Способ получения производных дибенз( ) (1,4)оксазепина

Способ получения производных дибенз( ) (1,4)оксазепина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е (п) 484S90

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Реслуслик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 04.08.70 (21) 1473416/23-4 (5!) М. Кл, С 07с1 87/54 (32) Приоритет 06.08.69 (31) 11925/69;

11.06.70 8679/70 (33) Швейцария

Опубликовано 15.09.75. Бюллетень № 34

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.891.1.07 (088.8) по делам изооретеннй н открытий

Дата от убликования оппсанпя 20.04.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан Шмутц, Фритц Хунцикер н Франц Мартин Кюнцле (Ш вейцария) Иностранная фирма

«Др. А. Вандер АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИБЕНЗ (Ь, f)(1,4) ОКСАЗЕПИНА

Х!

3T=C

15

Изобретение относится к области получения новых производных дибензоксазепина, которые обладают повышенной активностью по сравнению с известными аналогичными соединениями, которые, как и полученные соединения, могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В литературе известно получение производных 11-(1 - пиперазинил) - дибензоксазепина взаимодействием, например, 11-галогендибензоксазепина с пиперазином.

Предлагают основанный на известных реакциях способ получения производных дибенз (Ы) (1,4) оксазепинов общей формулы 1 где А — атом серы или сульфонилгруппа;

R, — водород, алкил с 1 — 3 атомами углерода, оксиалкил с 1 — 3 атомами углерода, оксигруппа в котором в соответствующем слу.ае может быть ацетилирована, или алкоксиалкил с 1 — 6 атомами углерода, или их солей.

Способ заключается в том, что соединения общей формулы П где Л имеет указанные выше значения, Х вЂ” отщепляемый водородом аминов остаток, подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы III: где R> имеет указанные выше значения.

Реакционноспособной группой Х, способной к реакции с аминосоединением, может быть атом галогена, алкокси- или алкилтиогруппа

25 с 1 — 5 атомами углерода, сульфгидрильная группа, активированная в соответствующем случае аралкилтио- или тозилгруппа. Реакцию целесообразно проводить в инертном ор"

484600 ганическом растворителе, например в ксилоле, диоксане, при 50 — 170 С.

Длительность процесса 2 — 20 ч. Предпочплельно вести реакцию при нагревании реакционной смеси до температуры кипения в течение 4 — 6 ч. При этом исходное соединение

II не обязательно использовать в выделенном виде. Его можно использовать без выделения сразу же после получения.

Г1олученное соединение 1 в случае, если

К, = водород, при необходимости можно проалкилировать, оксиалкилировать, алкоксиалкилировать, а соединения 1, в случае если

R — оксиалкил, при необходимости ацетилируют.

ГIродукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде солей.

Соединения формулы 1 представляют собой при комнатной температуре твердые, в соответствующем случае кристаллические основные соединения, которые можно перевести в их кислотноаддитивные соли взаимодействием с соответствующими неорганическими или органическими кислотами. Для этого пригодными в качестве органических кислот являются толуолсульфоновая, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая и винная кислоты, а в качестве неорганических кислот — галогеноводородные кислоты: серная, азотная, фосфорная.

Алкилирование соединений формулы I, в которой R> — водород, проводят обработкой реакционноспособными сложными эфирами соответствующих алканолов или так называемым восстановительным алкилированием, т. е. взаимодействием с соответствующими альдегидами в присутствии восстановителя, например муравьиной кислотой. Для взаимодействия с реакционноспособными сложными эфирами соответствующих алканолов соединения формулы 1 обычно растворяют в инертном органическом растворителе, к полученному раствору прибавляют связывающее кислоту средство, например карбонат калия, и реакционноспособные сложные эфиры соответствующих алканолов. Полученную таким образом реакционную смесь нагревают в течение 1 — 4 ч до температуры между комнатной (примерно

25 С) и температурой кипения реакционной смеси. При этой реакции в качестве реакционноспособных сложных эфиров можно применять сложные эфиры алканолов с органическими или неорганическими кислотами, например толуолсульфоновой или галогеноводородной кислотами. Вместо связывающих кислоту средств можно применять избыток соединений формулы 1. В качестве инертного органического растворителя при этом применяют, например, ацетон или изопропанол.

