Способ получения производных пиридо (3,2- )пиримидина

Способ получения производных пиридо (3,2- )пиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

) ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ па,-с" с.,4В4688

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 04.04.72 (21) 1770523/

/1967174/23-4 (51) М. Кл.

С 07d 57/20 (32) 19.01. 2; 23.02.72; 23.02.72 (31) Р 2202367.2; P 2208534.3; P 2208535.4 (33) ФРГ (43) Опубликовано 15.09.75. Бюллетень № 34

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.853.3..07 (088,8) (45) Дата опубликования описания 08.12.78 (72) Авторы изобретения

Иностранцы йозеф Никл, Эрих Мюллер, Бертхольд Нарр и йозеф Рох (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ Гмбх» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО-(3,2-d) ПИРИМИДИНА

1т

t31

,л1

Н, 10

Изобретение относится к способу получения новых соединений — пиридо(3,2-d) пиримидинов, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений и проявляют улучшенные свойства по сравнению с их ближайшими аналогами.

В органической химии известно образование азотсодержащих гетероциклов с одним атомом азота с помощью реакции Скраупа.

Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных пиридо(3,2-т1)пиримидина общей формулы 1 где Ri и R2 могут быть одинаковыми или различными и означать каждый морфолино-, 1-оксидотиоморфолино-, 1,1-диоксидотиоморфолино-, пиперидинорадикал, замещенный, в случае необходимости, низшим алкилом; пиперазинорадикал, замещенный, в случае необходимости, в четвертом положении ацильным, карбамоильным или низшим алкильным радикалом; диалканоламино- или алкилендиаминогруппа; R, — атом водорода или метильная группа, или их солей, заключающийся в том, что соедине5 ние общей формулы II где Rt и R2 имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с кротоновым альдегидом или акролеином, или гли15 церином в присутствии окислителя и кислого катализатора с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным приемом. 5Келательно в качестве катализатора использовать серную илн фосфорную кислоту, а в качестве окислителя — нитробензол, окись мышьяка (V), пикриновую кислоту, нитробензолсульфоновую кислоту, окись железа (I I I) или хлорное железо (111).

Процесс обычно проводят при 25 — 150 С, предпочтительно при 100 С.

Пример 1. 2-пиперазино-4-тиоморфолино-пиридо(3,2-6) пиримидин

484688

3,0 г (0,01 моля) 2- (М-формилпипсраз111:о) -4-тиоморфолпii -5- 73!HHOIIHpHMHQI HB H

2,84 г (0,0109 моля) .

3. в О 5110 нагревают НрН персмешиBH! iHH C 10 MJI 85 /о -IIOH фосфорной KHC 707bi до 100 С, прикапывают 0,85 г (0,015 моля) акролсина. Через 30 мин смесь охлаждают, добавляют воду, нейтрализуют, затем экстрагируют с уксусным эфиром. Органи«сс«HII слой отделяют и упаривают. Оста- 1р ток хроматографируют на 100 г силикагеля (размер зерен 0,05 — 0,2 мм) смесью метанол — концентрированный аммиак =20: 1.

Фракции с RI- около 0,5 (растворитель: этанол/концентрированный аммиак = 20/1) 15 обьединяют, упаривают и остаток превращают в моногидрат дигидрохлорида и перекрпсталлизовывают из этанола.

Выход — 80 мг (2 /о теории, т. пл. 222—

225 С (с разложением) . Точка плавления zp триг11драта сульфата: 285 — 286 С (c разлоH CIiHC с11еKHiIHCм IlpH 1 10 С) .

Т. пл. ацетата 163 — 165 С (пз этанола).

Т. пл. фумарата 197 — 198 С.

Пример 2. 4-диперазино-тиоморфолипо- 25 пиридо(3,2-d) пиримидин.

Получают из 4-пиперазино-2-тиоморфолипо-5-аминопиримидина и акролеина аналогично примеру 1.

Т. пл. дигидрохлорида 278 — 280 С. Зр

Пример 3. 4-пиперазипо-2- (1-оксидотпоморфолипо) пиридо (3,2-d) пиримидин.

Получают аналогично примеру 1 пз 5-пипср азино - 2- (1-оксидотиоморфолппо) -5-амипопиримидина и акролсина. 35

Т. пл, дигидрохлорида 294 †2 С.

Пример 4. 2-пиперазипо-4-(1-оксидотиоморфолино) пиридо (3,2-d) пир нмидин.

Получают аналогично примеру 1 из 2-пиперазипо - 4- (1-оксидотиоморфолино) -5-амипопиримидина и акролеина.

Т. пл. 200 — 202 С.

Пример 5. 2- (N — метилпиперазино) -4тиоморфолино-пиридо (3,2-d) пиримидин) .

Получают из 2-(N-метилпиперазино) -4- 45 тиоморфолино-5-ампно-пиримидина и акро: с«Ha аналогично примеру 1.

Т. пл. 133 — 135 С (из уксусного эфира).

