Способ получения производных флуоренона

Способ получения производных флуоренона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистимескмх

Республик (») 485539. (61) Дополнительное к патенту (22) Заявлено 24.05.7;(21)

1 78 7.93 5/ (32) 1 971624/23-4 (31) (33) (51) М. Кл.

С 07с 15726 (23) Приоритет (53) УДК

547.633.6.07 (088. 8) (43) Опубликовано 25.09.756юллетень № 3 (45) Дата опубликования описания 19.03.76 (72) Авторы Иностранцы иаобретения Фритц Сееманн (ФРГ) и Франц Трокслер (Швейцария (71) Заявитель

Иностранная фирма

Сандос АГ» (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЛУОРЕНОНА

Изобретение относится к способу полу-1 чения новых, обладающих биологической активностью производных флуоренона, которые могут применяться в фармацевтической. промышленности и медицине. 5

Известен способ получения производных флуоренона общей формулы

О где Р - водород, алкил;

А - диалкиламинопиперидино-, пирролидино-, морфолино- или пиперидиновый остаток; заключающийся в том, что флуоренон подвергают взаимодействию с реактивом

Госудвротвенный комитет

Совета Ииниотров СССР по делам изобретений н открытий

Гриньяра На1--М -СН СН(Ц)-CH -A, где

2 2

На1 - атом галогена, A и Д имеют укаэанное уже значение.

Для толучения новых производных флуоренона известной общей формулы

00ои

2 2 а где Rт — низший алкил, циклоалкил, карбалко й.иалкил или фенилалкил, в котором между фенильным радикалом и атомом азота имеется по меньшей мере 2 атома углерода;

485589

Р - алкил, который мржет быть замещен одним или несколькими ато(лами галогена циклоалкил, который может быть замешен одним или несколькими алкилами, фенил, замещенный в соответствующем случае га- в логеном, метилом или метоксигруппой, 5или 6-членный гетероциклический остаток, содержащий гетероатом кислороц или азот фенилалкил или карбалкоксиалкил, или их содей, дебензилируют известным способом, 10 например каталитическим гидрированием, соединения общей формулы

И

О где К и Р имеют значения указанные для оощей формулы l, с последующим выL делением известным способом целевого продукта в виде основания или соли.

Процесс ведут в присутствии катализаио ра, предпочтительно палладиевого катализатора, в инертном, в реакционных условиях,,органическом растворителе, например в; сложном уксусном эфире, ледяной уксусной . кислоте, циклическом простом эфире или

35 цзостом эфире с открытой цепью, как в простом диэтиловом эфире, предпочтительно при комнатной температуре и нормальном давлении. После окончания гидрирования

40 отфильтровывают катализатор и упаривают фильтрат досуха.

Пример 1. Получение 4-(3-трет. бутилажно-2-пивалоилоксипропокси)-945

-флуоренона.

5 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-9 флуоренона и 16,15 r N -бенэил-трет.бутиламина в 25 мл диоксана нагревают 16 час в о автоклаве до 180 С. Упаривают при пони-, 0 женкам давлении досуха, причем одновременно отгоняется избыточный N-бензил-трет. бутиламин. Извлекают остаток обработкой простым эфиром и 1 н. раствором винной кислоты, при охлаждении доводят затем виннокислые фазы 5 н. раствором едкого патра до щелочной реакции и экстрагируют метиленхлорицом. После упаривания метиленхлорица получают маслянистый 4-(3(g -бензил. трет. бутиламино)-2-оксипропокси -9-флуоренон. Гидромалеат этого соединения выкристаллизовывается из этанола/сложного уксусного эфира. т. пл.

167-168 6.

4,37 г полученного основания в 16 г триметилуксусной кислоты перемешивают с 1, 72 г ангидрида триметилуксусной кислоты в течение 16 час при комнатной температуре. Выливают смесь на лед и прибавляя 10%-нSiй аммиачный раствор доводят ее до щелочной реакции, экстрагируют метиленхлоридом и упаривают растворитель при пониженном давлении. Получают маслянистый 4-(3-(Я -бензил.трет.бутиламино)-2-пивалоилоксипропокси)-9-флуоренон, его гидромалеат кристаллизуется из этанола/сложного уксусного эфира, который затем подвергают дебенэилированию, т. пл. 180-182 С.