Восстановительное алкилирование соединений формулы 1 можно провести например следующим образом: соединения формулы 1 растворяют в 90 / -ной муравьиной кислоте, к полученному раствору прибавляют соответствующий альдегид. Полученную таким образом

65 реакционную смесь в течение 5 — 20 ч нагревают до 50 †1 С, предпочтительно, однако, до температуры кипения реакционной смеси.

Оксиалкилирование соединений формулы 1 в случае, когда R> — водород, проводят аналогично алкилированию взаимодействием соединений формулы 1 со сложными моноэфирами соответствующих гликолей. Другой способ состоит в том, что соединения формулы 1 в инертном органическом растворителе, например толуоле, обрабатывают соответствующими алкиленоксидами, причем это взаимодействие целесообразнее проводить в трубке для проведения реакции под давлением нагреванием до 80 †1 С в течение 3 — 7 ч.

Алкоксиалкилирование соединений формулы 1 проводят также аналогично алкилированию взаимодействием соединений формулы

1 с реакционноспособными сложными эфирами спиртов формулы НО-алкоксиалкил.

Полученные по одному из указанных выше способов соединения формулы I, где R — оксиалкил, можно ацетилировать обработкой реакционноспособными производными уксусной кислоты, например ацетангидридом, в основном органическом растворителе, например пиридине.

Полученные по предлагаемому способу соединения формулы 1 можно выделить общеизвестным образом, например осаждением из реакционных смесей, испарением реакционных смесей, образованием солей и т. д. Очищать их можно также общеизвестными способами, например перекристаллизацией, Используемые в способе в качестве исходных соединений соединения формулы II, где Х вЂ” галоген, алкокси-, сульфгидрильная или алкилмеркаптогруппа, можно получить, если общеизвестным образом обработать 11-оксосоединение галогенирующим агентом, например хлорокисью или пентахлоридом фосфора, предпочтительно в присутствии каталитических количеств диметиланилина или диметилформамида; или соли соединения формулы I I, где Х вЂ” галоген, обработать алкоголятом щелочного металла.

Соединения формулы II, где Y — сульфгидрильная группа, получают общеизвестным способом и затем алкилируют.

Те соединения формулы II, где Х вЂ” другая группа, чем указанные выше, также можно получить при помощи известных способов.

Применяемое в качестве исходного 11-оксосоединение, где А — сера, можно, например, получить из 2-изоцианато-4 -трифторметилтиодифенилоксида (IV) замыканием кольца в присутствии хлорокиси и пятиокиси фосфора общеизвестным образом. 11-0ксосоединение, где А — сульфонильная группа, можно получить, если 11-оксосоединение, где А — сера, окислить общеизвестным образом, например перекисью водорода. Используемое в указанном выше способе, как исходное соединение, соединение формулы IV можно получить, например, обработкой 2-аминосоединения фосгеном. 2-Аминосоединение в свою очередь по484690 луча ют восстановлением соответствующего нитросоединения. Нитросоединение можно получить, если 2-нитро-4-метилтиодифенилоксид обработать хлором, а полученное при этом соединение подвергнуть взаимодействию с трифторидом аммония.

Пример 1. 2-Трифторметилтио-11-(4-метил-1 - пиперазинил) - дибенз (Ь, f) (1,4) оксазепин.

