продолжают размешивать и затем в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником. Охлаждают в ледяной ванне и по каплям .добавляют при размешивании 0,4 мл воды, 0,4 мл 15 /ю-ного NaOH u наконец еще раз 1,2 мл воды. Осадок отсасывают и промывают простым эфиром. После упаривания фильтрата остается продукт реакции, который описанным выше образом кристаллизуют из бензола. Выход 2,2 г (74 / от теории); т. пл. 122 С.
П р и м ер 15. 2-Фу рфурил-2 -окси-а-5,9-диметил-6,7-бензомор фан.
3,5 г (0,01 моль) 2-фурфурил-2 -метилоксиа-5,9-диметил-6,7-бензоморфангидрохлорида с
35 г пиридингидрохлорида нагревают на масляной ванне 200 С в течение 30 мин. Затем охлаждают, смешивают с 20 r карбоната натрия и 50 мл воды и пиридин посредством перегонки с водяным паром удаляют. Затем охлаждают, экстраги руют хлороформом и фильтрируют высушенный сульфатом натрия раствор над 75 r окиси алюминия (степень активности Ш, нейтральная), Собирают 300 мл элюата и упаривают фракции чистых веществ.
Остаток кристаллизуют из бензола и кристаллизат переводят в гидрохлорид. Для этого ра5
3О
55 бО
65 створяют примерно в 20 мл этанола, подкисляют 60 /ю-ной соляной кислотой и смешивают с абсолютным эфиром до помутнения. К ристаллизуется гидрохлорид, который после многодневного стояния в холодильном шкафу отсасывают и промывают простым эфиром. Выход 2,5 г (66 /ц от теории); т. пл. 189 — 192 С.
Перекристаллизованное из этанола — эфира вещество плавится при 195 †1 С.
Пример 16. 2-Фурфурил-2 -окси-а-5,9-диметил-6,7-бензомор фан.
3,5 r (0,01 моль) 2-фурфурил-2 -метокси-и5,9-диметил-6,7-бензомо рфангидрохлорида с
21 г гидроокиси калия в 140 мл диэтиленгликоля в течение 5 час нагревают в масляной ванне температурой 200 С. Затем разбавляют водой в количестве 860 мл подкисляют концентрированной HCi и подщелачивают аммиа ком. Экстрагируют хлороформом (3 раза, каждый раз по 150 мл), промывают объединенные экстракты хлороформа водой, сушат сульфатом натрия и упа ривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из бензола. Выход 2,1 г (70 /о от теории); т. пл, 120 — 122 С.
Пример 17. 2-Фурфурил-2 -ацетокси-а5,9диметил-6,7-бензоморфан, Посредством реакции обменного разложения 2-фурфурил-2 -окси-а-5,9-диметил-6,7-бензоморфана с ангидридом уксусной кислоты в пиридине получают вышеуказанное соединение, гидрохлорид которого плавится при
134 †1 С.
Пример 18. 2-Фурфурил-2 -метокси-а5,9диметил-6,7-бензоморфан.
Соединение получают реакцией обменного разложения 2-фурфурил-2 -окиси-а-5,9 - диметил-6,7-бензоморфана с диазометаном в тетрагидрофуране (простом эфире) или реакцией обменного разложения с фенилтриметилгидроокисью аммония в диметилформамиде при нагревании. Продукт реакции известным образом переводят в гидрохлорид, который плавится при 210 С.
Пример 19. 2- (3-Метилфурфурил1-2 -окси5-метил-6,7-бензоморфан.
