Способ получения производных диазепина

Способ получения производных диазепина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Социалистических

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ЙАТВЙТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 19.01.72 (21) 1739516/ ,/1959120/23-4 (5l ) Ч. Кл., С 07й.53/06--(23) Приоритет — (32) 21.01.71 (31) 891/71 (33) Швейцария

Опубликовано 15.08.75. Бюллетень ¹ 30

Дата опубликования описания 18.11.76

Государственный комите.

Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий (53) УДК 547.892.07 (088.8) Иностранцы

Ханс Аллгейер (ФРГ) и Андре Ганье (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗЕПИНА

5 — 7 кольцевыми звеньями или морфолиностаток, причем этн остатки могут быть замещены низшими à Iêèëüíûìè группами и имеют вместе с последнпмп максимально 10 ато5 мов углерода;

А — алкилеповая группа с 1 — 3 атомами углерода; кольца B и С могут быть замещены галоидом до атомного номера 35, трифторме10 тилгруппами, нитрогруппами, алкильными группамп пли алкоксигруппами с 1 — 6 атомами углерода, заключающийся в том, что конденсируют соединение общей формулы II

К., 4

QI — Л !

С3 в которой Х вЂ” меркаптогруппа, низшая алкокси- или алкилтиогруппа, причем этп группы могут быть активированы заместителем, или в соответствующем случае моно- или дизамещенная аминогруппа;

R> имеет указанное в формуле 1 значение зп и кольца B и С могут быть замещены, как

Изобретение относится к способу получения новых производных диазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия.

Предлагается способ получения производных диазепина общей формулы I или их солей в которой R> — атом водорода или алкильная группа с 1 — 3 атомами углерода;

Rz u Rq — атомы водорода, акильные группы с 1 — 6 атомами углерода, оксиалкильные группы с 2 — 6 атомами углерода или аралкильные группы с 7 — 9 атомами углерода или 1х1ЯЯ, — полиметилениминостаток с

481156 (д

10 3 q F 7/."/

48!156

4 указано в форму Ie I, с соединением общей формулы III в которой К и R> или NRzR> и А имеют указанные в формуле I значения, и, в случае надобности, переводят полученный продукт реакции в соль с неорганической или органической кислотой. B качестве низшей алкилтио- или алкоксигруппы Х означает преимущественно метильно- или этилтиогруппу или метокси- или этоксигруппу. Эти группы могут быть активированы заместителем. Такими активированными группами являются, например, о- или и-нитробензилтио- или оили и-нитробензилоксигруппа. В качестве монозамещенной аминогруппы Х означает преимущественно низшую алкиламиногруппу, как метиламиногруппу, или аралкиламиногруппу, как бензиламиногруппу. В качестве дизамещенной аминогруппы Х означает преимущественно низшую диалкиламиногруппу, как диметил аминогруппу.

В соединениях общей формулы I Rl означает в качестве алкильной группы, например, метил-, этил- или пропилгруппу. Rq и К„означают в качестве алкильных групп с 1 — -6 атомами углерода, например, пропил-, изопропил-, бутил-, изобутил- пентил- изопен1ил- или гексилгруппы и,преимущественно мстил- или этилгруппы, в качестве оксиалкильных групп максимально с 6 атомами углерода, например, 2-оксипропил-, З-оксипропил-, 2-оксибутил-, З-оксибутил-, 2-окси-1-метилпропил-, 2-оксипентил-, 2-оксигексил- и в особенности 2-оксиэтилгруппы, и в качестве аралкильных групп с 7 — 9 атомами углерода, например, бензил-, фенэтил-, cc-, о-, м- или п-метилбензил-, 3-фепилпропил- или я-метилфенэтилгруппы. Полиметилениминостаток

NR R> представляет собой 1-пирролидинил-, пиперидино- или гексагидро-1Н-азепин-1-илостаток. Эти остатки, а также и морфолиностаток могут быть однократно или многократно замещены этил-, пропил- или в особенности метилгруппами, однако общее число атомов углерода должно быть не больше 10, Под алкиленовой группой радикала А подразумевается любой двухвалентный насыщенный алифатический углеводородный остаток с 1 — 3 атомами углерода, например, метилен-, этилиден-, 1-метнлэтилиден, этилен-, пропилен- или триметпленгру па, предпочтительна метиленгруппа.

Атомами галогена в качестве заместителей колец В и С являются атом фтора, «лора илп брома, в качестве алкильны«групп или алкокснгрупп с 1 — 6 атомами углерода используют, например, метил-, этил-, пропил-, изопропил-, бутил-, изобутил-, трет,-бутил-, пентил, изопентил-, 2,2-диметилпропил-, гек10

Р5

65 сил- или изогексилгруппы или метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, пентилокси-, изопшггилокси-, 2,2-диметилпропокси-. гексилокси- или изогексилоксигруппы. Заместитель кольца В находится преимущественно в положении 8 и представляет собой фтор, бром, питрогруппу, трифторметилгруш|у и прежде всего хлор. кольцо С прсимущественпо не замещено или замещено фтором, «лором или бромом в любом положении, по в особенности фтором илп хлором в о-положении.

