Способ получения 1-(3"-фенилпропил) -2,5-диметил-4-фенил-4- ацилоксипиперидинов или их солей

Способ получения 1-(3"-фенилпропил) -2,5-диметил-4-фенил-4- ацилоксипиперидинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

» 430706

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

a za opc oev esegayanscTsv

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 03.05.73 (21) 1918711/23-4 с присоединением заявки №вЂ” (51) М. Кл. С 07I1 29/12 (23) Приоритет—

Опубликовано 15.08.75. Бюллетень № 30

Дата опубликования описания 15.10.76 (осударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547,823.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Д. В. Соколов, М. Н. Акимова, К. Д. Пралиев, В. М. Куриленко и

Ж. Н. Хлиенко

Институт химических наук АН Казахской ССР и Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (71) Заявители (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(3 -ФЕНИЛ ПРОПИЛ)-2,5-ДИМЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-4-АЦИЛОКСИПИПЕРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных 2,5-диметил-4-фенилпиперидина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения N-замещенных производных 2,5-диметил-4-фенил-4-ацилоксипиперидинов, заключающийся в том, что

iN-замещенный 2,5-диметил-4-пиперидон подвергают взаимодействию с фениллитием, реакционную массу обрабатываю1 водой, из полученной смеси стереоизомеров выделяют один, который подвергают ацилированию.

Применение известного способа к 1-(3 -фенилпропин-2 -ил) -2,5-диметил - 4 - пиперидону позволило получить новые производные 1-(3 фенилпропил) -2,5-диметил -4-фенил-4-ацилоксипиперидина, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Согласно изобретению предлагается способ получения 1- (3 -фенилпропил) -2,5-диметил-4-фенил-4-ацилоксипиперидинов или их солей, заключающийся в том, что транс-изомер 1- (3 -фенилпропин-2 -ил) 2,5-диметил-4пиперидона подвергают взаимодействию с фениллитием е среде сухого эфира с последующей обработкой реакционной смеси водой и выделением, например, дробной кристаллизацией одного из стереоизомеров 4-фенил-4-пиперндола. Полученный 1- (3 -фенилпропин-2 ил) -2,5-диметил-4-фенилпиперидол-4 подвер2 гают каталитическому гидрированию в присутствии никеля Ренея при комнатной температуре и атмосферном давлении и образовавшийся 1- (3 -фенилпропил) -2,5-диметил-4-фенилпиперидол-4-ацилируют при нагревании с ангидридом в среде соответствующей кислоты, например, при нагревании с пропионовым ангидридом в среде пропионовой кислоты при

80 — 150 С, лучше при 120 — 130 С, с по10 следующим выделением целевого проду кта или переведением его в соль известными приемами.

Согласно предлагаемому способу взаимодействие фениллития с транс-изомером 1-(3 фенилпропин-2 -ил) -2,5-диметил-4-пиперидона приводит к образованию с выходом выше

90% смеси обоих теоретически возможных геометрических изомеров 1- (3 -фенилпроппн-2 -ил) -2,5-ди метил-4-фен ил-транс-пипер идол а20 4. Из смеси изомеров этого пиперидола путем дробной кристаллизации сначала из серного эфира, затем из петролейного эфира (т. кип. 40 — 50 С) выделен с высоким выходом (68% от теоретического) один кристал25 лический стереоизомер с т. пл, 113 — 114 С.

Образующийся в незначительном количестве его эпимер по гидроксилу удается обнаружить в виде слабой примеси в оставшихся маточниках при помощи тонкослойной хрома30 тографии. Следовательно, в качестве объемиФ

Фац;.

480706

Предмет изобретения

Составитель В. Ковтун

Текред Т. Миронова

Редактор Е. Хорнна

Корректор Л. Котова

Заказ 3104 Изд. № I679 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

I 13035, Москва, )К-35, Раушская наб., 4!5

МОТ, Загорский филиал

„ 4

4f

3стого заместителя у азота, стереоспецифичеоки направляющего реакцию 4-пиперидонов с фениллитием в сторону преимущественного образования одного изомера с успехом может быть использован у-фвнилпропаргиловый остаток.

Прим ер 1. Получение 1-(3 -фенилпропин2 -ил)-2,5-диметил-4-фенилпиперидола-4.