10 г 2-трифторметилтио-10,11-дигидро- l lоксодибенз (Ы) (1,4) оксазепина нагревают до кипения в 100 мл хлорокиси фосфора и 3 мл

N,N-диметиланилина в течение 5 ч с обратным холодильником. После отгонки избыточной хлорокиси фосфора в вакууме растворяют остаток в ксилоле и взбалтывают его с 2н. соляной кислотой и водой. Высушенную над сульфатом натрия органическую фазу нагревают до кипения с 18 мл N-метилпиперазина в течение 6 ч с обратным холодильником. После охлаждения промывают водой и взбалтывают с 2 н. соляной кислотой. Кислую фазу доводят до щелочной реакции концентрированным раствором аммиака и выделенное основание взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Кристаллизацией остатка из петролейного эфира получают 2-трифторметилтио-11- (4-метил-1-пиперидинил) -дибенз (Ы) (1,4) оксазепин в виде светложелтых призм с т. пл. 121 — 122 С. Используемый в этом примере в качестве исходного соединения 2-трифторметилтио-10,11-дигидро-11-оксодибенз (Ы) (1,4) оксазепин получают следующим образом:

52,2 г 2-нитро-4 -метилтиодифенилоксида растворяют в 1,5 л хлороформа и хлорируют облучением и пропусканием 43 г газообразного хлора при 20 С. Полученный после выпаривания реакционной смеси в вакууме остаток кристаллизуют из эфира/петролейного эфира, причем получают 2-нитро-4 -трихлорметилтиодифенилоксид с т. пл. 76 — 79 С.

61,3 г 2-нитро-4 -трихлорметилтиодифенилоксида растворяют в 280 мл тетраметиленсульфона и нагревают с 41 r трифторида сурьмы в течение 30 мин до 150 С. Реакционную смесь после этого держат в течение 1 / ч при этой температуре и прибавляют воду в концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока не растворяется полученный осадок, и взбалтывают с эфиром. Органическую фазу промывают 5н. соляной кислотой и 2 н. водным раствором гидроокиси натрия, сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме досуха. В виде остатка получают 2-нитро-4 трифторметилтиодифенилоксид с т. кип. T25—

130 С/0,1 торр, который можно перекристаллизовать из эфира/петролейного эфира в желтоватые кристаллы с т. пл. 40 — 42 С.

27,8 г 2-нитро-4 -трифторметилтиодифенилоксида гидрируют в сложном уксусном эфире в присутствии никеля Ренея при нормальном давлении и 20 С. Получают 2-амино-4 -триN- (P-оксиэтил) -пиперазпна и реакционную смесь нагревают до кипения в течение 5 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь взбалтывают 2 и. водным раствором гттдроокттси натрия и после этого экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и выделенное основание взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат испаряют в вакууме.

Кристаллизацией остатка из петролейного эфира получают 2-трифторметилтио-11- (4-роксиэтил — 1 — пиперазинил) - дибенз (Ы) (1,4) оксазепин в виде кристаллов с т. пл. 121—

123 С.

Пример 3. 2-Трифторметилтио-11-(1-пиперазинил) -дибенз (Ь, т) (1,4) оксазепин.

Поступают аналогично примеру 2, используя, однако,,15 мл пиперазина вместо 10 мл

N- (P-оксиэтил) -пиперазина и получают после фторметилтиодифенилоксид в виде бесцветного масла т. кип. 110 †1 C/0,05 торр.

К 150 мл примерно 20О/о-ного раствора фосгена в абсолютном толуоле прибавляют по

5 каплям при перемешивании 26 r 2-амино-4 трифторметилтиодифенилоксида. После этого нагревают реакционную смесь, пропуская фосген в течение 15 мин с обратным холодильником до кипения. После отгонки толуола

10 фракционируют остаток в вакууме. Получают

2-изоцианато-4 - трифторметилтиодифенилоксид в виде бесцветного масла с т. кип, 110—

115 С/0,07 тор р.