Т. пл. дигидрохлорида 272 — 274 С (разл., из этанола).

Пример 6. 2- (N-метилпиперазино) -4- (1оксидотпоморфолино) -пиридо (3,2-d) пиримидин.

Получают из 2- (N-метилпиперазино) -4- (1оксидотиоморфолино) - 5- амино-пиримидина и акролеина аналогично примеру 1.

Т. пл. 192 — 194 C (из бензола).

Т. пл. дигидрохлорида 260 †2 С (разл., из этанола).

Пример 7, 2- (дипропаноламино) -4- (1- @ оксидотиоморфолино) -пиридо(3,2-d) пиримидин.

Получают из 2- (дипропаноламино) -4- (1оксидотиоморфолино) -5-аминопиримидина и акролеина аналогично примеру 1. 65

Т. пл. 146 †1 С (из бсснзола).

Т. пл. гидрохлорида 202 †2 С (пз ;такола/эфира) .

Пример 8. 2-(этано I-гексаполамино)-4(1-оксидотиоморфолино) - пиридо(3,2-d) ппримидин.

Получают из 2- (этанол-гексаноламино) -4(1-оксидотиоморфолино) -5- аминопиримидина и акролеина аналогично примеру 1.

Т. пл. гидрохлорида 192 — 193 С (из этанола/эфира) .

П р и м ер 9. 2-пиперазино-4-(1-оксидо-2метил-тпоморфолино) -пир идо (3,2-d) пиримидин.

Получают из 2-пиперазино-4- (1-оксидо-2метил-тиоморфолино) -5-аминопиримидина и акролеина аналогично примеру 1.

Т. пл, 165 — 167 С (пз бснзола/циклогсксана).

Пример 10. 2-пиперазино-4-морфолипопиридо (3,2-d) пир и мидии.

Получают из 2-пиперазино-4-морфолино5-амипо-пиримпдина и акролсина allaлогично примеру 1.

Т. пл. 167 — 168 С (из бензола) .

Т. пл. гидрата дигидрохлорида 281—

283 С (из этанола), Пример 11. 2- (N-метилпиперазино) -4морфолино-пиридо (3,2-d) пир имидин.

Получают из 2- (Х-метилпиперазино) -4морфолино-5-амипо-пиримидина H акролеина аналогично примеру 1.

Т. пл. 142 — 143 С.

Т, пл. дигидрохлорида 264 — 267 С (из этанола) .

Пр и мер 12. 2-дипропаноламино-4-морфолино-пиридо(3,2-d) пиримидин.

Получают из 2-дипропаноламино-4-морфолино-5-амино-пиримидина и акролеина аналогично примеру 1.

Т. пл. 112 †1"C (из четырехi.7oðHñòoão углерода).

Пример 13. 2-пиперазино-4-пиперидинопиридо (3,2-с1) пиримпдин.

Получают из 2-пиперазино-4-пиперидинопиридо(3,2-с1)пиримидина и акролеина аналогично примеру 1, Т. пл. 113 — 114,5 С (из циклогексана).

Пр и м е р 14. 2-дипропаноламино-4-липеридино-пиридо(3,2-d) пиримидин.

Получают из 2-дипропаноламино-4-пиперидино-5-амино-пиримидина и акролеина аналогично примеру 1.

Т. пл. 98 †1 С (из уксусного эфира/ петролейного эфира = 2/1).

Пример 15. 2-пипер азино-4- (1,1-диоксидотиоморфолино) - пиридо(3,2-d) пиримидин.

Получают из 2-пиперазино-4- (1,1-диоксидотиоморфолино) -5-амино - пиримидина и акролеина аналогично примеру 1.

Т. пл. 208 — 210 С (из этанола).

Т. пл. дигидрохлорида 328 — 330 С (разл., из этанола/воды = 8/2).

Пр им ер 111. 2-пиперазино-4-(1-оксидот и О м О р ф О л н 11О ) - 6 - м с т ил - и и р1 . (О; 3., - d ) i i i I p I 1мидии.

Полу 12;от нз 2-пиперазино-4- (1-оксидотиоморфолино)-5-амино-пиримидина и кротонового 11льдсг11да аналогично примеру 1.

Т. пл. 192 — 194 С.

Т. пл. гидрата дигидрохлорида: 222—

224"C. (разл.).

Пример 17. 2-тиоморфолино-4-пиперазино-б-метил-пиридо(3,2-d) пиримидин.

Получают из 2-тиоморфолино-4-ппперазпно-5-амино-пиримидина и кротонового альдегида аналогично примеру 1.

T. пл. дигидрохлорида: 295 †2 С (разл.) .

Пр им ер 18. 2-(iU-метилпиперазино)-4тиоморфолипо-пиридо(3,2-d) пирпмидш:.

