Способ получения -(фурил-метил)морфинанов

Способ получения -(фурил-метил)морфинанов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистичеших

Республик

ОЛ ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К П АТИ НТМ

4884Ц (61) Дополнительный к патснту -— (22) Заявлено 25.06.73 (21) 1750069/

1940421/23-4 (23) Приоритет 17,02.72 (32) 19.02,71 (31) P 2107989.0 (33) ФРГ

Опубликовано 15.10.75. Бюллетень ¹ 38

Дата опубликования описания 19.08.76 (51) М.Кл. С 07d 43/32

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.943. .07 (088. 8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герберт Мерц, Адольф Лангбейн, Гельмут Викк и Клаус Штоккхаус (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N- (ФУРИЛМЕТИЛ)МОРФИНАНОВ

8 0

0 с — -1-, 15 — N— - Cn

R0

Изобретение относится к способу получения новых производных N-алкилморфинанов, а именно - (фурилметил) морфинанов, обладающих ценными терапевтическими свойствами.

Предлагаемый спосор оснрвац на реакции алкилирования вторичных аминов с помощью альдегида в присутствии муравьиной кислоты, или каталитически возбужденного водорода. Применив известную реакцию к соответствующим норморфинанам, авторы получили новые N- (фурилметил) морфинаны, обладаюгцие физиологической активностью, Предлагаемый способ полунения N- (фурилметил) морфинанов общей формулы 1 где К означает атом водорода, метильную или ацетильную группу, R †ат водорода, метильная или этильная гр ппа, или их солей, заключается в том, что морфинан формулы Il 3o где R означает атом водорода, qëêè,÷üíóþ, аралкильную или ацильную группу, подвергают взаимодействию в присутствии каталитически возбужденного водорода или муравьиной кислоты с фуранальдегидом формулы 111 в которой Z означает атом водорода, метильную или этильную группу или заместитель, которьш может оыть заменен атомом водорода, метильной или этильной группой, и получают соединение формулы IV

488411

3 где R и Z имеют указанные значения, которое или выделяют в случае, когда R означает атом водорода, или в случае, когда R не является атомом водорода, алкильную, аралкильную или ацильную группу отщепляют от соединения формулы IY и полученное при этом соединение формулы IV, где R означает атом водорода, подвергают алкилированию или ацилированию с последующим выделением целевого продукта В виде основания или соли известными приемами.

При реакции в присутствии каталитически возбужденного водорода альдегиды применяют в рассчитанном количестве или в избытке, предпочтительно до 2 молей альдегида на

1 моль морфинана. Для реакции используют такие растворители, как, например, спирты, предпочтительно метанол или этанол. Применяют самые различные катализаторы гидрогенизации, например никель Ренея или катализаторы из благородных металлов, например палладия и платины, которые можно применять в мелкораспределенном виде без наполнителей или с такими наполнителями, как например уголь, сульфат бария, карбонат кальция, кизельгур и т. и. При необходимости, с целью предотвращения побочных реакций активность катализаторов можно уменьшить, например путем сульфирования, Количество катализаторов не является критическим и поэтому его можно варьировать в широких пределах. Гидрирование целесообразно осуществлять при перемешивании и встряхивании при нормальном давлении или незначительном избыточном давлении, пердпочтительно при 1—

3 атм. Высокая температура способствует протеканию побочных реакций, поэтому рекомендуется работать при комнатной пли незначительно повышенной температуре до 60 С.

Продукты реакции выделяют и кристаллизуют известным методом.

Реакцию обменного разложения морфинанов II с альдегидами III в присутствии муравьиной кислоты осуществляют в водном растворе, а также в подходящих органических растворителях или смесях растворителей. Альдегиды 1П применяют в рассчитанных количествах или в избытке, предпочтительно до

1,5 моля альдегида на 1 моль морфннана. Муравьиную кислоту применяют в избытке, предпочтительно в количествах до 10 молей. Работу проводят при 50 †2 С, предпочтительно при 80 — 150 С. Продукты реакции выделяют известным методом. Исходные норморфинаны формулы II известны и их можно получать известными способами. Предлагаемый способ может быть осуществлей при использовании рацемических или оптически активных производных морфпнана II, причем в последнем случае получают оптически активныс конечные продукты. Рацематы или рацемические смеси конечных соединений формулы I можно разделять на оптические антиподы известными методами, N- (Фурилмстил) -морфииаиы общей фор 5 уксусная, валериановая, бензойная, метанlo и 1,92 r (0,02 моля) свежепсрегнапного фур15

ЗО

4 мулы I яВляются осноВаниями и их можно переводить в хорошо усвояемые соли обычным способом. Подходящими для образования солей кислотами являются, например соляная, сульфокислота и т. п.

Пример 1. (+) -Х-фурфурил-3-оксиморфинан.