2,05 r (0,01 моль) 2 -окси-5-метил-6,7-бензоморфана, нагревая, растворяют в 35 мл метанола и, размешивая, смешивают с раствором из 2,5 г карбоната калия в 4 мл воды. После охлаждения до 20 С B течение 10 мин добавляют 1,74 г (0,011 моль) хлорангидрида 3-метилфуран-2-карбоновой кислоты,и реакционную смесь в течение 5 час интенсивно размешивают. Затем метанол удаляют в вакууме и остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встряхивания, Хло роформный слой отделяют, промывают 2 н. соляной кислотой и затем два раза водой. После сушки сульфатом натрия хлороформный раствор упаривают в вакууме, С целью удаления остатков воды и хлороформа остаток растворяют в абсолютном метаноле и раствор упаривают. Остаток из 2- (3-метил-2-фуроил) -2 -окси-5-метил-6,7бензоморфана растворяют в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и раствор, размешивая
479290 о и охлаждая, при 5 — 10 С по каплям добавляют в суспензию из 0,76 г (0,02 моль) алюмогИдрида лития в 25 мл тетрагидрофурана. Затем в течение ночи при комнатной температуре продолжают размешивать. Затем охлаждают в ледяной ванне и при сильном размешивании по каплям добавляют 1,5 мл воды и смешивают затем с 75 мл насыщенного раствора дчаммонийтартрата. После одночасового размешивачия отделяют в делительной воронке и слой тетрагидрофурана упаривают в вакууме. Водный слой экстрагируют три раза каждый раз по 25 мл хлороформа путем встряхивания. С объединенными хлороформными экстрактами растворяют остаток от выпаривания раствора тетрагидрофурана и раствор промывают водой, После сушки с сульфатом натрия упаривают в вакууме и остающийся продукт восстановления очищают кристаллизацией из петролейного эфира и затем из метанола — воды. Выход 1,7 (57о от теории); т. пл. 162 С (не меняется после повторной кристаллизации).
Пример 20, 2- (3-Метилфурфурил) -2 -окси5-н-пропил-6,7-бензоморфан.
2,3 г (0,01 моль) 2 -окси-5-н-пропил-6,7-бензоморфана суспензируют в 23 мм абсолютного метиленхлорида и после добавки 4 мл триэтиламина, размешивая, каплями добавляют
3,2 г (0,022 моль) хлорангидрида 3-метил-2- З0 фуранкарбоновой кислоты. Затем в течение
4 час кипятят с обратным холодильником. Затем охлаждают и в п рисутствии льда два раза промывают 2н. соляной кислотой, каждый раз по 10 мл и затем три раза водой. Раствор З5 метиленхлорида после сушки сульфатом натрия упаривают в вакууме. Остаток с целью удаления остатков метиленхлорида и воды растворяют в абсолютном бензоле и раствор упаривают в вакууме. Остаток из N,О-ди-(3- 40 метил-2-фуроил) -2 -окси-5-н-пропил-6,7- бензоморфана при применении 0,76 г (0,02 моль) алюмогидрида лития восстанавливают и перерабатывают. При обработке с петролейным эфиром получают 3,0 г вещества, очищаемого 45 путем перекристаллизации из метанола †во. .Выход 2,2 r (67,5 от теории); т. пл. 120 С.
Пример 21. 2- (3-Метилфурфурил) -2 -окси5-этил-6,7-бензомор ф а н.
Из 2 -окси-5-этил-6,7-бензоморфана и хлор- 50 ангидрида 3-метилфуран-2-карбоновой кислоты получают согласно описанному в примере
19 способу гидрохлорид вышеуказанного соединения с выходам 21,5, т, пл. 171 С.
Пример 22. 2-(4-Метилфурфурил) -2 -окси- 55
6,7-бензоморфа н.
Из 2 -окси-5-этил-6,7-бензоморфана и хлорангпдрида 4-метилфуран-2-карбоновой кислоты получают гицрохлорид вышеуказанного соединения с выходом 57,5 от теории; т. пл. 60
214 С.
Пример 23. 2- (4-Метилфурилметил-3) -2 окси-5-метил-6,7-бензоморфан.
Из 2 -окси-5-этил-6,7-бензоморфана и хлоррнгидрида 4-метилфуран-3-карбоновой кисло- 65
10 ты, согласно описанному в примере 19 способу, получают гндрохлорид вышеуказанного соединения с выходом 60, т. пл. 278 C.