К раствору фениллития, полученному из

0,9 г лития и 9,75 г бромбензола-, в 100 мл сухого эфира при — 10 С и перемешивании в токе сухого азота прибавляют по каплям в течение 2 ч раствор 10 г 1-(3 -фенилпропин2 -ил)-2,5-диметил-4-пиперидона (т. пл, 66—

67 С) в 200 мл сухого эфира. Реакционную смесь выдерживают 10 — 12 ч при комнатной температуре и затем ки пятят 3 ч. Охлажденный до — 10 С раствор гидролизуют 100 мл воды, эфирный слой отделяют, водный слой экст рагируют эфиром и эфирные вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния, упаривают и после перекристаллизации остатка сначала из серного эфира, затем из петролейного эфира (т. кип. 40 — 50 С) получают 9,0 г (68% от теории) 1-(3 -фенилпропил2 -ил)-2,5-диметил - 4 - фенилпиперидола-4 с т. пл. 113 — 114 С, Rf 0,61 (А120з, III степень активности, эфир — петролейный эфир, 1: 2).

Найдено, %: С 82,66, 82,88; Н 7,84, 7,93;

N 4,83, 4,58.

С22Н25ХО.

Вычислено, %: С 82,72; Н 7,89; N 4,38.

Гидрохлорид фенилпиперидола получают с количественным выходом обработкой основания эфирным раствором хлористого водорода; мелкие бесцветные кристаллы с т. пл.

142 †1 С, (из этилацетата).

Найдено, %: N 3,65, 3,78; Cl 9,70, 9,83.

C22H25NO HCI

Вычислено, %: N 3,90; Cl 9,96.

Пример 2. Получение 1-(3 -фенилпропил) -2,5-диметил-4-фенил-пиперидола-4.

Смесь 3,0 r 1- (3 -фенилпропин-2-ил) -2,5диметил-4-фвнилпиперидола-4,3 r акелетного никелевого катализатора и 100 мл абсолютного этанола встряхивают в токе водорода при 20 С и атмосферном давлении. После поглощения 2 молей водорода (через 2 ч) катализатор отфильтровывают, промывают горячим этанолом и спиртовой раствор упаривают досуха. Получают 2,75 г (90,4% от теории) белого кристаллического вещества, пос4 ле перекристаллизации которого из серного эфира выделяют 2,54 г (83%) пиперидола с т, пл. 131 — 132, Rf 0,31 (эфир — петролейный эфир, 1:2).

5 Найдено, %: С 81,30, 81,87; Н 9,11, 9,14;

N 4,40, 4,53.

С22Н29М О.

Вычислено, %: С 81,68; Н 9,04; N 4,33:

Гидрохлорид — бесцветные кристаллы с

Ip т. пл. 169 — 170 С (из ацетона).

П,р им ер 3. Получение гидрохлорида l-(3 фенилпропил) -2,5=диметил-4-фенил-4-пропио= нилоксипиперидина.

Смесь, состоящую из 3,5 г 1 (3 -фенилпро.

I5 пил-2,5-диметил-4-фенилпиперидола-4), 21 мл пропионового ангидрида и 7 мл пропионовой кислоты нагревают в колбе с обратным холодильником при 125 С в течение 12 ч, избыток пропионового ангидрида и кислоты отгоняют в вакууме, остаток подкисляют эфирным раствором хлористого водорода и кристаллизуют из смеси этилацетата и петролейного эфира. Получают 1,56 г (35% от теории), вещества, представляющего собой бесцветные

25 кристаллы с т. пл. 186 — 187 С.

Найдено, %: С 72,26, 72,11; Н 8,16, 8,30;

i ll 3,21, 3,46; Cl 8, 52, 8,59.

С25нззИ02 ° Нсl.

Вычислено, %; С 72,18; Н 8,24; N 3,36;

30 Cl 8,52

1. Способ получения 1- (3 -фенилпропил)2,5-диметил-4-фенил-4 - ацилоксипиперидинов или и х солей, отличающийся тем, что, на транс-изомер 1- (3 -фенилпропин-2 -ил) -2,5-диметил-4-пиперидона действуют фениллитием, 40 реакционную смесь обрабатывают водой, полученный при этом стереоизомер 4-фенил-4пиперидола выделяют и подвергают каталитическому гидрированию в присутствии никеля Ренея и образо1вавшийся 3 -фенилпропил4- пиперидол ацилируют при нагревании с ангидридом в среде соответствующей кислоты с последующим выделением целевого продукта или переведением его в соль известными приемами.

50 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ацилирование проводят пропионовым ангидридом в среде пропиоповой кислоты при 80—

150 С.