2,43 r (0,01 моля) (+) -3-оксиморфинана фурола растворяют в 110 мл метанола и в присутствии 0,2 г палладия на угле (10%), взбалтывая, гидрируют водородом при нормальном давлении. После поглощения рассчитанного количества водорода (приблизительно

45 мин) прекращают гидрнрогание. После фильтрации упаривают раствор в вакууме.

Коричневый остаток, перемешивая, кипятят с

100 мл воды и 1 г метансульфокислоты. Затем теплый раствор отфильтровывают и фильтрат подщелачивают аммиаком. Затем его экстрагируют хлороформом, соединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной 300 г силикагеля, используя смесь хлороформа с метанолом и концентрированным аммиаком в соотношении 90: 10: 0,1. Соединяют фракции с веществом и упаривают в Вакууме. Остаток кристаллизуют из уксусного эфира. Выход

0,55 r, что соответствует 17% от теоретического, т. пл. 205 — 206 С. (сс)"„ = +104 /с = 1 г

100 мл метанола).

Пример 2. (— ) -iU-фурфурил-3-оксиморфинан.

2,43 г (0,01 моля) (— ) -3-оксиморфинана перемешивают с 10 мл 98%-ной муравьиной кислоты при 100 С и через каждые 6 ч 3 раза прибавляют по 0,012 моля свежеперегнанного фурфурола. Затем в присутствии льда раствор подщелачивают с помощью 2 н. раствора аммиака. Несколько раз реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом, промывают соединенные экстракты водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают растворитель. Остаток обрабатывают 200 мл 4 и. соляной кислоты и нерастворенный коричневый остаток отфильтровывают. Фильтрат обрабатывают несколько раз встряхиванием с бензолом и активированным углем. Затем подщелачивают аммиаком и 3 раза экстрагируют, каждый раз по 50 мл хлороформа. Соединенные экстракты хлороформа промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют пз водного метанола и затем пз уксусного эфира. Выход 0,8 г, что соответствует 25% от теоретического, т. пл.

205 †2 С.

Пример 3. М-фурфурил-3-ацетоксиморфинан.

Соединение получают путем взаимодействия N-фурфурил-3-оксиморфинана с уксусным

488411!

15

30 зз

60 ангидридом в пиридине. Т. пл. гидрохлорида

165 †1 С.

Пример 4. М-фурфурил-3-метоксиморф н !-! а ! .

Соединение получают из N-фурфурил-3-оксиморфинана путем взаимодействия с диазометаном в тетрагидрофуране или с фенилтриметилгидроокисью аммония в диметилформамиде. Продукт реакции выделяют в виде гидрохлорида, т. пл. которого 202 †2 С.

Пр им ер 5. (+) -N-фурфурил-3-оксиморфинан.

4,0 r (0,01 моля) гидрохлорида (+ ) -N-фурфурил-3-ацетоксиморфинана растворяют в

100 мл метанола и к раствору примешивают

25 мл 2 н. раствора едкого натра. Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем удаляют метанол в вакууме, Остаток встряхивают с 25 мл 2 н. раствора хлористого аммония и 50 мл хлороформа, слой хлороформа отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Из остатка кристаллизуют гидрохлорид. Выход

2,9 r, что соответствует 80,5% теории, т. пл.

238 †2 С.

Пример 6. () -N-фурфурил-3-оксиморфинан. 4,0 г (0,01 моля) гидрохлорида (!-) -N-фурфурнл-3-ацетоксиморфинана кипятят с обратным холодильником в смеси из

100 мл метанола и 25 мл 2 н. раствора соляной кислоты в течение 5 мин. Затем подщелачивают аммиаком и удаляют метанол в вакууме. Остаток растворяют в смеси хлороформа с водой и хлороформовую фазу обрабатывают, как описано в примере 5. Остаток выделяют в форме гидрохлорида. Выход 2,7, что соответствует 75% от теоретического. т. пл.

238 †2 С.

Пример 7. (+) -N-фурфурил-3-оксиморфинан.

4,0 г (0,01 моля) гидрохлорида (+) -N-фурфурил-3-ацетоксиморфинана встряхивают с 25 мл воды, 5 мл 2 н. раствора аммиака и

50 мл эфира. Отделяют эфирную фазу, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в

50 мл абсолютного эфира и раствор, перемешивая, при 10 С прикапывают в суспензию

0,38 r (0,01 моля) алюмогидрида лития в

20 мл абсолютного эфира. Перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре и

30 мин кипятят с обратным холодильником.

Затем реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и при перемешивании по каплям добавляют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного раствора едкого натра и еще раз 1,2 мл воды, осадок отсасывают и тщательно промывают эфиром. После упаривания фильтрата получают продукт реакции, который выделяют в виде гидрохлорида. Выход 3,0 г, что соответствует 83,5% от теоретического, т. пл. после перекристаллизации из этанола/эфира 238—

240 С.