П р н м е р 24. 2-f5-метилфурилметил-(3) 12 -окси-5-этил-6,7-бензоморфан.
Согласно описанному в п римере 19 способу из 2 -окси-5-этил-6,7-бензоморфана и хлорапгидрида 5-метилфуран-3-карбоновой кислоты получают гидрохлорид вышеуказанного соединения с выходом 58о, т. пл. 218 С.
Пример 25. 2-(3-Метилфурфурил)-2 -метокси-5-метил-6,7-бензоморфан.
Согласно описанному в примере 19 способу
2 -метокси-5-метил-6,7-бензоморфан с хлорангидридам 3-метилфуран-2-ка рбоновой кислоты превращают в вышеуказанное соединение.
Пр имер 26. 2-(3-Яетилфурфурил)-2 -метокси-5-н-пропил-6,7-бензоморфан.
Согласно описанному в примере 19 способу
2 -метокси-5-н-пропил-6,7-бензоморфан с хлорангидридом 3-метилфуран-2-карбоновой кислоты превращают в 2-f3-метилфуроил- (2)1-2 метокси-5-н-пропил-6,7-бензаморфан, который аланатом лития восстанавливают в целевое соединение.
Пример 27. 2-(Фурилметил- (3) ) -2 -метокси-5-этил-6,7-бензоморфан.
Согласно способу прчмер 19 2 -метокси-5этил-6,7-бензоморфан с хлорангидридом фуран-3-карбоновой кислоты превращают s 2(фуроил- (3) j -2 -метокси-5-этил-6,7 - бензоморфан, который с аланатом лития восстанавливают в целевое соединение.
Пример 28. 2-(4-Метилфурил метил- (3) j2 -0Кс8-5-эткл-6,7-бензоморфан.
Согласно способу примера 19 2 -бензилокси5-этил.-6,7-бензоморфан с хлорангидридом 4метилфуран-3-карбоновой кислоты превращают в 2-(4-метилфуроил-(33 j -2 -бензоилокси-5этил-6,7-бензоморфан, который аланатом лития восстанавливают в 2- f4-метилфурилметил(3) j -2 -бензилокси-5-этил-6,7-бензоморф ан. Из этого соединения путем каталитического гидрирования удаляют бензилоксизащитную группу, и целевое соединение изолируют как гид рохлорид; т. пл. 278 С.
Пример 29. 2-Фурфурнл-2 -окси-5-этил-6,7бензоморфан.
3,8 r (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2 -ацетокси-5-этил-6,7-бензоморфана растворяют в 100 мл метанола и раствор смешивают с
25 мл 2 н. раствора едкого натра, Реакционную смесь в течение 1О мин кипятят с обратным холодильником и затем метанол удаляют в вакууме. Остаток экстраги руют 25 мл 2 н. хлорида аммония и 50 мл хлороформа путем встряхивания, хлороформный слой отделяют, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл абсолютного этанола и 2,0 мл 5 н. этанольной соляной кислоты и раствор смешивают с абсолютным эфиром до помутнения. Выкристаллизовывающийся гидрохлорид после стояния в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают, промывают спиртом — эфтом и затем абсолют479290
5
11 ным эфиром. Выход 3,5 г (94,5 /о от теории); т. пл. 242 С.
Пример 30. 2-Фурфурил - 2 -ацетокси-5этил-6,7-бензоморфан, 2-Фурфурил-2 -окси-5 - этил-6,7 - бензоморфангидридуксусной кислоты превращают в пиридин и соединение изолируют. Гидрохлорид плавится при 222 †2 С.
Пример 31, 2-Фурфурил-2 -окси-5-этил6,7-бензоморфан.
3,8 r (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2 -ацетокси-5-этил-6,7-бензоморфана со смесью из 100 мл метанола и 25 мл 2н, соляной кислоты в течение 5 мин кипятят с обратным холодильником. Затем подщелачивают аммиаком и метанол удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встряхивания, хлорфо рмный слой промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток описанным в примере 19 способом кристаллизуют как гидрохлорид.