6,3 г (20 ммолей) 2-пиперазино-4-тиоморфолино-пиридо(3,2-d) пиримидина, растворенного в 40 мл диоксана, смешивают с

2,9 мл (30 ммолей) ангидрида уксусной кислоты и затсм нрикапывают 3,0 г (30 ммолей) триэтиламина. После перемеливания в течение 3 ч при комнатной температур растворяют в воде. Выпавший продукт реакции фильтруют и перекристаллизовывают из изопропапола.

Выход — 4,6 r (65% теории), т. пл.

158 †1"С.

Пример 19. 2- (Х-метансулLQoHIIлпнпсразино) -4-тиоморфолино-пиридо (3,2-d) пиримидин.

Получают аналогично примеру 18 из 2-пипсразино-4-тиоморфолино - пиридо(3,2-d) пиримидина и мстансульфонилхлорида в диОксане и в ирису —.С!BBè пиридина.

Вы: од — 66% теории, т. пл. 218 — 219"C (из бснзола).

Пример 20. 2-(М-фермилпиперазнно) -4тиоморфолино-пиридо (3,2-d) пиримидин.

9,5 r 2-пиперазино-4-тиоморфолино-пиридо(3,2-Й)пиримидина нагревают в течение

90 мин на водоотделителе вместе с 7,5 г муравьиной I(IIc;loTbl B 120 i%i.ti TovI) o ia. ТОлуол упарнвают в вакууме, остаток растворяют ь уксусном эфире и нагревают с обратным холодильником, фильтруют, к фильтразу добавляют пстролейный эфир, прп этом продукт реакци: выпадает в осадок.

Выход — 7,3 г (71% теории) т. пл.

129,5--131" С из изопропанола.

П р и м ер 21. 2-(М-аминокароонилпиперазино) -4- (1 - оксидотиоморфолино) пиридо(3,2-d) пиримпдин.

Раствор 8,0 r (20 ммолей) дигидрохлорида 2-пиперазнно-4- (1-оксидотиоморфолино) пиридо(3,2-с1)пирпмидина в 40 мл воды смешивают с 1,9 г (23 ммоля) цианата ка-.êÿ.

После стояния в течение 15 ч при комнатной температуре смесь нагрс,гают сн,е в течение 30 мин до 40 С. Смесь нсйтрализуют щелочью и отсасываю-, продукт реа«ции, Получают 5,8 г вещества, т. пл. 230—

231 С. Гидрохлорид получают с этанольным раствором соляной кислоты и последующей перекристаллизацисй из этанола/воды (9/1).

5 Выход — 6 г (73% теории), т. пл. 190—

192 С (р аз ложен и е) .

Предмет изобретения

1. Ci.ocoá получения производных пиридо10 (3,2-11) пиримидина оощей формулы I

Bü 2

15 где Rl и R2 могут быть одинаковыми или различными и означать каждый морфолино-, I -оксидотноморфолино-, 1,1-диоксидотиоморфолпно-, пиперидпнорадпкал, замещенный в случае необходимости низшим алкилом; ппперазннорадикал, замещенный, в случас необхолимости в четвертом положении ацилом, карбамоилом или низшим алкилом диалканоламино- или алки)5 лендиамнногрупну, Iyg — атом водорода нли

МСТИЛ, НЛП ПХ СОЛС11, О Т Л И I 2 10 Щ II É С Я тем, что сосдпнсние общей формулы 11

НN г з5 где Ri и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взанмодсйствию с кротоновым альдегидом, или акролеином, илн глицерином в присутствии окислителя и кислого катализатора с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в ви.—.=- соли известным приемом.

2. Способ по п. 1, отл и ч а ющи и ся тем, гго в качестве катализа ора применяют серпу1О пли фо.форную кислоту.

3. Способ!!o пп. 1 и 2, отличающийс я тем, 1то в ка:1сстве окислителя применяIoT пптробснзол, окись мышьяка (Ъ); пикр ннов 1 lo 1 ислоту, lii! робензо Ic) льфонову 10 к;,:слоту, окись железа (I I I) или хлорное

50 железо (I II) .

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что процесс проводят при нагревании до 100 С.

Приоритет по признакам:

19.01.72 при Ri и R — могут быть одинаковыми или различными и означа1от каждый морфолпно-, I-оксидотиоморфолино-, 1,1 - дноксндотиоморфолино-, пиперидинораднкал, замещеннь1й в случае необходимости низшим алкилОм; пиперазинорадикал, замещенный в случае необходимости в четвсртом положсгlии ацилом или низшим

2лкилом, диалк21 Оламино или алкилендиаминогруппа; Кз — атом водорода.

05 23.02.72 (Р 2208534.3) при К2 — метил.

484688

Редактор Хорина

Техред В. Рыбакова

Заказ 2217/1 Изд. ¹ 338 Тираж 488 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

23.02.72 (P 2208535.4) при Ri — пиперазинорадикал, замещенный в четвертом поло>кении карбамоилом.

04.04.72 при К вЂ” пиперазинорадикал, замещенный в случае необходимости карбамоилом.

Корректоры: 3. Тарасова и О. Тюрина