Способ получения производных изоиндолина или их солей

Способ получения производных изоиндолина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Респубпик

1 488409

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН И Я

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 10.01.73 (21) 1874587/23-4 (23) Приоритет (32) 10.01.72 (31) 7200650 (ЗЗ) Франция

Опубликовано 15.10.75. Бюллетень ¹ 38

Дата опубликования описания 18.08.76 (51) М.Кл. С 070 71 48

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.754. .07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Клод Котрель, Клод Жанмар и Мэйер Наум Мессер (Франция) Иностранная фирма

«Рон-Пуленк С. А.» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЗОИНДОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

l0 — — I (т ), (Х) ! (1), 0- О-Л М-СН

5 (x) ОН

Изобретение относится к области получения новых производных изоиндолина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции взаимодействия алкоголятов щелочных металлов с галоидангидридами кислот с образованием сложных эфиров применительно к соединениям изоиндолинового ряда дало возможность получить новые производные общей формулы I

li где Х оз11ачает атомы или радикалы, одинаковые или разные, выбираемые среди атомов водорода и галогена и алкильных радикалов, содер>ка1цих 1 — 4 атома углерода, алкилоксильных радикалов, алкильная часть которых содержит 1 — 4 атома углерода, 11 ннтрогрупп; У означает атомы или радикалы, одинаковые или разные, выбираемые среди атомов водорода и галогена и алкильных радикалов, содержащих 1 — 4 атома углерода, алкилоксп It III lx радикалов, алкильная часть которых содержит 1- 4;1тома углерода, циаНо- и н1ггрогруп11.

Согласно изобретению предлагается способ получения соединений формулы 1, заключающийся в том. что соль щелочного металла производного изоиндолина общей формулы II где Х и У имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с хлоркарбонил-1-метил4-ннперазпном.

"r0 Обычно реакция осуществляется в безводном органическом растворителе, таком, как диметилформампд, прп тсмпературе нпжс

50 С.

Новыс продукты, соответствующие форму>;, ле I, могут быть очищены физическими методами (днстилляция, кристаллизация, хроматография) 11лн хнм11ческ11м!1 (об1зазование солей. кристаллизация их, затем разложение в щелочной среде), в этих операциях природа з0 аниона соли безразлична, единственное усло488409

3 вие только, чтобы соль хорошо определялась и легко кристаллизовалась.

Новые продукты могут быть превращены в соли действием на кислоты в соответствующих растворителях. В качестве органических растворителей используют, например, спирты, простые эфиры, кетоны или хлорированные растворители. Образовавшаяся соль выпадает в осадок после возможного концентрирования ее раствора и отделяется фильтрованием или декантацией.

П р и м ер 1. К суспензии 1 35 г гидрида натрия (покрытого на 50% предохранительной оболочкой из минерального масла) и 65 см безводного диметилформамида, добавляют раствор 7 r гидрокси-3- (хинолил-2) -2-изоиндолина-1 в 90 см безводного диметилформамида, поддерживая 20 С. Когда выделение газов закончится, добавляют раствор 4,6 г хлоркарбонил-1-метил-4-пиперазина в 16 см безводного диметилформамида. После окончания добавления смесь перемешивают еще в течение

2 ч, а затем выливают в 1000 см ледяной воды. Продукт, который выкристаллизовывается, отделяют фильтрованием, затем промывают

150 см воды. После высушивания получают

10 г продукта, плавящегося при 155 С. Путем перекристаллизации в 1150 см диизопропилового эфира получают 7 г (метил-4-пиперазинил-1) -карбонилокси-3- (хинолил-2) -2-изоиндолина-1 с т. пл. 160 С.

Гидрокси-3- (хинолил-2) -2-изоиндолинон-1 может быть приготовлен путем добавления при перемешиванип и 15 С 2,2 г боргидрида калия в суспензии с 13,6 г фталимидо-2-хинолина, в 500 см" метанола. После 1 ч перемешивания при 20 С нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, затем промывают

25 смз метанола. После высушивания получа10Т 11,3 г продукта, плавящегося при 172 С, который растворяют в 400 см хлористого метилена. После отделения незначительной нерастворимой части полученный раствор фильтруют через 200 г силикагеля, находящегося в колонне диаметром 4,2 см. Затем элюируют с помощью 1000 см хлористого метилена.

Этот элюат удаляют. Элюируют еще с помощью 6250 смз хлористого метилена и полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 6,2 г гидрокси-3- (хинолил-2) -2-изоиндолинона-1, плавящегося при 176 С.