Выход 2,5 г (75 /о от теории); т. пл. 242 С.
П р и м ер 32. 2-Фурфурил-2 -окси-5-этил-6,7бензоморфан.
3,8 r (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2 -ацетокси-5-этил-6,7-бензомо рфана экстрагируют 25 мл воды, 5 мл 2 н. аммиака и 50 мл простого эфира путем встряхивания. Эфирную фазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, размешивая и охлаждая при 10 С, по каплям добавляют в суспензию из 038 r (0,01 моль) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного эфира. В течение 15 часов при комнатной температуре продолжают размешивать и затем 30 мин кипятят с обратным холодильником, охлаждают в ледяной ванне и, размешивая, по каплям добавляют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15О/о-ного раствора едкого натра и еще
1,2 мл воды. Осадок отсасывают и промывают простым эфиром. После упаривания фильтрата остается продукт реакции, который кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 2,7 r (80,5 /о от теории); т, пл, 242 С.
Пример 33. 2-Фурфурил-2 -окси-5-этил-6,7бензоморфан.
3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2 -метокси 5-этил-6,7-бензоморфана с 35 r пиридингидрохлорида в масляной ванне 200 С в течение 30 мин нагревают, Затем охлаждают, смешивают с 20 г соды и 50 мл воды и пиридин удаляют путем перегонки с водяным паром, Затем охлаждают, экстрагируют хлороформом и,,фильтруют высушенный сульфатом на.прия раствор над 75 г окиси алюминия (ступень активности 111, нейтральная), Собирают примерно 300 мл элюата, объединяют фракции с чистым веществом и упаривают в вакууме.
Остаток кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 1,1 r (32 /о от теории); т, пл. 241 С.
Пример 34, 2-Фурфурил-2 -метокси-5-этил6,7-бензоморфап.
Соединение получают из 2-фурфурил-2 -окси-5-этил-6,7-6ензоморфана путем реакции об30
60 б5 менного разложения с гидроокисью фенилтриметиламмония в диметилформамиде при нагревании или путем реакции обменного разложения с диазометаном в тетрагидрофуране— эфире. Продукт реакции кристаллизуют как гидрохлорид, который плавится при 202 С.
П р им ер 35. 2-Фурфу рил-2 -окси-5-этил-6,7бензоморфан.
3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил2 -метокси-5-этил-6,7-бензоморфана с 21 r гидроокси калия в 140 мл диэтиленгликоля в течение 5 час нагревают на масляной ванне при 200 С. Затем разбавляют с 900 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и подщелачивают аммиаком, Экстрагируют хлороформом, промывают объединенные хлороформные экстракты водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток аналогично примеру 29 кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 2,0 г (60 /о от теории); т. пл, 242 С, Пример 36. 2- (2-Метил-3-фурилметил) -2 окси-5-и-пропил-6,7-бензоморфан, 2-(2-метил-3-фу роил)-2 -бензоилокси - 5-ипропил-6,7-бензоморфан аналогично примеру
20 восстанавливают алюмогидридом лития.
Получают вышеуказанное соединение с выходом 66 /О от теории; т. пл. 160 — 161 С, Пример 37. 2- (2-Метилфурилметил- (3) )2 -метокси-5-этил-6,7-бензомор фан, 2-(2-Метилфурилметил-(3))-2 -окси - 5-этилбензоморфан метилируют диазометаном в тетрагидрофуране — эфире.
Пример 38, 2- (2-Метилфу рилметил- (3) )2 -ацетокси-5-этил-6,7-бензомор фан.
2- (-Метилфурилметил- (3) )-2 - окси - 5-этил6,7-бензоморфан с ацетилхлоридом в пиридине ацетирилуют в желаемое соединение, Пример 39. 2-Фурфурил-2 -окси-6,7-бензоморфангидрохлорид.
