Способ получения производных -фенилжирной кислоты
Иллюстрации
Реферат
С А Н Е
ОПИ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
jill 486503
Lîþç Советских
Сониалнстических
Республик
К ПАТЕНТУ (22) Заявлено 09.10.69 (21) 1368786/1707906/
/23-4 (51) М. Кл. С 07с 51/00
С 07с 63/52 (32) Приоритет 11.10.68 (31) 15240/68 (33) Швейцария
Опубликовано 30.09.75. Бюллетень Ае 36
Государственный комитет
Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УЛК 547.586.2 (088.8) Дат, опублпко.занп» описания 20.04.76
j72) h втор изобретения
Инострансц
Альберто Росси (Швейцария) 11ностранная фирма
«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71 ) ЗаяliI! I \ . II> (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ а-ФЕНИЛЖИРНОЙ КИСЛОТЫ
Ri
„!
3 РЬ-C — Х
К2
R — Ph — СН,— Х, (61) Зависимый от патента
Изобретение относится к способу получения новых производных а-фенилжирных кислот, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.
На основе известной реакции алкилирования согласно изобретению получают новые производные фенилжирной кислоты общей формулы 1 где R — циклоалкениловый радикал, содер- 15 жащий 4 — 8 (преимущественно 5 — 7) углеродных атомов, причем радикал может быть незамещенным или замещенHым алкил-, алкоксиили оксигруппой;
ph — п-фениленовый остаток, который мо- 20 жет быть незамещенным или замещенным в свободных положениях алкилом (С вЂ” Са), алкоксилом, галоидом, трифторметильной-, окси-, амино- или нитрогруппой;
Ri и Кз — водород или алкил, или алке- 25 нил, причем в углеводородных радикалах содержив-я не более 6 углеродных атомов;
Х СООН» COR3, R> — алкоксил, циклоалкоксил, аралкоксил или замещенная или незамещенная аминогруппа, причем в ней в качестве заместителей могут быть алкильные остатки с С1 — Са, алкильные остатки, содержащие гетероатом ки слорода, азота или серы, а также замешенные скси-, амино-, мер каптогруппой пли галогеном алкильные остатки.
Способ заключается в том, что соединения формулы II где R, Ph, Х имеют вышеуказанные значения, по известной реакции в виде а-металлической соли подвергают взаимодействию с реакционноспособным эфиром соответствующего спирта (К1ОН или КзОН, или RIOH(RgOH)) и сильной органической или минеральной, преимущественно галогенводородной кислотами, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
Согласно изобретению один или оба а-водородных атома можно заместить на соответствующий радикал и получают соединения, отвечающие общей формуле 1.
Полученные соединения можно известными способами превратить в соотзетсввующие про486503 изводные путем введения заместителей, их модификации или отщепления и(или) разделить полученные смеси изомеров (рацематные смеси) на чистые рацематы и (или) рацематы разделить на оптические антиподы, Полученные соединения можно превращать в их соли или свободные соединения.
Так, например, модификацией остатка Х в полученном соединении можно из соответствующих сложных эфиров или амидов путем кислотного или основного гидролиза получать свободные кислоты. Из свободных кислот или их сложных эфиров путем аммонолиза получать соответствующие амиды; этерифицировать свободные карбоксильные группы или получать на основе свободных кислот их ангидриды или галогенангидриды, алкоголизом или аммонолизом которых можно также получать сложные эфиры и амиды вышеуказанной структуры.
В зависимости от строения исходных реагентов получаемые соединения могут представлять собой оптические антиподы, рацематы или изомерные смеси (например, рацематные смеси).
Смеси изомеров (рацематов) можно известными способами, например хроматографией или дробной кристаллизацией, разделить на стереоизомерные (диастереоизомерные) чистые изомеры, которые перекристаллизацией из оптически активного растворителя или иными известными способами можно разделить на диастсреоизомеры, а они, в свою очередь, могут быть разделены па onòè÷ñcêèå антиподы.
Предложенный способ предполагает также использование в качестве исходных продуктов промежуточных соединений или их солей, образующихся в процессе получения целевых веществ по вышеописанному способу.
Пример 1. К раствору амида натрия (из
1,7 г натрия, 200 мл аммиака и 0,05 г нонагидрата нитрата железа) при охлаждении прибавляют раствор 12,2 г этилового эфира и-(1циклогексенил) -фенилуксусной кислоты в
200 мл абсолютного эфира и перемешивают массу в течение получаса. Затем прибавляют по каплям раствор 7,1 г метилйодида в 40 мл абсолютного эфира и оставляют на 1,5 часа.
После добавления 3,9 г хлористого аммония упаривают аммиак, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают водой, сушат сульфатом натрия и отгоняют в вакууме растворитель. Перегонкой в высоком вакууме получают этиловый эфир а- (и- (1-циклогексенил) -фенил) -пропионовой кислоты; т. кип.
