Способ получения производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола

Способ получения производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сок 3 Советских

Социалистических

Республик („489308 (бт),(ополиительный к патенту (22) Заявлено21.05.73 (2)) 1923622/23-4 (5т) М. Кл.С 07с 93/10 (32}Приоритет 24.05.7 - (31} 65414 (ЗЗ) Люксембург (43) 1публнковано 25.10.755юллетевь №д9 (45) Дата опубликования описания27.02.76

Уваудвратааккый камктат

Саавта Мкккатрав СЗСр гв далем кзабрвтвикк и вткриткй (Я) АК 547.233.07 (088.8) Иностранцы

Томас Раабе, Йосеф UIollbTxollbT и Рольф-Эберхард Нитц (ФРГ) (72) Авторы изобретеиия

Иностранная фирма о Касселла Фарбверле Майнкур АГ (ФРГ) (71) Заявитель (54) С.(ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-Ф Е НО КС И-3-А МИ НО П РО ПА Н-2-ОЛА где Х вЂ” группа (А) -Сй -я щ

СИ или 3 / й -С

Ь "в О ж () (б) Изобретение относится к способам получе сия произволных 1-фенокси-3-ямннопропан-2- ла, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Известен способ получения производных

1-феноксн-3-амннопропян-2-ола обшей фор-CH сн с илн -Og-Qg -Ù

6 о И 08

Ядро фенила 1 может быть замешено одно-, дву- или трехкратно ялкилом, ялкенилом, алкиннлом, циклоялкилом, циклоалкенилом, алкоксилом, алкеннлоксилом, алкинилоксилом, фенилом, хлором илн бромом или группой — Р1Р где Р1 - алкил или яцил, P2 - водород илн алкнл, нли их солей, заключающийся в том, что 1-фенокси3-аминопропап-2-ол подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы

У-Х, где X имеет указанные значения и Угялоген, причем если Х вЂ” группа А, то У также — ОИ, OK илн ONa, с последующим выделением це1ового продукта известным, способом, обладающих био члгической активностью.

Однако в литер, туре отсутствуют сведения о способе получения производных

1-фенокси-3-ямннопропяы-2-ола общей формулы 1

Π— CH - Сн-ГЧв — NH Õ

OH где X - гпуппа

489309

©Ь он

1 и Ьн-еи,-си ядро фенила 1 может быть замешено одно-, дву- или трехкратно алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, цнклоалкенилом, алкоксилом, алкенилоксилом, апкинилоксилом, фенилом, галогеном или группой -Ng Д

1 2 где Я вЂ” алкил или ацил, » водород

1 или алкин которые отличаются от известных нв личием, метильной группы в боковой цепи, что сообшает предложенным новым соединениям более высокую биологическук:, активность по сраьнению с ближайшимр указанными аналогами, Согласно изобретению описывается сцэсоб полунения производных 1-фенокси-3аминопропан-2-ола сбшей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что соединение обшей формулы 2 где Š— г уппа — Сй -СН,,.л. -СН - СЦ- Hat

О ОН подвергают взаимодействию с амином обшей формулы 3

Н М -х, где X имеет указанные значения.

3аместители фенильного ядра 1 имеют преимущественно следующие значения: алкил с 1-4 атомами углерода, напоимер метил, этил, пропил, трет.-бутил; алкенил, содержаший до 6 атомов углерод», преимущественно винил, аллил, металлил, кротил; алкинил, содержа,:ций до 6 атомов углерода, напри; åp п ро а ргил; циклоалкнл, содержащий 5-8 атомов углерода, преимушественно циклопентил или циклогексил; циклоалкенил, содержащий 5-8 атомов углерода, преимушественно циклопентенил; алкоксил, алкенилоксил и алкинилоксил, содержащий в каждом случае до 5 атомов углер, да, преимущественно метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, аллилокси-, металлилокси-, пропаргилокси- группы. где g имеет указанные значения.

Соединения обшей формулы 1 можно

Галоген - преимущественно бром или хлор.

Длкилостатки для 1 и Я2 в Основ» ном имеют 1-2 атома уг ерода.

Ацилостатки для P — преимущественно

1получаемые от ароматической или алифатической карбоновой кислоты арил- или алкил- заме ценные;:арбонилостатки, содержащие до 11 атомов углерода, например формил, ацетил пропионил, бутирил, бензоил, нафтоил, фенилацетил, предпочтительно ацетил или бензоил.

Реакцию обычно проводят в подходяшем растворителе или диспергаторе, s котором (3 растворяют или суспендируют исходные продукты. Такими растворителями или диспергаторами являются, в частности, ароматические углеводороды, например бензол, толуол, хсилол; кетоны, например ацетон, 20 метилэтилкетон; галогенированные углеводороды, например хлороформ, тетрахлорметан, хлорбензол,: етиленхлорид; эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан; сульфоксиды, например диметилсульфоксид; третич23 ные амиды кислот, например диметилформамид и M-метилпирролидин. В качестве ,растворителей применяют, например, полярные растворители, в честности спирты.

