Способ получения тиепин-или оксепинпроизводных
Иллюстрации
Реферат
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советсиьа
Социалистических
Республик (11) 487485 (61) Зависимый от патента— (51) М. Кл. С 07d, 9/00
С 07с1 67/00 (22) Заявлено 25.11.69 (21) 1382948/
/1480742/23-4 (32) Прио рите т2 7. 11. 68(32) 29. 10,69 (31) I 7644/68 (33) Швейцария
16098/69 (43) Опубликовано05. 10. 75.Бюллетень № 37 (53) УДК 547.818.6 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 26.08.7 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Ганс Блаттнер и Вальтер Шиндлер (Швейцария) Иностранная фирма
Циба-Гейги АГ" (Шв ейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕПИН- ИЛИ ОКСЕПИНПРОИЗВОДНЫХ
Изобретение относится к способу полу чения не описанных в литературе тиепинили оксепинпроизводных общей формулы
Вт Br
Н ..Н нссн
C C
На1 !
10 где Х - кислород или сера; У - водород, хлор, метил, метокси«или метилтиогруппа, или их солей, которые могут быть использованы в синтезе соединнний, обладающих фармак ологичес кой активностью. 15
Известен способ получения тиепин- или оксепинпроизводных обшей формулы. (- г)ю
1ооудвротвенный нвиитет
Совете Министров СССР по делам изобретений н открытий где Х -; R - водород, алкил, окси или алканоилоксиалкил; У и
Z - водород, галоид, алкил или алкоксигруппа, и 2-3, который состоит в том что соединение общей формулы где Х, У и Z имеют вышеуказанные значения; Hal галоид, обрабатывают соединением обшей формулы где R и т1 — как указано выше, с последующим выделением целевого продукта известным способом.
Предлагаемый способ получения тиепин или оксепинпроизводных указанной формуяы
487485 заключается в том, что соединение общей формулы
Н Н где Х и У, имеют указанные выше значения, бромируют известным способом.
В качестве бромирующего агента обычно используют М бромиды, например М-бромсукцинимид, N -броммалеинимид или К -бромфталимид.
Реакцию проводят в инертном раствори» теле, таком, как метиленхлорид, хлороформ или четыреххлористый углерод, в присутст вии перекиси дибензоила, Для ускорения реакции реакционную смесь облучают обыкновенной лампой на каливания мощностью 200 вт или УФьсветом.
Пример 1. К раствору 38 5 г
10, 1 1диметилди ензо(b, f ) -тиепина в 385 мл четыреххлористого углерода при бавляют 58,0 r N бромсукцинимида и
l,l r перекиси дибензоила. При перемеши вании и облучении двумя лампами мощностью 200 вт или УФсветом от одной лам пы кипятят до превращения всего N
-бромсукцинимида в сукцинимид, охлаждают до 20 С, фильтруют, промывают фильтрат водой, сушат над сульфатом натрия, упари вают досуха в ротационном испарителе, перекристаллизовывают остаток из бензола и получают 10,1 1 бисбромметилдибензо-{ b, f ) гиепин, т. пл. 150»151оС.
Пример 2. К реактиву Гриньяра, полученному из 6,6 г магния, 38,5 r метилйодида и 70 мл эфира, прибавляют по каплям в течение 1 час при интенсивном перемешивании и (-5) 0 С раствор
37,0 r 8-хлор 11-метилдибензо-(b, f )»
»тиепин-10 I 11Щ-она, т, пл. 113 С, о о в 80 мл бензола, нагревают до 45 С, перемешивают 15 час при этой темпера» о туре, охлаждают до 0 С, при перемешива» нии вливают в раствор 85,0 r хлорида аммония в 250 мл ледяной воды, отделя» ют органическую фазу и экстрагируют водную фазу бензолом. Объединенные орга нические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают в ва кууме и получают 8-хлор-10,11-диметил
-10, 1 l-дигидродибензо-, b, Pg-тиепин
-10-ол в виде желто коричневого масла.