Пример 8. (+) -iN-фурфурил-3-оксиморфинан.

3,8 г (0,01 моля) (+-) -М-фурфурил-3-метоксиморфгп!ан. с 35 г пнр!!дннгидрохлорида в течение 30 мин нагревают в масляной бане, нагретой до 200 Г. Затем прибавляют 20 г карбоната натрия н 50 мл воды и удаляют пирнднн путем перегонки с водяным паром. Затем реакционную смесь охла>кда!от, экстрагируют хлороформом н после сушки над сульфатом натрия очищают раствор фильтрацией над окисью алюминия (75 г, степень активности I II, нейтральная) . Собирают приблизительно 300 мл фракции элюата, которые соединяют с чистым веществом и упаривают в вакууме. Остаток кристаллнзуют в форме гидрохлорида.

Выход 2,2 г, что соответствует 61% от теоретического; т. пл. перекристаллизованного вещества 238 — 240 С.

П р имер 9. (+) -N-фурфурил-3-оксиморфинан.

3,8 r (0,01 моля) гидрохлорида (+ ) -N-фурфурил-3-метоксиморфинан в течение 5 ч нагревают при 200 С на масляной бане с 21 г

КОН в 140 мл диэтиленгликоля. Затем реакционную смесь разбавляют 860 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и подщелачивают раствором аммиака. Экстрагируют хлороформом и промывают соединенные экстракты водой. После сушки над сульфатом натрия экстракты очищают над окисью алюминия, как описано в примере 8 и кристаллизуют в виде гидрохлорида. Выход 2,5 г. что соответствует 69,5% от теоретического; т. пл. 238 — 240 С.

Пр имер 10. (— ) -N- (фурфурил) -3-оксиморфинан (основание).

2,43 r (0,01 моля) (— ) -3-оксиморфинана и 1,0 r 98%-ной муравьиной кислоты размешивают в открытом сосуде при 150 С до получения расплава, который выдерживают при этой температуре в течение 15 мин. Затем добавляют 1,05 г свежеперегнанного фурфурола и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин до 150 С. Добавляют 50 мл 2 н. соляной кислоты, нагревают до кипения. Горячую реакционную смесь переносят в делительную воронку. После охлаждения реакционный сосуд промывают 50 мл х.!oðoôoðì0 и 75 мл 2 н. раствора аммиака и выливают и ту же делительную воронку. После сильного встряхивания жидкости дают отстояться и фазы разделяют. Водный слой еще раз экстрагируют 25 мл хлороформа, объединенные хлороформные растворы промывают водой. сушат над сульфатом натрия и упарнвают в вакууме. Остаток крнсталлизуют в 10 мл этанола. Выход 1,4 r, что соответствует 43,5% от теоретического; т. пл. 205 †2 С, после перекристаллизации из этанола 206 †2 С.

Приведенные ниже соединения можно получить описанным в примерах методом:

Соединения формулы 1

R, R

ВО(†) (+) (†) (†) (†) (†) (+) (†) О

С 2

l5 (†) (+) (†) (+) (†) (†) (+) формула изобретения

Способ получения ) )- (фурилметил) морфинанов общей формулы 1

Н зим

2 1 5

R0 где К означает атом водорода, метильную или ацетильную группу, R> — атом водорода, метильная или этильная группа, илн их солей, отличающийся тем, что морфинан формулы 11

Составитель В. Пастухова

Техред А. Камышникова

Редактор Л. Емельянова

Корректор А Галахова

Заказ 706 Изд. № 1914 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

М01, Загорский Грвлиал

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н— н

5 — СНз

3 — СНз

3 — СН, 5 — СНз

5 — СНз о — СзНз

5 — СзНз

3 — СН, 4 — СНз

Н

Н н

2 — СНз

2 — СНз

2 — СНз

4 — СНз

5 — СН, 2 — СзНз

2 — СзНз

2 — С,Н, 2

2

2

2

2

3

3

3

3

3

206 †2

206 †2

235 (Гидрохлорид)

108

208

209

200 †2

160 †1

108

172

206

243

242

180 †!82

176

195 †1

196 †1

180 (Гидрохлорид)

158 где R означает атом водорода, алкильную, аралкильную или ацильную группу, подвергают взаимодействию в присутствии каталитически возбужденного водорода или муравьиной кислоты с фуранальдегидом формулы III в которой Z означает атом водорода, метильную или этильную группу или заместитель, который путем химической реакции может быть переведен в атом водорода, в метильную или этильную группу, и получают соединение формулы IV где R и Z имеют указанные значения, кото35 рое или выделяют в случае, когда R означает атом водорода, или в случае, когда R имеет значения, отличные от атома водорода, алкильную, аралкильную или ацильную группу отщепляют от соединения формулы IV и полу40 ченное при этом соединение формулы IV, где

R означает дтом водорода, подвергают алкилированию или ацнлированию, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли известными приемами.