140 — 145 С (0,05 мм рт. ст.).
1налогично получают метиловый эфир.
Пример 2. К раствору 15 г этилового эфира а- (и- (1-циклогексенил) -фенил) -пропионовой кислоты в 200 мл этанола прибавляют
20 мл 4 н, раствора едкого патра и нагревают в течение 2 час при 60 С. После отгонки этанола в вакууме прибавляют к остатку 100 мл воды, прозрачный водный раствор подкисляют
25 з
2н. соляной кислотой, экстрагируют хлористым метиленом, сушат экстракт сульфатом натрия и отгоняют хлористый метилен. Остаток перекристаллизовывают из смеси эфира и петролейного эфира и получают а-(л,-(1-циклогексенил) -фенил) -пропионовую кислоту в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 106 — 108 С.
Натриевую соль получают растворением ки;. слоты в рассчитанном количестве этанольного раствора едкого натра и выпаривают в вакууме. Точка разложения 248 — 250 С.
Пример 3. К раствору 24,4 г метилового эфира а-(и-(1-циклогексенил) -фенил) -пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного этанола прибавляют 14 г метиламина, и смесь нагревают в автоклаве в течение 30 час при 140 С.
По окончании реакции массу выпаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в 200 мл метиленхлорида и экстрагируют 100 мл соляной кислоты. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме.
Получают в остатке метнламид а-(n-(1-циклогексенил) -фенил)-пропионовой кислоты; т. пл.
118 — 120 С (из водного метанола).
Пример 4. К раствору 4 7 г гидроксиламингидрохлорида в 50 мл абсолютного метанола прибавляют раствор 2,3 г натрия в 50 мл абсолютного метанола, охлаждают до 0 С и отфильтровывают выделившийся хлорид натрия. К фильтрату добавляют 8,13 г метилового эфира а- (n- (1-циклогексенил) -фенил) -пропионовой кислоты и оставляют стоять на 16 час.
Затем массу выпаривают в вакууме, растворяют твердый остаток в 1000 мл воды, прибавляют 2 н. соляную кислоту до кислой реакции и экстрагируют эфиром. Высушенный над сульфатом натрия и выпаренный в вакууме эфирный экстракт дает твердый остаток, из которого после перекристаллизации из смеси эфира и петролейного эфира получают а-(и(1-циклогексенил) -фенил) — пропионгидроксамовую кислоту в виде белого кристаллического вещества; т. пл. 145 — 146 С.
Пример 5. К раствору амида натрия (из
1,53 г натрия, 200 мл жидкого аммиака и
0,05 г нонагидрата нитрата железа) прибавляют по каплям раствор 14,64 r метилового эфира а- (а- (1-циклогексенил) -фенил)-пропионовой кислоты в 20 мл эфира и перемешивают еще в течение получаса. После этого прибавляют по каплям раствор 8,52 г метилйодида в 50 мл простого эфира и оставляют стоять в течение 1,5 час. По окончании выдержки добавляют 3,5 г хлорида аммония, упаривают аммиак, остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют в вакууме метиленхлорид.
Из остатка перегонкой в высоком вакууме получают метиловый эфир а- (n-(1-циклогексенил)-фенил)-изомасляной кислоты; т. кип.
150 — 155 С (0,05 мм рт. ст.) ..
Пример 6, К раствору 11 г метилового эфира а- (и- (1- циклогексенил) -фенил) -изомасляной кислоты в 100 мл этанола прибавляют
486503
20 мл 10 и. раствора едкого натра и нагревают в течение 2 час при 60 — 70 С. После выпаривания в вакууме остаток растворяют в воде, промывают простым эфиром и водную щелочную фазу подкисляют 2 н. соляной кислотой до кислой реакции. Экстрагируют простым эфиром, эфирные экстракты промывают водой, высушивают их над сульфатом натрия и выпаривают. После перекристаллизации из лигроина получают а- (п- (1-циклогексенил)— фенил) -изомасляную кислоту в виде белых кристаллов; т. пл. 142 — 144 С.
Пример 7. К раствору 21,2 г 1,2-о-изопропилиденглицерина в 70 мл абсолютного пиридина прибавляют при 5 С при перемешивании по каплям раствор 40 г хлорида а- п-(1-циклогексенил) -фенил) -пропионовой кислоты в
30 мл абсолютного бензола и оставляют в течение 16 час стоять при комнатной температуре.
Растворитель удаляют в ротационном испарителе, к остатку прибавляют лед, экстрагируют простым эфиром и эфирную фазу промывают три раза по 100 мл 2н. соляной кислоты, два раза по 100 мл воды и один раз
1000 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. После высушивания над сульфатом натрия, выпаривания в вакууме и дистилляции в высоком вакууме получают 1,2-о-изопропилиден-3-глицериновый эфир а-(n- (1-циклогексенил) -фенил) -пропионовой кислоты в виде масла; т. кип. 170 — 175 С (0,01 мм рт. ст.) .Используемый в качестве исходного материала хлорид а- (n- (1-циклогексенил) -фенил)пропионовой кислоты можно получить следующим образом.