2,15 г полученного соединения рас воряют в 50 мл тетрагидрофурана, и в присутствии 0,5 r палладиевого катализатора (10% gJ на угле) дебенэилируют полученный раствор с помощью 1 моля водорода. Зто соединение чистят хроматографией на силикагеле метиленхлоридори и кристаллизацией иэ бензола/бензина; т. пл.

82-85 С.

Пример 2. Получение 4-(2-ацетокси-3-трет.бутиламинопропокси)-9-флуоренона.

Дебензилируют 4- f2-ацетокси-3-(Я

-бензил-трет-бутиламино) -пропокси) -9-флуоренон по примеру 1. Гидромалеат, полученного соединения, имеет т. пл. 167169 С.

Пример 3. Получение 4-(3-трет.—

-бутилам ино-2-гептаноилоксипропокс и)-9-флуоренона.

Дебензилируют 4-(3-(Я -бензил-трет. б ут ила мино) -2-гептано илокс ипропокси)-9 -флуоренон по примеру 1. В результате получают соединение. I"èäðoõëoðè имеет т. пл. 169-171 С.

Пример 4. 1 Получение 4-(3-трет. бутиламино-2-(4-хлорбутирилокси) -пропокси -9-флуоренона.

Постуйают так, как было описано в примере 1, и дебенэилируют 4-(3-(Й;-бензил.трет.-бутилам ино ) -2-(4-.хлорбу тир ил ох с и ) пропокси)-9-флуоренон. B результате получают соединение. Гидрооксалят имеет т. пл.

193 195о

485589

Пример 1В. Получение 4-(2-.хлорацетокси-3-изопропиламинопропокси)-9-флуоренона.

Поступают так, как было описано в примере 1, и дебензилируют 4- 3-(Я -бензил-изопропиламино) -2-хлорацетокс ип ро» покси -9-флуоре нон. В результате получают соединение. Гидрохлорид имеет т. пл.

210-214 С.

Пример 10. Получение 4-(3-трет. g) бутиламино-2-дихлорацетоксипропокси) -9-флуоренона.

Поступают так, как было описано в примере 1, и дебенэилируют 4-(З-(Я

-бензил-трет. бутиламино1»2-дихлорацетоксипропокси)-9-флуоренай. В результате получают соединение. Гидрохлориц имеет т. пл. 218-220 С.

Пример 5. Получение 4-(2-бенэоилокси-З-трет.бутиламинопропокси) -9-флуоре нона.

Поступают так, как было описано в примере 1, и дебензилирую в 4- 2-бензоилокси-3-(Я -бейзил-трет.бутиламино) -пропокси -9-флуоренона. В результате получают, . соединение. Гидромалеат имеет. т. пл. 212 -214 С.

Пример 6, Получение 4-(Ç-трет. бутиламино-2-циклогексилкарбонилоксипропокси)-9-флуоренона.

Поступают так, как было описано в примере 1, и дебензилируют 4- 3-(И -бензил- 1>

-трет. бутиламино)-2-циклогексилкарбонилоксипропокси)-9-флуоренон. В результате получают соединение. Гидромалеат имеет т. пл. 206-208 С.

Пример 7. Получение 4-(-трет. бутиламино-2-пивалоилоксипропокси)-9-флуоренона.

Поступают так, как было описано в примере 1, и дебензилируют 4-$3-(Я -бензил-трет. бутиламино)-2-пивалоилоксипропокси)-9-флуоренон. В результате получают соедине» ние. Гидрохлорид имеет т. пл. 228-231оС.

Пример 8. Получение 4- .3-трет. !ЗО бути ламин о-2-(2, 2-диметилбутирилокс и) -пропокси) -9-флуоренона.

Поступают так, как было описано в примере 1, и дебенэилируют 4-f3-(Я -бензил-трет. бутиламино) -2-(2, 2-диметилбу35 тирилокси)-пропокси)-9-флуоренон. В результате получают соединение. Гидроокса . лат имеет т. пл. 159-162оС.