Согласно способу примера 19 1,42 г 2 -окси6,7-бензоморфана с хлорангидридом фуран-2карбоновой кислоты превращают в 2-(фуроил(2) )-2 -окси-6,7-бензоморфан, который . затем восстанавливают алюмогидридом лития, Получают вышеуказанное соединение с выходом
45 /о от теории. Гидрохлорнд плавится после перекристаллизацин из этанола — эфира при
191 — 192 С, Пример 40. 2- (2-Метилфурилметил- (3) )2 -окси-6,7-бензомер ф ан.
Согласно примеру 20 2 -окси-6,7-бензоморфан с хлорангидрпдом 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты превращшот в 2,2 -ди-(2-метилфуроил- (3) )-2 -оксп-6,7-бензоморфан, который затем восстанавливают аланатом лития. Выход составляет 70 /о. Гидрохлорид после перекристаллизации из этанола — эфира имеют т. пл. 222 — 223 С.
Пример 41. 2- (3-Метилфурилметил- (2) 32 -гидроксп-6,7-беи гоморфап.
Согласно описанному в примере 19 способу из 2 -окси-6,7-бензоморфана и хлорида 3-ме479290
13 тилфуран-2-карбоновой кислоты получают целевое соединение с выходом 52% от теории, Гидрохлорид плавится при 235 С.
Фурилметил йз
R(T. пл,, С сн, сн, с,н, сн, Н (+)Н
Н вЂ” 122
121
135
268
156 (соль HCI) (метансульфат) (соль HCI) Н с,н, с,н, сн, 254
236
252
268
Н
Н сн
Сзн, CHs
278 (соль HCI) 2 — Снз
270
2-СН
2 — СН
2 — СН
Н сн
261
300
Сзн, СзН, Н
216
2 — СзН, 2 — СН, 2 — сн
2«csHз
CHs сн, СзНз
СзНз сн — 135 (соль НСI) 133
Н
285 — 170
165
265 сн сн со сн,со сн, Н
210 сн с,н
С,Н, п-c,í
C„H
134 в — 223 (соль HCI) (соль НСI)
174
222
202
Н
Н
Н
173—
5 — СН
2 — CHs
-231 (соль HCI) 230 и-СзНз изо-С,Н, сн, СНз
СНзСО
Н п-СзН, CHs (соль HCI) (соль HCI) 217
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
5 Снз
5 — СН
5 — Снз
5 — СН
5-С,Н, 5 — СНз
5 — СНз
5 — CsHd
5-СзН, 3 — C,Í
4 — СН д — СНз
5 — СНз
217
CsHd
n-CsH сн
161
199
169
183
Н
Н
Н п-СзН, (соль HCI) сн
CHs сн,со
СНз сн со
Н п-СзО, сн
Н
Н
Н
Н п-СзН, СзНз п-СзН, Н
CHs сн со
С,Н, CsHd
Снз сн, сн, СаНз
Снз с,н, сн, СзНз с,н, сн, сн сн, с,н, сн, с,н, СНз
Сзнз сн сн, Н
14
Предложенные согласно изобретению способом можно получать соединения, приведенные в таблице.
479290 с z я
Составитель 3. Латыпова
Редактор Л. Герасимова
Техред E. Подурушина 1(орректор Л. Орлова
Заказ 321/11 Изд. № 1722 Тираж 529 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5
Типография, пр, Сапунова, 2
17 где Z — атом водорода, метил или этил или заместитель, который химическим путем может быть переведен в атом водорода, метил или этил, образующийся продукт формулы IV
18 где R>, Кз, R4 и Z имеют вышеуказанные значения, восстанавливают, например алюмогидридом лития, и выделяют целевой продукт в виде основания или переводят его в кислотно5 аддитивную соль обычными приемами.
Приоритет по признакам:
08.02,71 при:
R — атом водорода, метил или ацетил;
R — метил или этил;
10 R2 — метил или этил;
Кз — атом водорода, метил или этил;
25.02.71 при:
R> — н-пропил,.изоп ропил или бутил;
R2 — атом водорода.
15 По признаку R> — атом водорода установлсн приоритет 04.02,72.