Подходящими спиртами являются, например, 30 метанол, эталол, изопропанол, трет.-бутанол. Реакцию проводят при температурах от 20 С до температуры дефлегмации прио меняемого растворителя или диспергатора. (Реакцию часто проводят при 40-50 С)

35 Целевые продукты выделяют известными методами в свободном виде или переводом в соли с помошью неорганических или органических кислот, например хлористоводородной, бромистоводородной, фос40 форной, серной, щавелевой, молочной, винной, уксусной, салициловой, бенэойной,лимонной или адипиновой.

Целевые продукты можно выделять в виде продуктов конденсации соединений

В общей формулы 1 с альдегидом формулы 3 СОН где к. — водород или низший алкил с 1-4 атомами углерода, т.е, в виде оксазолидинов обшей форму30 лы выделять и в виде рацематов или оптичесg) ки активных антиподов.

l0

Пример . 3,6 г 1-(4 -метокси фенокси)-2,3-эпоксипропана (полученного нагреванием 4-л етоксифенола с эпихлоргидрином и поташа в безводном бензале (т.кип. 140-145оС /1,25 мм рт. ст.) нагревают с 17 г 1-(ф-пиридил)-3-амино"бутан-1-ола в 65 мл этанола в течение

5 час с обратным рлодгльником. После этого сгущают в вакууме (примерно 1014 тор), остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте, раствор промывают неоднократно бензоном, доводят до щелочной реакции с помогью соды и шелочный раствор экстрагируют хлороформом.

Экстракты хлороформа промывают водой, сушат сульфатом натрия и сгущают в вакууме (примерно 10-14 тор).

Получают таким образом 1-3 -P-пиридил-3 -окси-1 -метилпропиламино)-3-(К-метоксифецокси)-пропан-2-ол в виде вязкого желтого масла.

Вычислено, o . С 65,9; Н 7,5;Й8,1

С„Н,Ою

Найдено,":о ; С 65,5; НГ 7,Ь; И 7,9

Выход 3,3 г (48 о от теоретического).

Используемый в качестве исходного продукта 1-ф-пиридил)-3-аминобута -1 -ол можно получать следующим бразом.

Сначала получают калиевую соль никотиноилацетзна 22,4 г трет.-бутилата калия суспендируют в 150 мл безводно о бзнзола, затем медленно прибавляют по о каплям при перемешивании при 10 С смесь

18,3 г сложного этилового эфира уксусной кислоты и 24,3 . 3-ацетилпнридина и смесь оставляют на сутки при комнатной температуре.

После этого отсасывают, два р,.за промывают безводным бензолом, затем два раза безводным этанолом и два раза диэтиловым эфиром. Получают калиевую соль никотиноилацетона с выходом 77% от теоретического.

Натриевую соль никотчноилацетата можно получить и из сложного этилового эфира никотиновой кислоты и безводного ацетона в присутствии этилата натрия известным способом.

2 г калиевой соли никотиноилацетата после этого суспендируют в 50 мл этанола и прибавляют 1,6 г бензиламингидрохлорида и смесь перешивают в течение

24 час при комнатной температуре. Суспензию отсасывают и остаток промывают этанолом. фильтрат и прол.ывной спирт сгущают в вакууме. Остается масло, которое через некоторое время затвердевает. Затвердевшее масло вместе с оставшимся после прол ывки спиртом ocTBTKQM обрабатывают неоднократно водой и после этого перекристаллизовывают из этанола, Получают И -(2-никотиноил-1-метил виниламино)-бензиламин.

Восстановлением при помаши боргидрида натрия получают с 62;о-ным BblxoQOM

1-(p- пирндил ) -3-бензиламино-бутан-1-ол (масло), который обычным способом можно дебензил:.ровать при помощи водорода в авгоклаве, получая 1-(P-пиридил)3-аминобутан-1-ол (вязкое масло).

l-fP-пиридил)-3-амино-3-аминобутан1-ол можно получать также следующим образом.

5 r 2-никотинсцл-1-метилвиниламина растворяют в 50 мл этанола и прибавляют при 70 С при перемешивании в течео ние 6 час. по порциям всгго 6 г боргидрида натрия. После этого выдерживают смесь еше в течение 10 час при 70 С.

После этого сгущают, остато.. приливают в хлороформ (воду, фазу хлороформа выделяют, с -шат и сгуцлают в. вакууме (10—

14 тор. ) . Остающееся масл«дистиллируют. Переходящую при 0,3 -op между 125 и 150 С фракцию после этого растворяют в циокгане и к раствору прибавляют раствор винной кислоты в диаксане. Выпадаюц,ий слегка гигроскопический тартрат отсасывают, его перекрнсталлизовывают из диметилформамида (сложного уксусного эфира) и пе еводят в свободное основание. Получают с 73%-ным выходом

1+-пиридил)-3-ами нобутан-1-ал.

Используемый для восстановления 2— никотиноил-1-метилвнниламив можно получать следу:ошим образам.

7,5 никотин;цлацетона растворяют в

45:лл безводного этанола и потом перемешивают в автоклаве после прибавления

20 мл аммиака в теченпе 3 дней при 50 С.