П р и.м е р 9. Получение 4-(3-трет. 4О бутиламино-2-хлорацетокс ипропокси) -9-флуоренона.

Поступают так, как было описано в примере 1, и дебенэилируют 4-(З-(К -бенэил-тпет. бутиламино) -2-хлорацетоксипро- 4 рокси)-9-флуоренон. В результате получают соединение. Гидрохлорид имеет т. пл.

204-207 С.

Пример 11. Получение 4-(3-трет. бутиламино-2-каприноилоксипропокси) -9-флуоренона

Поступают так, как было описано в примере 1, и дебензилируют 4 (3-(Я

- бензил-трет. бутиламино)-2-каприноилоксипропокси -9-флуоренон. B результате получают соединение. Гидрохлорид имеет т. пл. 115-118 С

Пример 12. Получение 4-(3-трет. бутиламино-2-стеароилоксипропокси)-Я

-флуоренона. „Поступают так, как было описано в примере 1, и дебензилируют 4-)3 (N -бензил-трет. бутиламино) -2-стеароилоксипропокси)-9-флуоренон. В результате получают соединение. Гидрооксалат имеет т. пл.

127-129 С.

Пример 14. Получение 4-(3-(3 »пентиламино)-2-пивалоилоксипропокси)-9флуоренона.

Поступают так, «ак было описано в примере 1, и дебензилируют 4- 3-(Я -бензил-3-пенталамино)-2-пивалоилоксипропокси »9-флуоренон.. В результате получают соединение. Гидромалеат имеет т. пл. 155-157оС.

П р и м е.р 15. Получение 4-(3-трет. бутиламино-2-(2-бром-2-метилпропионилокси)-пропокси)- 9-флуоренона.

Поступают так, как было описано в примере 1, и дебенэилируют 4-(3-(И -бенэил-трет.бутиламино) -2-(2-бром-2-метилпропионилокси)-пропокси)-9-флуоренон, В результате получают соединение.Оксалат. имеет т. пл. 193-196 С.

Пример 16..Получение 4-$3-трет. .б тиламино-2-(2-хлорибензоилокси)-ц опокси)

-9-флуоренона.

Поступают так, как было описано в примере 1, и дебензилируют 4- 3-(Я -трет. бутиламино)-2»(2-хлорбензоилокси)-пропокси)-9-флуоренон., В результате получают соединение. Гицрохлорид имеет т. пл. 209211 .С.

485589

П. р и м е р 17„,Получение 4- 3=трет., бутиламиио-2-(4-толуоилокси) -пропокси)-9-флуоренона.

Поступают так, как было описано в примере 1, и дебензилирую г 4-f3-(Ц -бензил 5

-трет. бутиламино)-2-(4-толуоилокси) пропокси)-9-флуоренон. В результате получают соединение. Гидрохлорид имеет т. пл. 225228оС

Пример 18. Получение 4-(З-трет. бутиламино-2- (3-метоксибензоилокси)-пропокси3-9-флуоренона., Поступают так, как было описано в примере 1, и дебензилируют 4-13-(Q -бенэил-1(й

-трет. бутиламино) -2-(3-метрксибензоилокси)-пропокси)-9 .,флуоренон В результате получают соединение. Гидрохлорид имеет т. пл. 203-206 С.

Пример 19. Получение 4-(3-циклогексиламино-2 пивалоилоксипропокси) -9-флуоренона.

Поступают так, как было описано в примере 1, и дибензилируют 4-(3-(N -бензил- )

-циклогексиламино)-2-пивалоилоксипропокси -9-флуоренон. В результате получают соединение; т. пл. 97-98 С.

Пример 20. Получение 4-(3-трет. 30 бутиламино-,2-фенилацетоксипропокси)-9-флуоренона.

Поступают так, как было описано в примере 1, и дебензилируют 4-(3-(hl

-бенэил-трет.бутиламине)-2-фенил -ацетон сипропоксн7-9-флуренон. В результате полу чают соединение. Гндрохлорнд имеет т.пп.

191 193 С.

Пример 21. Получение 4-(З-трет. бутиламино-2-(4-тетрагндропиранилкарбонилокси)-пропокси -9-флуоренона.