Пример 2. Применяют методику примера 1, но из 17,4 (хлор-7-хинолил-2) -2-гидрокси-3-изоиндолинона-1 и 10,05 г хлоркарбонил-1-метил-4-пиперазина получают 15 6 r (метил — 4 - пиперазинил-1) — карбонилокси-3(хлор-7-хнно,аил-2) -2-изонндолинона-!, плавящегося при 174 С, (Хлор-7-хинолил-2) — 2-гидрокси-3-изоиндолинон-1, плавящийся при 203 С, может быть приготовлен, как в примере 1, воздействием боргидрида калия на хлор-7-фталимидо-2-хинолин в водно-метанольной среде при 20 С.

Хлор-7-фталимидо-2-хинолин может быть

Зо

4 получен путем нагревания при наличии флегмы в течение 15 ьпш смеси 18,1 г амино-2-хлор-7-хинолина и 14,9 г фталевого ангидрида в 330 c» дифенилового эфира. После охлаждения до 60 С к реакционной смеси добавляют 330 см" диизопропнлового эфира. Выкристаллизовавшийся продукт отделяют филь тровапием, затем промывают 150 см диизопропилового эфира. После высушивания получают 28,2 г хлор-7-фталпмпдо-2-хинолина, плавящегося прн 227 С.

Амино-2-хлор-7-хинолин может быть приготовлен путем нагревания в автоклаве прн

125 С в течение 25 ч смеси 36,7 г дихлор-2,7-хинолина и 700 см 16 и. раствора аммиака.

После охлаждения нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, затем промывают

120 см воды. После высушивания получают

34 г продукта, плавящегося при 115 — 120 С.

Перекристаллизацией в 150 см - бензола получают 10 г амино-2-хлор-7-хинолипа, плавящегося при 175 С.

П р им е р 3. К суспензии 1,2 г гидрида натрия (покрытого на 50 /О предохранительной оболочкой из минерального масла) в 90 см безводного диметилформамида, добавляют суспензию 7,2 г гидрокси-3- (цитро-7-хинолил-2) -2-изоиндолинона-1 в 70 см безводного диметилформамида, поддерживая 20 С. После прекращения выделения газов добавляют раствор 4 г хлоркарбоннл-1-мстил-4-пиперазина в 25 см безводного диметплформамида. Смесь перемешивают еще в течение 3 ч после окончания добавления. Затем реакционную смесь вылива1от а 1075 cia moper. Быкрncraaлизовавшийся продукт отделяют фильгрованием, за тем промывают 2 раза водой (всего 60 см ).

После высушивания получают 8,6 г продукта, плавящегося при 228 — 230 С, его растворяют в 170 см хлористого метилепа. Полученный раствор фильтруют через 170 г силикагеля, находящегося в колонне диаметром 8,6 см. 3атем элюируют 850 см чистого хлористого метилена, 680 см смеси хлористый метилен— метанол (98: 1 по объему) и 680 см смеси хлористый метилен — метанол (98: 2 по объему). Все эти элюаты удаляют. Элюируют еще с помощью 680 см смеси хлористый метилен — метанол (98: 2 по объему и полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. После перекристаллизации полученного остатка в 80 см смеси ацетонитрил-диметилформамид (50: 50 по объему), получают 5 г (метил-4-пиперазипил-1) -карбонилокси-2 — (нитро-7-хиполил-2) 2-изоиндолинопа-!, плавящегося при 240 С.

Гидрокси-3 - (нитро-7-ышолил-2) -2-изоиндолинон-1, плавящийся при 264"С, может быть приготовлен путем воздействия боргндрида калия на нитро-7-фталимидо-2-х11нолин в водно-метанольной среде при 20 С.

Нитро-7-фталимидо-2-хннолип, плавящийся при 295 — 297 С, может быть приготовлен воздействием фталевого ангидрида на амино488409 к — — — 1Y) q (х1

ОН

Пад..¹ I914 Гираж 529

Подписное

Заказ 706. 1(Л, Загооский фипиаи

2-питро-7-«инолип в дифепиловом эфире при

220 С.

Амипо-2-нитро-7-«пиолин получают нагреванием в автоклаве в течение 24 ч при 130 С

11,4 г «лор-2-питро-7-«инолипа и 220 сма аммиака с удельным вссом 0,89. После охлаждения и дсгазировяп IH нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, затем промывают

3 раза водой (всего 60 см ). После высушивания получают 9,8 г ямипо-2-ннтро-7-хинолпна, плавящегося при 226 — 228 С.