3 г 2-изоциа нато-4 -трифторметилтиодифе15 нилоксида нагревают до кипения с 40 мл хлор окиси фосфора и 4 г пятиокиси фосфора в течение 24 ч с обратным холодильником. К полученному после испарения реакционной смеси в вакууме вязкотекучему остатку прибав20 ляют лед при охлаждении, доводят до почти нейтральной реакции (рН-6) концентрированным раствором едкого патра, оставляют стоять в течение 24 и и взбалтывают эфиром.

Эфирную фазу промывают водой и водным

25 раствором хлористого натрия. сушат над сульфатом натрия и испаряют. После прибавления петролейного эфира получатот 2-трифторметилтио-10,11-дигидро-l l - оксо - дибенз (Ы) (1,4)оксазепшт в вттде кристаллов с т. пл.

З0 215 — 216 С.

Пример 2. 2- (Трифторметплтио-11- (4-Ьоксиэтил-1-пиперазинил) - дибенз (ЬЛ) (1,4) оксазепин.

4 г 2-трифторметплтио-10,11-дигидро-ll-ок35 содибенз (Ы) (1,4) оксазепина нагревают до кипения со 100 мл хлорокиси фосфора и

0,5 мл Х,N-диметиланилина в течение 3 ч с обратным холодильником. Пос.де отгонки избыточной хлорокиси фосфора в вакууме рас40 творяют остаток в 100 мл ксилола и его вы:IHB31oT на лед, Фазу ксилода промывают 2H. соляной кислотой и водой. сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме до примерно 80 мл. После этого прибавляют 10 мл

484690 перекристаллизации нз эфира/петролейного эфира 2-лрифторметилтио-11-(1-пиперазинил)дибенз (b,f) (1,4) оксазепин в виде слабожелтоватых призм с т. гл. !05 — 107 С.

Пример 4. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-метил - 1 - пиперазинил) - дибенз (ЬЯ) (1,4) оксазепин.

2,3 г 2-трифторметилсульфонил-10-11-дигидро-11-оксодибенз (Ы) (1,4) -оксазепина нагревают до кипения с 40 мл хлорокиси фосфора и 1 мл М,N-диметиланилина в течение 4,5 ч с обратным холодильником. Полученный после испарения реакционной смеси в вакууме остаток растворяют в 100 мл ксилола и ее выливают на ледяную воду. Органическую фазу промывают 2н. соляной кислотой и водой. и сушат ее над сульфатом натрия. После сгущения фильтрата в вакууме прибавляют

4 мл N-метилпинеразина в реакционную смесь и нагревают до кипения в течение 5 ч с обратным холодильником, После охлаждения промывают 2 и. водным раствором гидроокиси натрия и водой, и взбалтывают с 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и их экстрагируют эфиром.

Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и ис аряют. Остаток растворяют в ацетоне и пр: лавляют 0,9 г щавелевой кислоты. После прибавления эфира выкристаллизовывается 2-трифторметилсульфонил-11- (4-метил-1 - пиперазинил1 - дибенз (ЬЯ) (1,4)оксазепиноксалат в виде слегка желтоватых призматических кристаллов с т. пл. 223—

226 С. Полученный таким образом оксалат суспендируют в воде, доводят до щелочной реакции 2н. водным раствором гидроокиси натрия и осажденное основание экстрагируют эфиром. Испарением эфирной фазы и кристаллизацией остатка из эфира/петролейного эфира получают 2-трифторметилсульфонил-11- (4метил-1 - пиперазинил) — дибенз (Ы) (1,4) оксазепин в виде желтых кристаллов с т. пл. 120—

121 С. Используемый в этом примере как исходное соединение 2-трифторметилсульфонил10,11-дигидро-1! - оксодибенз(Ь,f)(1,4)îêñàçåпин получают, как описано ниже.

2,5 г 2-трифторметилтио-10,11-дигидро-11оксодибенз(Ы) (1,4) оксазепина суспендируют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и прибавляют 4 мл. 30% -ного раствора перекиси водорода. Реакционную смесь нагревают в течение

1 ч до 70 С и после этого в течение / ч до

100 — 110 С. К реакционной смеси после этого прибавляют воду и ее испаряют в вакууме.