Процесс согласно изобретению осуществляют при температуре реакции приблизительно 80 — 180 С в инертном растворителе. В качестве инертных растворителей применяют, например, углеводороды, как 1олуол или ксилол, галогеноуглеводороды, как «лорбензол, простые эфиры, как простой диэтиленгликоль, диметиловый эфир, простой диэтиленгликольдиэтиловый эфир или диоксан, амиды, в особенности триамид Х, N, Х, N, N", V"-гексаметилфосфорной кислоты или N, Х-диметилацетамид, сульфоксиды, как днметилсульфоксид, и спирты, как н-бутанол. Время реакции приблизительно 1 — 24 и.

Для того, чтобы получить соли с неорганическими II органическими кислотами, к раствору соединения общей формулы 1 в органическом растворителе прибавляют соответс твующую кислоту. Преимуществспно выбирают для взаимодействия органические растворители, в которы«образующаяся соль трудно растворима, чтобы отделить се путем фильтрации. Такими растворителями являются, например, метанол, простои эфир, ацетон, мстилэтплкетон, ацетон — -простой эфир, ацетон-этанол, метанол- -простой эфир или этанол — простой эфир.

Для образования соли с соединениями общей формулы I можно применять, например, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, метансульфокислоту, этансульфокислоту, 2-оксиэтансульфокислоту, уксусную кислоту, молочную, янтарную, фумаровую, малеиновую, яблочную, винную, лимонную, миндальную или эмбоновую кислоту.

Следующие примеры объясняют получение новых соединений общей формулы I и до сих пор не описанных промежуточных продуктов. Температура указана в градусах

Цельсия, во все«случаях применяют петролейный эфир с т. кпп. 40 — 65 C.

Пример 1. Раствор 10,0 г (0,033 моля)

2- (метилтио) -5-фенил-7-«лор-311-1,4 - бензодиазепииа н - 1,68 г (0.040 моля) 1, Х-диметилглипингндразнда в 70 м.l гриамида гексаметплфосфорной кислоты нагрев,loT в течение

7 ч до 110". Затем растворитель отгоняют в вакууме и остаток распределяют между «лористым мстилепом и водой. Органическую фазу отделяют, промыва|ог насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток

481156

5 хрНп a:unsy1oT Hs sTH laueTaTa — neTpo ieéного эфира, после чего получа1от 1-((диметплампно) -метил)-6-фепил-8-хлор-4Н - 9-триазоло (4,3-а) (1,4- бензодиазепин, т. пл. 165—

166 .

Аналогично получают путем конденсации

4,68 г Х, N-диметилглицингидразида с указанными ниже, соответствующими всегда

0,033 моля количествами различных 2-метилтио-соединений приведенные целевые продукты, которые кристаллизуют из этилацетата— петролейного эфира: с 10,62 г 2- (метилтио) -5- (о-фторфенил)-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина — 1-((диметиламино) -метил)-6- (о-фторфенил) - 8 - хлор-4Н-sтриазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазвпин, т. пл.

143 — 144,5 ; с 11,18 г 2- (метилтио) -5- (о-хлорфенил) -7хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина — 1-((диметиламино) -метил)-б- (о-хлорфенил) -8 - хлор - 4Н-sтриазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин, т. пл.

198 — 200 .

Аналогичным образом получают путем конденсации 10,0 г (0,033 моля) 2- (метилтио) -5-фенил-7-хлор-3Н-1,4-бензодиазепина с указанными ниже, соответствующими всегда

0,04 моля количествами различных гидразидов приведенные целевые продукты, которые кристаллизуют из этилацетата — петролейного эфира: с 5,80 г N, М-диэтилглицингидразида — 1((диэтиламино) -метил)-6-фенил-8 - хлор-4Н-s-триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин, т. пл, 126 †1, с 5,72 r гидразида 1-пирролидинуксусной кислоты « 1-(,(1-пирролидинил) -метил)-6-фенил-8-хлор-4Н-s-триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин, т. пл. 178 — 179 с 6,36 г гидразида 4-морфолинуксусной кислоты — 1- (морфолинометил) -6-фенил-8хлор-4Н-s-триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин, т. пл. 212 — 213 .

Применяемые в качестве исходных веществ гидразиды получают аналогично N, Nдиметилглицингидразиду путем взаимодействия сложного этилового эфира хлоруксусной кислоты или сложного метилового эфира хлоруксусной кислоты с соответствующим вторичным амином в бензоле до получения соответствующего сложного этилового эфира третичной аминоуксусной кислоты или сложного метилового эфира третичной аминоуксусной кислоты, с последующим кипячением последних с гидразингидратом в этаноле.