В раствор 17 г а- (n- (1-циклогексенил) -фенил)-пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного бензола добавляют 8 мл тионилхлорида и нагревают 1 час при 80 — 90 С. Затем массу выпаривают в вакууме, остаток трижды растворяют в абсолютном бензоле (3 50 мл) и каждый раз выпаривают в вакууме. В заключение в остатке получают хлорангидрид и- (n- (1-циклогексенил) -фенил) - пропионовой кислоты, который можно непосредственно использовать для получения вышеописанного сложного эфира.
Пример 8. Раствор 28 r 1,2-о-изопропилиден-3-глицеринового эфира а- (n- (1-циклогексенил)-фенил)-пропионовой кислоты в 1500 мл
60 /О-ной уксусной кислоты нагревают в течение 1 час до 60 С. Затем выпаривают в вакууме на ротационном испарителе, прибавляют лед, доводят насыщенным раствором бикарбоната натрия до щелочной реакции и экстрагируют простым эфиром. Промытые водой и высушенные над сульфатом натрия эфирные экстракты выпаривают в вакууме. При дистилляции в высоком вакууме получают
1-глицериновый эфир а-(n- (1-циклогексенил)— фенил)-пропионовой кислоты в виде вязкого масла с т. кип. 150 С (0,04 мм рт. ст.), который затвердевает при стоянии в твердый продукт с т. пл. 50 — 52 С.
25 зо
GO
Пример 9. К раствору 10 r метплового эфира а- (л- (1-циклогексенил) -фенил) -пропионовой кислоты в 50 мл метанола прибавляют
20 мл гидразингидрата и оставляют стоять в течение 16 час при комнатной температуре.
После выпаривания до половины объема начинается кристаллизация. Затем смесь охлаждают, отфильтровывают выделившиеся кристаллы и перекристаллизовывают их из смеси хлористый метиленпетролейный эфир, получая гидр азид а- (n- (1-циклогексенил) -фенил)-пропионовой кислоты в виде белых кристаллов; т. пл. 127 — 128 С.
П р и м ер 10. В теплый раствор 3 г натриевой соли а-(n- (1-циклогексенил) -фенил)-пропионовой кислоты в 50 мл этанола и 20 мл диметилформамида добавляют 3 г Р-диэтиламиноэтилхлорида и оставляют стоять 3 час.
Затем массу выпаривают в вакууме, остаток доводят до щелочной реакции аммиаком и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт растворяют в небольшом количестве этанола и осаждают хлористым водородом гидрохлорид
Р-диэтиламиноэтилового эфира а- (>г- (1-циклогексенил)-фенил)-пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 133 †1 С.
Пример 11. В раствор 6 r P-дпметиламиноэтиламина в 40 мл толуола при перемешивании по каплям добавляют при комнатной температуре раствор 6 г iëîðàírèäðèäà а-(n-(1циклогексенпл) -фенил) -пропионовой кислоты в 10 мл толуола. Затем еще перемешивают
2 час, экстрагируют 2н. соляной кислотой, промывают солянокислый водный раствор этилацетатом и 4 н. раствором едкого натри доводят до щелочной реакции. Затем экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и петролейного эфира и получают амид
N- ((1-диметиламиноэтил) -а- (и — (1-циклогексенич) -фенил)-пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 77 — 78 С. Гидрохлорид плавится при 123 — 126 С.
Пример 12. В раствор 7 г хлорангпдрида сх- (n- (1-циклогексенил) - фенил) - пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного бензола прп перемешивании и комнатной температуре пропускают до насыщения аммиак. Затем массу выпаривают досуха, добавляют 100 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом. Твердый остаток из выпаренного экстракта перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира и получают амид а- fn-(1циклогексенил) -фенил) -пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 155—
157 С.
Пример 13. B горячий раствор 50 r а-(n-(1-циклогексенил)-фенпл) - пропионовой кислоты в 1850 мл этанола добавляют горячий раствор 63,9 r цинхонидина в 1850 мл этанола. Затем медленно охлаждают и после
16 час выдержки отфильтровывают выпавшие кристаллы цинхонидиновой соли, обогащен.
486503
20
R1
К--;- h- С вЂ” Х !
1- 2
Подписное
1.1Зд. № 1874
Тира>к 529
Заказ 674,8
Сапунова, 2
Типография, пр.