Полученное тесто отсасывают на нутче и его поглощают в эфире. Эфирную фазу промывают водой, 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем и фильтруют через малое количество окиси алюминия. Фильтрат сгущают и прибавляют петролейный эгЬир.

Вы;.сленные кристаллы огделяют и нх п.рекристаллизовывают. из ацетона/петролейного

=-фира. Получают 2-трифторметилсульфонил10,11-дигидро-11 - оксодибенз (ЬД) (1,4) оксазепнн с т. пл. 193 — 198 С.

П р н м е р 5. 2-Трифторметилсульфонил-11(1-пиперазнннл)-дибснз(ЬЛ)(1,4)оксазепип.

4,5 r 2 - трифторметилсульфонил-10,11-дигидро-11-оксодибенз (b,f) (1,4) оксазепина нагревают до кипения с 70 мл хлорокиси фосфор" и 1.5 мл Х.N-диметиланилина в течение

4,5 ч с обратным холодильником. После отгонки избыточной хлорокиси фосфора в вакууме расгворяют Oc I 8 roK в 120 MJI ксилола и его выливают на ледяную воду. Фазу ксилола промывают 2 и. соляной кислотой и водой, су- . шат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме до 100 мл. После этого прибавляют

20 мл безводного пиперазина в реакционную смесь, нагревают до кипения в течение 5 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь после этого промывают 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и водой и после этого ее исчерпывающе экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Кислые вы гяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натр", и осажденное основание взбалтывают эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют.

Фильтрат испаряют, о. таток растворяют в ацетоне и к нему приб;вляют 1,15 г малеиновой кислоты. После прибавления эфира получают 2-трифторметилсульфонил-11- (1-пиперазинил)-дибенз(b,f) (1,4)оксазепинмалеат в виде бесцветных призм с т. нл. 183 — 186 С.

Пример 6. 2-Трчфторметилсульфонил-11(4-$-оксиэтил-1 - пиперазинил) - дибенз(Ы) (1,4) оксазепин.

Аналогично примеру 5, используя, однако, 2 мл N.N-диметиланилина и 100 мл хлорокиси фосфор", а также 12 r N-(P-оксиэтил)-пинеразина вместо 20 мл пиперазина, получают после перекристаллизации из эфира/петролейного эфира 2-трифторметилсульфонил-1 !(4-6-оксиэтил-! - пиперазинил) — дибенз (Ь,f) (1,4) оксазепин в виде призм с т. пл. 121—

123 C.

Пример 7. 2-Трифторметилсульфонил-11(4- -оксипропил - !-пиперазинпл) - дибенз(Ь () (1,4) оксазепин.

3,4 г 2-трифторметилсульфонил-l0,11-дигидро-11-оксодибенз (ЬЯ) (1,4) оксазепина нагревают до к пения с 50 мл хлорокиси фосфора и

1 мл N,N-диметиланилина в течение 4,5 ч с обратным холодильником. После отгонки избыточной хлорокиси фосфора в вакууме растворяют остаток в 100 мл ксилола и его наливают на лед. Фазу ксилола промывают 2 н. соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме до примерно 80 мл. После этого прибавляют 2,9 г

N- (у-оксипропил) -пиперазина и полученную реакционную смесь нагревают в .течение 5 ч с обратным холодилышком. После прибавления воды и концентрированного раствора едкого натр» экстрагируют эфиром. Органическу.о фазу промывают водой и исчерпывающе

484690

10 экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и осажденное основание взбалтывают эфиром.