Пример 2. Раствор 10,0 г (0,033 моля)

7-хлор-2-метилтио-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепина и 5,15 г (0,05 моля) N-метилглицингидразида в 80 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают в течение 9 ч до

140 . Затем растворитель отгоняют в вакууме и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором

6 хлорида натрия, высушивают пад сульфатом па1piIH и Выпа1пгва10т. Оста1ок кристал aH3) ют из этплацетата — простого эфира — пстролейного эфира и полученные крцсталлы перекристаллпзовывают пз этой же самой смеси растворителей, после чего получают

1-(метилам1шо) -метил)-6-фенил-8 - хлор -4 Н-sгриазоло (4,3-а) (1,4) бепзодпазепин, т, пл.

145 — 147 .

Аналогично, применяя 5,85 г (0,05 моля)

N-этплглициш идразпда, получают 1-((ýòèëaмппо) -метил)-G-фенпл-8-хлор-4Н - s - триазоло (4,3-а) (1,4) бензодпазеппн, т. гл. 153 — 154 .

Применяемый в качестве исходного вещесгва Х-метилглпцингидразид получают следующим образом. К освобожденному из 100 г гидрохлорида с 35,2 r метилата натрия в

600 мл этанола сложному саркозинэтиловому эфиру прибавляют при охлаждении льдом и при перемвшивании 64,7 r гидразингидрата.

Реакционную смесь выдерживают в течение

20 ч при 25 и затем выпаривают в вакууме.

После перегонки остатка при т. кип. 150 /

0,001 торр получают Х-метилглицингидразид в виде бесцветного сиропа, который частично затвердевает.

Лналогично получают Х-этилглицингидразид, исходя из сложного N-этилглицинэтилового эфира.

Пр им ер 3. Раствор 1,35 r (0,005 моля)

2-амино-5-фенил-7-хлор-ЗН-1,4 - бензодиазепина и 1,17 г (0,010 моля) N,N-диметилглицингидразида в 10 мл абсолютного триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают в течение 24 ч до 160 и затем еще 4 ч до 170.

Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из этилацетата — простого эфира — петролейного эфира получают 1-((диметил амино) -метил)-6-фенил-8-хлор-4Н-s-триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин, т. пл.

165 — 166 .

Тот же самый целевой продукт получают аналогично, применяя следующие исходные вещества вместо 2-амино-5-фенил-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина: 1,42 г (0,005 моля)

2- (метиламино) -5-фенил-7-хлор-3Н-1,4-бензодиазепина или 1,80 г (0,005 моля) 2-(бензиламино) -5-фени:i-77-х вор-ЗН-1,4-бензодиазеппна.

П р им ер 4. 10,0 г 1.((диметпламино)-метил)-6 - фенил-8-хлор - 4Н-s-триазоло (4,3-а) (1,4)-бензодиазепина растворяют в 100 мл метанола, прибавляют 2,73 г мезансульфокислоты н смесь перемешивают в течение 15 мпн прп 20 . Затем смесь концентрируют в ротационном испарителе приблизительно до половины ее объема и прибавляют простой эфир. Выделенную при этом соль отфильтровывают и перекрпсталлизовывают три раза пз метанола--простого эфира. Получают

481156

Предмет изобретения

К,;

N А Г 0 — ХК-1Н, 30

Составитель Г. Коннова

Техред Л. Казачкова

Рсдактор Е. Хорина

Корректор Л. Деннскина

Заказ 3657 Изд, № 1763 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035. Москва, Ж-35, Раушскаи наб., д. 4/5

МОТ, Загорский филиал

1-((диметиламино) -метил)-б-фенил-8-хлор-4Н-s-триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин-метансульфонат, т. пл. 230 — 244".

Метансульфонаты описанных в предыдущих примерах соединений формулы 1 можно получить аналогичным образом, причем в соответствующем случае надо варьировать количества имеющегося сначала и после концентрации метанола, а также и простого эфира.

1. Способ получения производных диазепина общей формулы 1 в которой R, — атом водорода или алкильная группа с 1 — 3 атомами углерода;

К2 и R, — атомы водорода, алкильные группы с 1 — 6 атомами углерода, оксиалкильные группы с 2 — 6 атомами углерода или аралкильные группы с 7 — 9 атомами углерода или ХК2Кз — полиметилениминостаток с

5 — 7 кольцевыми звеньями или морфолиностаток, причем эти остатки могут быть замещены низшими BëKHëüíûìè группами и имеют вместе с последними максимально 10 атомов углерода;

А — ялкиленовая группа с 1 — 3 атомами и.лерода; кольца В и С могут быть замещены галоидом до атомного номера 35, трифторметилгруппямп, нитрогруппамн, алкильными группами или алкоксильными группами с

1 — 6 атомами углерода, или их солей с неорганическими или органическими кислотами, отличающийся тем, 1р что соединение общей формулы II

20 в которой Х вЂ” меркаптогруппа, низшая алкокси- или алкилтиогруппа, причем эти группы могут быть активированы заместителем, или в соответствующем случае. мононли дизамещенная аминогруппа;

25 Rl имеет указанное в формуле 1 значение н кольца В и С могут быть замещены, как указано выше, конденсируют с соединением общей формулы Ш в которой К2 и 1сз или ivRzI(> и А имеют указанные в формуле I значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли изнсстнымн приемами.