1юй (+ ) -а- (n- (l циклогексенил) -фенил) -пропионовой кислотой. Путем повторной фракционированной кристаллизации получают чистую цинхонидиновую соль правовращающей кислоты. При этом кристаллы каждый раз перекрнсталлизовывают из 4а а-ного этанольного раствора, в то время как ма" î÷íûé раствор, содержащий главным образом цинхонидиповую соль левовращающей кислоты, путем выпаривания до % своего объема доводят до кристаллизации. Средние фракции в каждом случае разделяют путем растворения при нагревании и медленного охлаждения.
Чистую цинхонидиновую соль правовращающей кислоты взмучивают в эфире и встряхивают с 2н. соляной кислотой до тех пор, пока обе фазы «е станут прозрачными, Эфирный слой еще раз вымывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают.
Таким образом получают (+)-а-(n-(1-циклогексенил)-фенил)-пропионовую кислоту; т. пл.
10! — 102 С; (а) +53 (этанол; с 1).
Аналогичным способом правогращающую кислоту можно получить с (— ) -ц-фспилэтиламином вместо цинхонидин».
Фракции, содержащие прак ич < к* . чистую цинхонидиновую соль левовращающей кислоты, взмучивают в простом эфире и встряхивают с 2 и. соляной кислотой до тех пор, пока обе фазы не стану"г прозрачными. Эфирный слой еще раз промывают водой, высушивают над сульфатом нат,;пя и выпаривают. Остаток вводят в реакцию в горячем этаноле с рассчи1анным количеством (+) -с -фенилэтиламина, полученную таким образом соль фракционированно кристаллпзуют. Из чистых фракций можно выделить (— ) -а- (n- (1-циклогексенил)— фенил)-пропионовую кислоту с т. пл. 101102 С.; (a) л — 53
Путем нагревания I а о-ного раствора антипода в 2н. едком натре в течение 16 час до
100 С достигают частичной рацемизации. Таким образом оптическое вращение (— )-антипода изменяется с — 53 на — 24 .
Пример 14. Аналогично описанному в примерах 1- — 13 способу получают следующие соединения: а- (p- (1-циклогептенил) -фенил) - пропионовую кислоту; т. пл. 105 †1 С, натриевая соль; т. пл. 229 — 233 С; а- (и-(1-циклопентенил) -фенил) - пропионовую кислоту; т. пл. 137 — 140 С;
n-(n- (4-метил - 1 — циклогексенил) - фенил)пропионовую кислоту; т. пл. !00 — 104 С; а-(n-(4-метокси-1-циклогексенил) - фенил)пропионовую кислоту, натриевая соль; смесь из а-(и-(2-метил-1-циклогексенил)фенил)-пропионовой кислоты и а-(n-(6-метил1-циклогексенил)-фенил)-пропионовой кислоты, натриевые соли; и- (l-циклогексенил) -феннлуксусную кислоту; т. пл. 120--121, этиловый эфир и- (1-цнклогексенил ) -фенилуксусной кислоты; а- (и- (1-циклооктенил) - фенил) - пропионовую кислоту; натриевая соль; т. пл. 135—
140 С, а- (n- (l-циклогексенил) -фенил) - масляную кислоту; т. пл. 101 — 103 С;
Амид а- fn- (1-циклогексенил) -фенил)-масляной кислоты; т. пл. 148 — 149 С;
n (-3-хлор-4- (1-циклогексенил) -фенил) - и ропионовую кислоту; т. пл. 97 — 99 С; амид а- (3-хлор-4- (1-циклогексенил) -фенил)пропионовой кислоты; т. пл. 125 †1 С.
Предмет изобретения
Способ получения производных а,-фенилжирной кислоты общей формулы 1 гдс Я вЂ” циклоалкениловый радикал, содержа|ций 4 — 8 (преимущественно 5 — 7) углеродных атомов, причем радикал может быть не за мещенным или замещенным алкил-, алкокси- или оксигруппой;
Ph — n-фениленовый остаток, который может бып нс замгщенным пли замещенным в свободных положениях алкилом (С вЂ” Са), алкоксилом, галоидом, трифторметильной-, окси-, амино- или нитрогруппой;
R и R> — — водород или алкил, или алкенил, при чем в углеводородных радикалах содержится не более 6 углеродных атомов;
X - COOh, СОК,, Яз — алкоксил, циклоалкоксил, аралкоксил, или незамещенная или замещенная аминогруппа, причем в ней в качестве заместителей могут быть алкильные остатки с С1 — Са, алкильные остатки, содержащие гетероатом кислорода, азота или серы, а также замещенные окси-, амино-, меркаптогруппой или галогеном алкильные остатки, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
Г, Ph СН2 Х, II где К, Ph и Х имеют вышеуказанные значения, в виде а-металлической соли подвергают взаимодействию с эфиром соответствующих спиртов и сильных. органических или минеральных, преимущественно галогенводородных, кислот с последующим выделением целевого продукта или превращением его в производные известными приемами.