Эфирную фазу промывают водой, сушат пад сульфатом натрия и сгущают в вакууме. После прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отделяют и перекристаллизовывают сначала из ацетона, потом из эфира/петролейного эфира. Получают

2-трифторметилсульфонил-11 — (4 - у-оксипропил-1 - пиперазинил) - дибенз (Ы) (1,4) оксазепин в виде слегка желтоватых кристаллов с т. пл. 150 — 151 С.

Пример 8. 2-Трифторметилсульфонил-11(4+оксипропил-1-пиперазинил) - дибенз (ЬЯ) (1,4) оксазепин.

3,4 г 2-трифторметилсульфонил-10,11-дигидро-1! -оксодибенз- (Ь,!) (1,4) -оказепина нагревают до кипения с 50 мл хлорокиси фосфора

ы 0,5 мл N,N-диметиланилина в течение 4,5 ч с обратным холодильником. После отгонки избыточной хлорокиси фосфора в вакууме растворяют остаток в 100 мл ксилола и его наливают на лед. Фазу ксилола промывают 2н. соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме до примерно

80 мл. После этого прибавляют 2,9 г И-(Pоксипропил -пиперазина и полученную реакционную смесь нагревают до кипения в течение 4,5 ч с обратным холодильником. К реакционной смеси прибавляют воду и концентрированный раствор едкого патра и после этого экстрагируют эфиром. Фазу ксилол-эфир промывают водой и после этого ее исчерпывающе экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и осажденное основание взбалтывают с эфиром.

Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают. После прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из эфира/петро. чейного эфира.

Получают 2-трифторметилсульфонил-11- (4-роксипропил-1-пиперазинил) - дибенз(Ы)(1,4) оксазепин в виде желтых призматических кристаллов с т. пл. 132 — 134 С.

Пример 9. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-этил-1-пиперазинил) - дибенз (Ы) (1,4) оксазепин.

2 г 2-трифторметилсульфонил-10,11-дигидро11-оксодибенз (b f) (1,4) оксазепина нагревают до кипения с 25 мл хлорокиси фосфора и

0.5 мл N,N-диметиланилина в течение 4,5 ч с обратным холодильником. После отгонки избыточной х.чорокиси фосфора в вакууме растворяют остаток в 100 мл ксилола и выливают его на лед. Фазу ксилола промывают 2н. соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме до примерно

80 мл. После этого прибавляют 1,71 r N-этилпиперазина и полученную реакционную смесь нагревают до кипения в течение 4,5 ч с обратным холодильником. После прибавления!

О

ЗО

G5 воды и концентрированного раствора едкого натра экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, и после этого ее исчерпывающе экстрагируют 2 н, соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и осажденное основание взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия н фильтруют. Фильтрат испаряют в вакууме, Кристаллизацией остатка из петролейного эфира по,чучают 2-трифторметилсульфонил-11- (4-этил1-пиперазинил) -дибенз (ЬД) (1,4) оксазепин в виде кристаллов с т. пл. 102 — 105 С.

Пример 10. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-р-метоксиэтил-1-пиперазинил) — дибенз (Ы) (1,4) оксазепин.

2 г 2-трифторметилсульфоHèë-10,11-дигидро-! 1-оксодибенз (Ь,Г1 (1,4) оксазепина нагревают до кипения с 25 мл хлорокиси фосфора и

0,5 мл N,N-диметиланилина в течение 4,5 ч е обратным холодильником. После отгонкп избыточной хлорокисп фосфора в вакууме растворяют остаток в 100 мл ксилола и его выливают на лед. Фазу ксилола промывают 2н. соляной кислотой и водой, сушат над сульфа- том натрия и сгущают в вакууме до примерно

80 мл. После этого прибавляют 2,16 г N-(Pметоксиэтил) -пиперазина и полученную реакционную смесь нагревают до кипения в течение 4,5 ч с обратным холодильником. После прибавления воды н концентрированного раствора едкого натра экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой и после этого ее исчерпывающе экстрагируют 2н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до, щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и осажденное основание взбалтывают с эфиром, Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат испаряют в вакууме.

