Способ получения -(фурил-метил)морфинанов

Способ получения -(фурил-метил)морфинанов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

481155 (61) Зависимый от патепта— (22) Заявлено 17.02.72 (21) 1760069

1939073. 23--1 (32) Приоритст 19.02.71 (31) Р 2107989.0 (5i) Ч. Кл. С 07d 43!32

Государственный комитет

Савета Министров СССР на делам изобретений и открытий (33) ФРГ

Опубликовано 15.08.75. (53) УДК 547.943.07 (088.8) b>(о,I, с(;!!I, ¹ 30

Дата опубликования описания 18.11.76 (72) Авторы изобретения Иностранцы

Герберт Мерц, Адольф Лангбейн, Гельмут Викк и Клаус Ытоккхаус (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (64) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М-(ФУРИЛМЕТИЛ)-МОРФИHAHOB

R 0

Z)

О 0

N — (2

Il

25 ()1

Изобретение относится к способу получения новых N-(фурилметил)-морфинанов, обладающих ценными терапевтическими свойствами.

Предлагаемый способ основан па реакции ацилирования аминов с помощью хлорангидридов карбоновых кислот с последующим восстановлением N — СО-связи и получением

N-алкилироваппых аминов.

Применив известную реакцию к cooTI сТОТВующиъ(морфинапам II хлорангпдрпдам метил- или этплфуранкарбоновой кислоты с последующим восстановлением образующихся

Х-фуроилморфинапов, авторы получили новые М- (фурилметил) -морфинаны, обладающие высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения N- (фурилметил)-морфин",íîâ общей формулы I где R — атом водорода, мстильпая или ацетильная группа; R! — атом водорода, метильная или этильная группа, или их солей, заключается в том, ITo морфипан формулы II где 1 — атом водорода, алкплы.ая, аралкпльпая II;II! a!(II.;»IVIII группа, подвергают ваап "одействшо с соединением общей формулы 11I в которой Z — атом водорода, метильная плп этпльная группа или заместитель, который может быть замещен атомом водорода, 20 метплы|ой илп этильной группой, образующийся продукт формулы IV где К и Х имеют указащ1ые значения, вос30 стапавлпвают с помощью соответствующего

481155 восстановителя, например алюмогидрида лития, и полученные соединения выделяют в случае, когда R означает атом водорода, илп подвергают дезалкилированию В случае, когда R означает алкильную группу, Отличную oi метильной, или аралкпльпую группу, и ill омыляют в случае, если Я означает яцильную группу, отличную от яцетиль.ioi, после чего ьыделяют или подвергают алкилированию нли ацетилированию для получения соединений формулы 1 с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли известными приемами.

Процесс протекает в первой стадии в yc IoBHHx реакции Шоттец — Баумана с образованием N-фуроилморфипанов . формулы 11, Если применяют морфинаны формулы П, где

К означает атом водорода, (3-оксиморфинан), то, применяя 2 моля хлорангидрида фуранкарбоновой кислоты формулы Ш, получают производное Х, О-дифуроила формулы 11 (R в этом случае означает замещенный фуроильный радикал).

Во второй стадии предлагаемого способа амиды карбоновой кислоты формулы IV восстанавливают в целевые соединения. В качестве восстановителя предпочтительно используют комплексные гидриды металлов, в особенности алюмогидрид лития. Применяют или рассчитанное количество, или преимущественно избыток гидрида, предпочгительно до двойного рассчитанного количества. Реакцию проводят в среде подходящего инертного растворителя или смеси растворителей, например в среде простых эфиров, предпочтительно в тетрагидрофуране. Температура реакции может колебаться в широких пределах. Предпочтительной является температура между

0 С и температурой кипения растворителя или смеси растворителей. При восстановлении производных Ni, О-дифуроила формулы IV комплексными гидридамн металла, наряду с восстановлением карбоннльной группы одновременно отщепляется так)кс

О-<1цильныЙ рЯдика и В это)1 с.!учао получают соединения формулы 1, где 1< означает водород. Продукты реакции выделяют и крнсталлизуют известными методами.