К 39 г полученного спирта добавляют
200 мл 4 н. соляной кислоты; кипятят
10 час с обратным хол>дильником при перемешивании, охлаждают до 20 С, экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, сушат над карбонатом калия, выпаривают, растворяют остаток в 200 мл этанола, прибавляют к раствору 40,0 r едкого кали и кипятят 5 час с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают на воцу, экстрагируют эфиром, прзщ мывают экстракт водой, сушат его над карбонатом калия, выпаривают, перекристаллизовывают остаток из смеси эфирпетролейный эфир и получают 8 хлор10,11 диметилдибензо (h, i j -тиепин,, 15 т. пл. 99 102 С. 26,0 r полученного тиеиина растворяют в 260 мл четыреххлористого углерода, смешивакт с 34,5 г и -бромсукцинимида и 0,6 r перекиси дибензоила, при перемешивании и облуче20 нии двумя лампами мощностью 200 вт или УФсветом от одной лампы кипятят смесь до превращения всего N»бром» сукцинимида в сукцинимид, охлаждают p,о о
20 С, отделяют сукцинимид, промывают
2 фильтрат водой, сушат над сульфатом нат рия, выпаривают досуха в ротационном испарителе, перекристаллизовывают оста ток из бензола и выделяют 8-хлор-10,11 бисбромметилдибензо- (h, f (-тйепин, т. пл. 131»133 С.
Пример 3, К растнору 80,0г
8-метоксидибензо (b, f ) -тиепин-10
jll+она, т. пл. 97««98 С, в 800 мл абсолютного бензола при 50-60 С при о бавляют по каплям в течение 30 мич суспензию 13,5 r амида натрия в 35 мл абсолютного толуола, кипятят 2 час с обратным холодильником, охлаждают до о
45 С и в течение 1 час прикалывают
54,5 r метилйодида, поддерживая темпера» о туру 4045 С. Реакционную смесь перемешивают 14 час при этой температуре, прибавляют 20,0 r метилйодида, перемешивают 24 час при 55»60 С, кипятят 24 час о с обратным холодильником, охлаждают до
10 С, прибавляют по каплям 150 мл воды, отделяют органическую фазу, промывают ее во —îé,,сушат над сульфатом натрия, 50 уиаривают досуха в ротационном испарять« ле, перекристаллизовывают остаток из бензина и выделяют 8-метокси-11 метилдибенеа (Ь, t J гиепине10 (11Н)-пн, г. пп.
105-107 С, у Из полученного кетона аналогично при меру 1 синтезируют 8-метокси-10,11-диметил-10,11»дигидродибензо- (, f о
-тиепин 10 ол, т. пл. 143-146 С (этил« ацетат); 8 метохси-l0,11»диметилдибен60 зо- t b, f)-гиепин и 8 метокси 10,11»
487485.Ханеева
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Б бисбромметилдипензо (Ь, f J -тиепин, т. пл. 118 120 С (бензин).
Пример 4. К раствору 180 L 8«метилдибензо» (Ь, f) «тиепин»10» (1 IН)» б она, т. пл. 6869 С, в 1750 мл абсолют ного бензола при 50»60 С прибавляют по о каплям в течение 30 чин суспензию 33,5г амида натрия в 91 мл абсолютного толуола, нагревают 2 час до кипения с обратным о холодильником, охлаждают до 45 С и в )p течение 1 час прибавляют по каплям 169 г метиЖодида, поддерживая температуру 40
45оС. Реакциочную смесь перемешивают
14 час при 40«45 С, прибавляют 60 г метилйодидя, перемешивают 24 час при 15
5560 С и затем кипятят 24 час с обрат ным холодильником. Суспензию охлаждают до 10 С, прибавляют по каплям 400 мл воды, отделяют органическую фазу, промывают ее водой, сушат над сульфатом натрия,вы-20 паривают досуха в ротационном испарителе, перекристаллизовчвают осТВТОК из метанола и выделяют 8,11»диметилдибензо- (Ь, f) .-тиепин-10 (11Н »он, т. пл. 8082 С, ко» торый аналогично примеру 3 переводят в 25
8, 10,1 l»триметил-10,1 1 дигидродибензо(Ь, /) -тиепин 10 ол; 8,10,11 триметил дибензо-(b, ) -тиепин, т. пл. 87«88оС (метанол), и 8 метил 10,11»бисбромметил дибензо (Ь, f ) тиепин, т. пл, 122- 30
1 24 С (циклогекса н) .