Кристаллизацией остатка из петролейного эфира получают 2-трифторметилсульфонил-11(4-Д-метоксиэтил-1-пиперазинил) - дибенз (Ы) (1,4) оксазепин в виде кристаллов с т. пл.

80 — -83 С.

П р и м с р 11. 2-Трпфторметилсульфонил-11(4-этил-1-пиперазшшл) - дибенз (b,f) (1,4) оксазепн .

5,2 г 2-трифторметилсульфонил- 1- (1-пиперазинил) -дибенз (ЬЛ) (1,4) оксазепина (освобожденного известным способом из полученного по примеру 5 малеата) растворяют в

50 мл ацетона, прибавляют 1 г безводного карбоната калия и 2 r этилйодида в 20 мл ацетона и нагревают до кипения в течение 3 ч с обратным холодильником. После этого испа. ряют реакционную смесь в вакууме. Остаток распределяют между 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и эфиром, и эфирные вытяжки промывают водой и исчерпывающе взбалтывают с 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и 1 взбалтывают с хлороформом. Вытяжки х,чоро484690 форма промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме досуха. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил11- (4-этил-1 - пиперазинил) - дибенз (Ы) (1,4) оксазепин с т. пл. 102 — 105 С, который идентичен с продуктом, полученным по примеру 9.

Пример 12. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-метил-1 - пиперазинил) - дибенз (Ы) (1,4) оксазепин.

3 г 2-трифторметилсульфонил-11- (1-пиперазинил)-дибенз(Ы)(1,4)оксазепина нагревают до легкого кипения с 15 мл 90О/о-ной муравьиной кислоты и 10 мл 38 /р-ного формальдегида в течение 15 ч с обратным холодильником.

Реакционную смесь после этого испаряют досуха и остаток поглощают водой. После доведения до щелочной реакции концентрированным раствором едкого патра взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу обесцвечивают активированным углем, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток кристаллизуют из эфира/петролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил11- (4-метил-1-пиперазинил) - дибенз (b,f) (1,4) оксазепин с т. пл. 119 — 120 С.

Пример 13. 2-Трифторметилсульфонил-11 4 Р-оксипропил-1-пиперазинил) - дибенз (b,f) ! 1,4) оксазепин.

К 3,4 г трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил) -дибенз (Ы) (1,4) оксазепина прибавляют 4 г карбоната калия и 0,8 г 3-хлорпропанола и 80 мл ацетона и нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником до кипения. Реакционную смесь испаряют в вакууме досуха и к остатку прибавляют воду и концентрированный раствор едкого натра и исчерпывающе экстрагируют эфиром. Эфирные фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия, обесцвечивают активированным углем и сгущают. После прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона/петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил-11 - (4-P - оксипропил-1пиперазинил) -дибенз (Ы) (1,4) оксазепин, с т. пл. 147 — 149 С, который идентичен с продуктом, полученным по примеру 7.

Пример 14. 2-Трифторметилсульфонил-11(4+оксиэтил-1 - пиперазинил) — дибенз(ЬД) (1,4) оксазепин.

8,23 г 2-трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил) -дибенз (Ы) (1,4) оксазепина нагревают до 100 С с 0,9 r жидкого этиленоксида и

15 мл толуола в течение Б.ч в трубке для проведения реакции под давлением. После этого вымывают содержание трубки ацетоном и его испаряют в вакууме досуха. Остаток принимают в разбавленной уксусной кислоте, его обесцвечивают активированным углем и

12 фильтруют. Фильтрат доводят до щелочной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и его взбалтывают эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют досуха. Кристаллизацией остатка из эфира/петролейного эфира получают 2-трифторметилсульфонил-11- (4+оксиэтил-1 - пиперазинил) - дибенз (Ы) (1,4) оксазепин с т. пл. 120 — 122 С, который идентичен с продуктом, полученным по примеру 6.