Z, наряду со значениями Ri, может также представлять собой карбоксильную, формильную, оксиметильную, ацетильную, формилметильную группы или атом галогена, предпочтительно атом хлора пли брома. Если Х означает карбоксильпую группу, то эти соединения можно декарбосилированием перевести в соединения формулы I, в которой Rl означает атом водорода. Если Z — формильная, оксиметильпая, ацетильная или формилметильная группа, то восстановлением этп соединения можно перевести в соединения формулы I, где R, — метильная или этильная группа. Восстановление можно проводить известными методами, например каталитическим гидрированием, восстановлением патрием и спиртом или цинком и уксусной кис5

Э

:15

55 бО

4 лотой и др. Если Z означает атом галогепа, предпочт11)ельно атом хлора или брома, то полученные соединения могут быть превращепы каталитическим п)дрированием в coe,)»1IeIIIIsr формулы I, в которых Б1 означает атом Водорода.

Целевые соединения получаю1 как в опти IeoIiii як) ивной, Tai< H I) рацсмической форме.

П р и м ер 1. (1-)-N (3 -метилфурфурил)-3оксиморфинан.

2,43 г (0,01 моля) () -3-оксиморфинапа при нагревании растворяют в 35 мл метанола н к нему при перемец1иванин добавляют раствор 2,5 г карбонята калия в 4 мл воды.

После охлаждения до 20 С в течение 10 мин добавляют 1,74 г (0,011 моля) хлорангидрида 3-метилфуран-2-карбоновой кислоты и реакционную смесь в течение 5 ч сильно размешивают. Затем метанол удаляют в вакууме и остаток встряхивают с хлороформом и водой. Слой хлороформа отделяют и промывают с помощью 2н. соляной кислоты и затем 2 раза водой. После сушки пад сульфатом натрия упаривают в вакууме. С целью удаления остатков воды и хлороформа остаток растворяют В абсолютном бензоле и раствор опять

yl1 ар ив ают.

Остаток () -Х- (3 -метил-2 -фуроил) -3-оксиморфинана растворяют в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и раствор, при перемешивании и охлаждении до 10 С прикапывают в суспензию 0,76 r (0,02 моля) алюмогидрида лития в 25 мл тетрагидрофурана. Затем в течение ночи продолжают размешивать при комнатной темпер атуре. Затем охлаждают в ледяной бане и при интенсивном перемешивании добавляют по каплям 1,5 мл воды и затем примешивают 75 мл насыщенного раствора тартрата диаммония. После одно гасоВого перемешивания разделяют слои в делигельной воронке и слой тетрагидрофурана упаривают в вакууме. Водный слой 3 раза экстрап1ру от хлороформом. Объединеш1ыс экстракты и остаток после у арнвания раст1)OP II 1 СТР с)ГИ, 1РОфУР Я Н с) ПРОМЬIВЯIОТ ВОДОЙ li после сушки над сульфатом пагрня упаривают. Остаток кристаллизу)от В виде гидрохлорида. Для этой цели продукт растворяют в

20 мл этанола, подкисляют 5 н. раствором соляной кислоты в этаноле и приливают абсо IIQTHI эфир до помутнения. Кристаллизующийся гидрохлорид после стояния в течение ночи отсасывают и промываюг этанолом/ эфиром и затем эфиром. Сушат па воздухе и епродол)кительное Время lip)I 80 С; получают 2,8 г, что соответствует выходу 75, от теоретического, т. пл. 235 С.

П р н м е» 2. (+) - . -(3 -ме1илфурфурил)-3-окспморфипап. (+) -3-оксиморфннап подзер1ают реакции обмена с двойным молярпь)м количеством хлоранг11дридя 3-метил-2-фуранкарбоновой кислоты и получают (+) — iN, О-ди-(3-метил-2 -фуроил) -З-оксиморфинап, который восста481155

l0

65 навливают алюмогидридом лития и получают вышеуказанное соединение. Выход 92%, т. пл. 108 С.

Пример 3. (— ) -N- (4 -метилфурфурил)-З-оксиморфинан.

Описанным в примере I способом (— )-3-оксиморфипан подвергают реакции обмена с хлор ангидридом 4-метил-2-фуранкарбоновой кислоты и получают (— )-М-(4 -метил-2 -фуроил) -З-оксиморфинан, который восстанавливают аланатом лития. Получают указанное соединение, выход 49О/о, т. пл. 172 С.