Поступают так, как было описано в примере 1, дебензилируют 4-(3-(Я -бензил-трет. бутиламино)-2-(4-тетрагидропиранилкарбонилокси) -пропокси)-9-флуоренон.

Й результате получают софд«иеиие. Гидро: оксалат имеет т. пл. 214-216 С.

Пример 22. Получение сложного этил-(3-трет. бутиламино -1-(9-оксо-4-флуоренилокси) -пропил) -эфира малоновой кислоты

Поступают так, как было описано в примере 1, дебензилируют сложный етнл

f3-(К -бенэил-трет.,бутиламино)-1-(9-оксо-4-флуоренилокси)(-пропил) эфир малоновой кислоть . В результате получают соединение. Точка плавления гидрохлорида имеет тл пл. 185-186 С.

Пример 23. Получение 4-(З-трет.бутилам но-2-никотиноилоксипропокси)-9-флуоренона.

Поступают так, как было описано в примере 1, и дебензилируют 4-(3-(g

-бенэил-трет. бутиламино)-2-никотиноилоксипропокси)-9-флуореиои: В результате получают соединение. Гидрооксалат име вт т. пл. 223 С.

Пример» 24. Получение 4-I3-(3-фенил-1-пр опиламино) -2-п ивало илоксипропокси -9-флуорено на.

Поступают так, как было описано в примере 1, и дебензилируют 4-(3-Я-бензил-(3-фвнил-1-пропнламино) -2-пивалоилоксипропокси -9-флуоренон. В результате получают соединение, т. пл. 8385 С.

Пример 25. Получение сложного этилового эфира 2-метил-2- 3-(9-оксо-4-флуоренилокси)-2-пивалоилоксипропиламино)-пропионовой кислоты.

Поступают так, как было описано в примере 1, и цебенэилируют сложный етилоаый эфир 2-{N -белзил-(3-(9-оксо-4-флуоренилокси ) -2-п ивалоилоксипропиламино) -2-метилпропионовой кислоты. В резуль ате получают соединение. Гидрооксалат имеет т. пл. 169«170 С.

Пример 26. Получение 4-(3-(2-метил»4-фенил-2-бутиламино)-2-пивало« рлоксипропокси)-9-флуоренона.

4-(З-(Я -бензил-2-метил-4-фенил-2»бутиламино)-2-оксипропокси)-9-флуоренон растворяют в тетрагидрофуране и дебензилируют водородом в присутствии палладиевого катализатора (10% палладия на угле). В результате получают соединение.

Гидромалеат имеет т. пл. 198-200 С.

Пример 27. Получение 4- 3-трет. бутиламино-2-(1-метилциклогексилкарбонилокси)-пропокси)-9-флуоренона.

4- (3-(g -бензил-трет.бутиламино)-2 (1-метилциклогексилкарбокси)-пропокси)-9-флуоренан растворяют в тетрагидрофуране и дебензилируют водородом в присутствии палладиевого катализатора (10% палладия на угле). В результате получают соединение. Гидрохлорид имеет т. пл. 182184 С.

48 5589

II

Составитель П.Сндякнна

Корректор fl.Котова

Редактор Иданнловнч Текред Т.Курнлко

Иад. Рй ) 0Щ) .ТиРаж 529 Подписное

Закаэ ф (ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24

Предмет изобретения

Способ получения производны флуоренона, бщей формулы оаэи !

О-Cm; Cm-Cm;mR,e g — низший алкил, циклоалкил, карлкоксиалкил или фенилалкил, в котором жду фенильным остатком и атомом аэо, имеется по меньшей мере 2 атома угледа1

- алкил, замещенный в соответствующем

) учае одним или несколькими атомами га I гена, циклоалкил, который может быть мешен оцним нлн несколькими алкилами, фенил, который может быть замешен галогеном, метилом или метоксигруппой, 5или 6-членный гетероциклический остаток, содержащий(, гетероатом, кислород или аэ6т, фенилалкил или карбалкоксиалкил, или их солей, отличающийся тем, что дебенэилируют известным способом, на- пример каталнтическим гидрированием, соединение общей формулы, где g и 1 имеют укаэанные ранее цля фо рмульт Х значения, с последующим выделением известным способом целевого продукта в виде основания нли соли.