Пример 15. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-Р-метоксиэтил-1-пиперазинил) - дибенз (Ы) (1,4) оксазепин.

6 г 2-трифторметилсульфонил-11- (1-пиперазинил) -дибенз (Ы) (1,4) оксазепина растворяют в 100 мл изопропанола и прибавляют 1,6 r безводного карбоната калия, после чего прибавляют по каплям при перемешивании и нагревании 3 r сложного эфира р-метоксиэтили-толуолсульфоновой кислоты в 10 мл изопропанола. После окончательного прибавления нагревают до кипения в течение 1 / ч с обратным холодильником. После этого испаряют реакционную смесь в вакууме. Остаток распределяют между 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и эфиром, и эфирные вытяжки исчерпывающе взбалтывают- с 2н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и их взбалтывают эфиром. Промытые водой эфирные вытяжки сушат над сульфатом натрия и их сгущают в вакууме.

После прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовыва ют из эфира/петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил-11- (4-8-метоксиэтил - 1 - пиперазинил) -дибенз(Ь,f) (1,4)оксазепин с т. пл. 80 — 82 С, который идентичен с продуктом, полученным по. примеру 10.

Пример 16, 2-Трифторметилсульфонил-11(4-р-ацетоксиэтил - 1 - пиперазинил) - дибенз (ЬД) (1,4) оксазепин.

2 г 2-трифторметилсульфонил-11- (4-Р-оксиэтил-1-пиперазинил) - дибенз (Ы) (1,4) оксазепина растворяют в 20 мл абсолютного пиридина, к раствору прибавляют 5 мл ацетангидпида и его оставляют стоять в течение 24 ч.

После этого сильно испаряют реакционную смесь в вакууме и остаток отгоняют абсолютным ксилолом. После прибавления воды доводят до щелочной реакции 2н. водным раствором гидроокиси натрия и взбалтывают эфиром. Эфирную фазу промывают водой и водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и испаряют. В качестве остатка получают 2-трифторметилсульфонил-11(4-1 -ацетоксиэтил - 1 - пиперазинил) - дибенз (b,f) (1,4) оксазепин в виде вязкотекучего желтог масла.

484690

11редмет изобретения

ЦЯ МК1

Составитель С. Полякова

Техред Т. Миронова

1зедактор Л. Новожилова

Корректор О. Тюрина

Заказ 674/3 Изд. № 1874 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения производных дибенз(Ы) (1,4) оксазепина общей формулы

1 / к=с где А — атом серы или сульфонилгруппа;

R — водород, алкил с 1 — 3 атомами углерода, оксиалкил с 1 — 3 атомами углерода, оксигруппа, в котором в соответствующем случае может быть ацетилирована, или алкоксиалкил с максимум 6 углеродными атомами, или их солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы

Х !

ЪТ=С где А имеет указанные выше значения и Х— отщепляемый водородом аминов остаток, такой как атом галогена, алкокси- или алкилтиогруппа с 1 — 5 углеродными атомами, сульфгидрильная группа, активированная в соответствующем случае аралкилтио- или тозилгруппа, подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы

10 где R> имеет указанное выше значение, и полученные соединения, где Ri — водород, в соответствующем случае алкилируют, или оксиалкилируют, или алкоксиалкилируют или

15 соединения общей формулы I, где R> — оксиалкил, в соответствующем случае ацетилируют общеизвестными приемами, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде соли.

20 Приоритет по признакам:

По данной заявке установлен конвенционный приоритет от 06.08.69 — по формуле предмета изобретения, кроме признака «полученные соединения, где R< — водород, в соот25 ветствующем случае алкилируют, или оксиалкилируют, или алкоксиалкилируют, или соединение общей формулы I, где R< — оксиалкил, в соответствующем случае ацетилируют общеизвестными приемами».

30 11.06.70 — по исключенному выше признаку,