Пример 4. (— ) -N-(4 -метилфурилметил- (3 ) )-З-оксиморфинан.

Способом, описанным в примере 1, получают из (— ) -3-оксиморфинана и хлорангидрида 4-метилфуран-3-карбоновой кислоты указанное соединение; выход 61 о/о, т. пл.

195 †1 С.

Пример 5. (— ) -N-(5 -метилфурилметил(3 ) )-З-оксиморфинан.

Описанным в примере 1 способом, путем реакции обмена (— )-3-оксиморфинана и хлорида 5-метилфуран-3-карбоновой кислоты и восстановления алан атом ли1 ия получают указанное соединение. Выход 80 /о, т. пл.

196 — 198 C.

Пример 6. iN-фурфурил-3-ацетоксиморфин ан.

Соединение получают путем взаимодействия N-фурфурил-3-оксиморфинана с уксусным ангидридом в пиридине. Т. пл. гидрохлорида

165 †1 С.

Пример 7. N-фурфурил-3-метоксиморфинан.

Соединение получают из iN-фурфурил-3-оксиморфинана путем взаимодействия с диазометаном в тетрагидрофуране или с фенилTpHMpTHërèäðooêèñüþ аммония в диметилформамиде. Продукт реакции изолируют в виде гидрохлорида, т. пл. которого 202 — 204 С, Пример 8. (+)-М-фурфурил-3-оксиморфипан.

4,0 г (0,01 моля) гпдрохлорида (+)-N-фурфурил-3-ацетоксиморфинана р астворяют в

100 мл метанола и к раствору прибавляют

25 мл 2 п. раствора едкого натра. Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем удаляют метанол в вакууме. Остаток встряхивают с 25 мл

2н. хлорида аммония и 50 мл хлороформа, слой хлороформа отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Из остатка кристаллизуют гидрохлорид, Выход

2,9 г, что соответствует 80,5О/о от теоретического, т. пл. 238 — 240 С.

Пример 9. () -N ôóðôóðèë-3-оксиморфинап.

4,0 г (0,01 моля) гидрохлорида (+) -N-фурфурил-3-ацетокси морфинана кипятят с обратным холодильником в смеси из 100 мл метанола и 25 мл 2п. соляной кислоты в течение 5 мин. Затем раствор делают аммиачным и удаляют метанол в вакууме. Остаток экстрагируют хлороформом и хлороформную

6 фазу обраоа1ывают, как описано в примере 8. Остаток выделяют в виде гидрохлорида. Выход 2,7 г, что соответствует 75О/о от теоретического, т. пл. 238 †2 С.

П р и м с р 10. (— ) - -фурфурпл-3-оксиморфинап. 4,0 r (0,01 моля) гидрохлорида () - . -фурфурпл-3-ацетоксиморфинана встряхивают с 25 мл воды, 5 мл 2н. аммиака и

50 мл эфира. Отделяют эфирную фазу, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упарпвают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствор при перемешивании прп 10 С прикапывают в суспензию 0,38 г (0,01 моля) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного эфира. Затем перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре и 30 мин кипятят с обратным холодильником. Затем охлаждают в ледяной бане и при перемешивании по каплям добавляют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15, о-ного раствора едкого патра и еще раз 1,2 мл воды; осадок отсасывают и тщательно промывают эфиром.

После упаривания фпльтрата получают продукт реакции, который изолируют в виде гидрохлор пда.

Выход 3,0 г, что соответствует 83,5 /о от георетпческого, т. пл. после перекристаллизации из этанола/эфира 238 — 240 С.

Пример 11. () -iN-фурфурил-3-оксиморфинан.

3,8 r (0,01 моля) (+)-N-фурфурил-3-метоксиморфинана и 35 г пиридингидрохлорида в течение 30 мин нагревают на масляной бане при 200 С. Затем прибавляют 20гсоды и

50 мл воды и удаляют пиридин путем перегонки с водяным паром. Смесь охлаждают, экстрагпруют хлороформом и после сушки над сульфатом натрия очищают раствор фильтрацией над окисью алюминия (75 r, степень активности III, нейтральная). Собирают приблизительно 300 мл фракций элюата, которые объединяют с чистым веществом и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в виде хлоргндрата. Выход 2,2 г, что соответствует 61"", от теоретического, т. пл. перекристаллизованного вещества 238 — 240 С.