Хлор-2-питро-7-«инолин получают нагреванием прп наличии флегмы в течение 5 ч раствора 39,1 г метил-1-питро-7-карбостирила и

56,3 i. пяти«лорпстого фосфора в 192 см хлорокиси фосфора. После охлаждения реакционную смесь выливают на 3 кг раздробленного льда. Нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, промывают 5 раз водой (всего

650 см ), затем высушивают на воздухе. Перекристаллизяцией в 700 см четыреххлористого углерода получают 29,4 г хлор-2-нитро-7хинолина, плавящегося при 138 С.

Действуя таким же образом, из соответствующих исходных продуктов, получают (метил-4-пиперазинил-1) - карбонилокси-3- (нитро-6-хинолил-2) -2-изоипдолинон-1, плавящийся при 227 С.

Пример 4. Аналогично примеру 1, но из

7,55 г гидрокси-3- (метокси-7-хинолин-2) -2изоипдолинона-1 и 5,05 г «лоркарбонил-1-метил-4-пиперазппа получ",þò после перекристаллизапии в 400 см ацетопитрила 9,7 г (метокси-7-«H»o;IHл-2) - 2 - (метнл-4-ппперазинил1) -карбопилокси-3-изоппдолппопа-1, плавящегося при 195 С.

Гидрокси-3- (мстокси-7-«инолил-2) -2-изоипдолиноп-1, плавящийся при 168 С, может быть приготовлен воздействием боргидрида калия на метокси-7-фталимидо-2-xHHQJIHH в среде диоксап — вода (95: 5 по объему) при

20 С.

Метокси-7-фталимидо-2-хинолин, плавящийся при 208 С, может быть приготовлен воздействием фталевого ангидрида на амино2-метокси-7-кино IHII в ди<рениловом эфире при 240 С.

Амино-2-метокси-7-хинолин, плавящийся при 85 С, получают воздействием аммиака на хлор-2-метокси-7-хинолип в присутствии хлорида одновалептной меди при 135 С.

Хлор-2-метокси-7-хинолин, плавящийся при

98 †1 С, получают воздействием пятихлористого фосфора »а метокси-7-карбостирил в хлорокиси фосфора при наличии флегмы, П р и м с р 5. По методике примера 1, но из 5,8 г гидрокси-3- (метил-7-хинолин-2) -2пзоипдолинопа-1 H 3,6 г хлоркарбонил-1-метил-4-пиперазипа получают после перекрпсталлизацпи в 50 см ацетопитриля 6,95 г (ме6 тил-4-пиперазинпл-1) - карбопилокси-3 - (метил-7-хинолил-2) -2-пзоипдолипона-1, плавящегося прн 162 — 163 C.

1 пдрокси-3 - (метил-7-«пнолил-2 } -2-изоиндолинон-1, плавящийся прп 175 C. получают воздействием боргпдрпда калия на метил-7фталимидо-2-хпнолпн в среде диоксан — водя (95: 5 о объему) при 20 С.

Метил-7-фталпмпдо-2-«пиолин, плавящийся прп 197 С, получают воздействием фталевого ангидрида на амино-2-метил-7-хинолин в дифениловом эфире при 205 С.

Ампно-2-метил-7-«пиолин, плавящийся прп

134 — 135, получают действием аммиака на

xëoð-2-метил-7-хинолин в присутствии хлорида одновалентной меди при 120 C.

Формула изобретения

Способ получения производных изоиндоли на общей формулы 1 зо где Х означает атомы илп радикалы, одинаковые или разные, выбираемые среди атомов водорода или галогена и алкильных радикалов, содержащих 1 — 4 атома углерода, за алкилоксильных радикалов, алкильная часть которых содержит 1 — 4 атома углерода, и нитрогрупп; У означает атомы илп радикалы, одинаковые или разные, выбираемые среди атомов водорода или гялогена и алкильны« и радикалов, содержащи«1 — 4 атома углерода. алкплоксильных радикалов, алкпльная часть которых содержит 1 — 4 атома углерода, цпяно- и нитрогрупп, или их солей, о т л и ч а юшийся тем, что на соль щелочного металла

-й производного изоиндолнпя общей формулы 11 где Х и У имеют вышеуказанные значения, действуют «лоркарбоннл-1-метил-4-пиперазпном в среде органического растворителя, например диметилформамида, I11);I температуре до 50 С с последующим выделением целевого продукта в виде основания плн переведением (iH его в соль известными приемами.