Пример 5. 8Метилтио-10,11бисбромметилдибензо (g, . ) -тиепин получают из 36 r 8 метилтиодибензо-(g ) тиепин-10(11Н)она, т, пл. 88 90 С, З аналогично примерам 2 и 3 через 8»метил тио-1 1-метилдибензо (Ь, /) -тиепин-10(1IН1-он, т. пл. 111 113 С (уксусный эфир); 8«метилтио«10,11 диметил»10,11
-дигидродибензо (b, f ) -тиепин-10-ол, 40 т. пл. 115»117 С (этанол); 8-метилтио
10,11 диметилдибензо-(Ь, ) -тиепич, т. кип. 150 С/0,02 мм> и 8»метилтио»
-10,1 1бисбромметилдибензо»(g, f ) о 45 тиепин, т. пл. 126 130 С.
Пример 6. 10,11 Бисбромметилдибензо (6, f ) оксепин получают из дР бензо-- (Ь -- f) -оксепин-10»(11Н)-она, т. пл. 51 52 С, аналогично примерам 2
50 и 3 через 11-метилдибензо (Ь, f) «оксепин-10(1 IН1-он, т. кип. 156оС/0,01 мм, 10 11 диметил«10,11 дигидродибензоЭ о
- (Ь, f) оксепин-10 ол, т. пл, 96»98 С (пентан); 10,11 диметилдибензо-(g, )о оксепин, т, пл. 59-60 С (пентан), и
10,1 1 бисбромметилдибензо (Ь, f )
Редактор Т.Шарганова техред . Н
dHHHi1H Заказ 6288 Изд. М 3
-оксепин, т. пл. 110 112 С (диэтиловый о эфир) .
Пример 7. 8-Хлор 10,11»бис» ромметилдибензо-(о, $ ) оксепин получают as 8 хлордибензо» (й I.) оксепин-10(11Н)-она, т. пл. 84 С, аналогично примерам 2 и 3 через 8хлор 11 метил» дибензо» (Ь, f j оксепин 10 (11Н1 он, т. пл. 55-58оС (метанол); 8»хлор-10,11-диметил-10,1 1»дигидроцибензо- (g, f )--оксепин-10-ол; 8 хлор»10, 1 1-диметилдибензо» (о, f) «оксепиМ, т. пл. 106 108 С (метанол), и 8-хлор»10,1 1 бисбромметил» диб енз о- (Ь, f ) -оксепин, т. пл. 1 1 8120 С (циклогексан).
Пример 8. 8 Метокси-10,11 бис бромметилдибензо(Ь, р) -оксепин получают из 8 метокси-11 метилдибензо(Ь, ) -оксепин-10 (1IН)«она, т. кип. 163
165 С/0,015 мм, как в примере 2, через
8 метокси 10,11 диметил 10,11«дигидродибензо» ($, f ) оксепин 10«ол; 8 мето» кси-10,11 диметилдибензо- (b, f j «оксепин, т. кип, 123»126/0,06 мм, и 8
-метокси-10,1 1бисбромметилдибензо«(Ь >
3 ) оксепин.
Поедмет изобретения
Способ получения тиепин- или оксепин« производных общей формулы
13Р 31 где Х « кислород или сера;
У - водород, хлор, метил, метоксиили метилтиогруппа, или их солей, о т л и» ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы )у Н „-С где Х и У имеют вышеуказанные значения, бромируют известным способом.
Приоритет по признакам:
27.11.68 при У вЂ” водород, хлор, яетил, метокси- или метилтиогруппа;
29.10.69 при использовании соединения общей формулы
Корректор А.Дзесова
Тираж 529 Подписное