Пример 12. (-) -X-фурфурил-3-оксиморфинан.

3,8 г (0,01 моля) хлоргидрата () -N-фурфурил-3-метоксиморфинана и 21 г КОН в

140 M;I диэтиленгликоля в течение 5 ч нагревают прп 200 С в масляной бане. Затем разбавляют 860 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и раствор делают аммиачным. Эксграгируют хлороформом и промывают объединенные экстракты хлороформа водой. После сушки над сульфатом натрия очищают над окисью алюминия, как описано в примере 11, и кристаллизуют в виде гидрохлорпда. Выход 2,5 r, что соответствует 69,5,>. от теоретического, т. пл.

238 †2 С.

131155

Пример 13. (- -) -Х- (3 -метилфурфурпл)-З-оксиморфипан.

2,43 г (0,01 моля) () -3-оксиморфинана превращают в () -N- (3 -мстил-2 -фуроил)—

-3-оксиморфпнан. Последний растворяют в

50 мл абсолютного пиридина и к раствору добавляют 1,5 г уксусного ангидрида и по истечении 24 ч упаривают в вакууме, остаток в присутствии льда экстрагируют хлороформом.

Хлороформную фазу в присутствии льда промывают 2 раза 2п. раствором соляной кислотой, каждый раз по 10 мл и 2 раза водой.

Затем сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток, представляющий собой (+) -N- (3 -метил-2 -фуроил) -3-ацетоксиморфинан, восстанавливают аналогично примеру 1. Выход 2,65 r, что соответствует

71% от теоретического, т. пл. 235 С.

Приведенные в табл13ще соединения формулы 1 можно получить описанным в примерах способом. 1 ,. г! — и, Г

Т. пл. С (— 1 (†) (+1 (— 1 (— -1

i — ) ! Z

35 (†)

1 - .-1 (--1 -i-1

1 ! (-;, 2 — СгНз

2 — СзНз

Н

Предмет изобрстe»»II

Способ получения U- (фурилметил) -мо,)финанов общей формулы 1

Составитель В. Пастухова

Редактор Л, Емельянова Техред Л. !(аз!!!кона г,оррекгор И. Позняковская

Заказ 3657 Изд. ¹ 1763 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035. Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4!5

МОТ, Загорский Филиал

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н н

Н

Н

Н

Н

Н

5 — СНз

1-1

1-1

5 — СНз

5 — СНз

5 — С Нз

5 — СзНз

Н

Н

11

2 — Снз

2 — СНз

2 — СНз

2 — СН;!

2 о !

2

2 о !

2 о

3

3

3

3

206 †2

206 †2

206 †2

205 †2

208

209

200 †2

160 †1

206

243

242

180 †1

176

180 (клоргидраг1

158 где R — атом водорода, метильная или а.(стильная группа, К1 — атом водорода, метильная или этильная группа, или их солей, от.шча1ощийс)1 тем, что морфинан формулы II где R — атом водорода, алкильная, арал20 кильная или ацильпая группа, подвергают взаимодействию с соед:1нением оощей формулы III где Z — атом водорода, мстнльпая или э Ги. Iьпая гp)"n112 илп заместитель, который может быть замещеп атомом водорода, ме.гпльной или этильпой группои; образующийся продукт формулы IV

40 где 1 и Z име1от указанные значения, 1осстанавливают с помощью соответствующего 13осстановителя, например алюмогидрила лития, и полученные соедипе! пя выделяют

i; слт:ac, когда R означает атом водорода, 15 нли подвергают дезалкилированию в случае, 1 огда R о 311ачас! а.Iкп:Iьную Гр у!1пу, отли -!ную

«г мст! льпой, пли аралк,i;i)я!ую груп.-1у, пли омыляют 13 случае. если Г означает ацильную группу, отличную от ацстильной, после

50 чего выделяют и iII под13ергают алкилировап1по пли ацетплироваппю для получения соединений формулы 1, с последуюшим зыделепием целевого продукта в виде основания пли соли известными приемами.