Прозрачный раствор после сг„ цения превращается в масла, которое через небольшой промежуток времени затвердевает. Пас— ле перекрисгаллизации из толуола получают с

91 -ным выходом 2-ьикотиноил-1-метилвиниламин (т.пл. 82 С).

Аналогично описанному в примере получают соединения, приведенные в таблице. с > о-сн -сн-сн -нч-х

3, 2 рН 893О9

4 И

Масло

2-ОС Н

116

4-ОСН

117

3-C) I

Масло

3-СН

Масло

2СС

177

Масло

123

2-С Н

2-О- - Н -Сн С))

2-Циклопеитил

2-0иклопен гил

4-СН -СО- ))Д

4-СН -СО- К Н

-СН-Cf! -СН-3-Ру г

CH ОН

-С=СН-СО-3-Ру

СН

-С =С Н-СО-3-РУ

СН

-СН-СН -СН-3-Ру

CH OH

-С =С Н-СО-3-P y

СН

-С =С Н-CO-3-P y !

-СН-СН -СН-З-Ру г

СН Of{

-C= C){-CO-3-Ру

CH — .Н-СН -СН-3-Ру

CH ОН

-С=СН-СО-3-Рy

СН3

-СН-СН -СН-3-Ру

CH OH

-C--CH CO-3-Ру

1 ечпературя о плавления, С

Вязкое масло.а е93О9

1О

2-С Н5

Масло

118

Масло

Э-0СН 3

Масло

3-ОСН

138

Масло

4-С Н

114

4-С2Н5

Масло

Масло

3,4,5 ЛОСНЗ 3

3. 4, 5,.40СНЗ З

2-0СН, 4-СН -СН=СН

2 HÇ 4-СН -СН=СНг

2 Нг С" СНг

2-СН -СН=СН

Продолжение таблицы г

Н-СН -СН-Э-РУ

СН ОН

-С=С1i СО-3-РУ

«СН-СН, -СН 3-РУ

С=СН-СО-3-РУ !

-СН-СН -СН-Э-Ру г

СН ОН

-С=СН-СО-3-Ру

СН

-СН-СН -СН-Э-Ру

СН ОН

-С=С Н-С0-3-Рy !

СН

-СН-СН -СН-3-Ру г

-С=С11-СО-3-Ру !

СН

-СН-CH -СН-3-Ру 2

СН OH

1г

111

-C =С Н-СО-3-Ру

1.

СН

-СН-CM -CH-3-Ру

СН ОН

Масло

2,6-СЗ

-С =С Н-СО-3-Ру

CH

118

-СН-СН -СН-Э-Гу

СН, ON

Масло

-СН-C(3-Э-l y (:Н

2-t!г

1 оО

-СН-СН, -Cll-3-1 у

2 (Н, ОН

2-Br

Масло

-C-:H- (. -Э- оу

СН

100

-CH-Сl l, -СH-3-1 y

СН, ОН

4-ОС,, Н

Масло

4-CC

-С=-СН-СО-Э-Ру !

СН, 141

4-СС

Масло

-CH-СН, -Cll-3-Ру

CI f OH

-С=СН-СО-Э-Е у

СН

Прололжение таблицы

Мис«о

Масло. ое

Масло

157

Ма<:ло

4 E{r

Масло

117

H CCH3

4-О-СН

СН3

СН.

4-O-CI {

СН

4-ОС . Н17

4-С . Н17

2-С(О{, ), д- й(С.1{. ) -1и<Ф3< j<>

Продолжение таблицы

СН-СН -СН-3-r- y

СН ОН

С- CH-CO-3-Ру !

СН

-СН-СН -CH-3-Ру г 1

СН OH

С=СН-CO-3-Ру

""HH3

-CH H, -CI{-3-Ру

С1{, OI

-С=СН-СО-3-1. у

СН Н-СН -СH-3-Ру

CI ОН

С=-СН-СО-3-Ру !

СН

-СН-С1{ -Сн-3-Ру

С "3 ОН

-С=СН-СО-3-Ру

Масло

123

В

Масло

116

Масло

СН э.

163

СО—

НЗ

Масло

127

2, 4-В1

Масло

2, 4 -В

2 СН СН

3 й(СНЗ)2

2 Ькклогвксмл

2-Биклогекснл

2«О-СН -СМ:Н -О-СН -С= СН

489®®

Прсаолженив таблица

Н-СН -СН-3-Ру

СН3 ОН

-С СН-СО;ЗРу

CH

-СН-СН -CH-3-Ру г

СН ОН

-.С =СН-СО-3-Ру

СН

-Сй-СН -СН 3-Ру

-С=С НСОЗ-Ру

С Н мСН еафефф

СН Н

=СН-СО 3-Ру

СН

-СН-СН -СН 3-Ру г

СН3 0И

489303

Продолжение таблииы

Масло

2-СН =СН

2,6ЛОСН )г

129

2,б-(OCH ) Масло

122

Масло

136

Масло

108

М.ic ло

4-СС, 5-СН, 2 иао (Н

147

Масло

4-С4, 5-СН, -2-изо-С, Н

4-СС, 2- МН-СО-СН

4-С1, 2- ЙН-СО-СН

2, 4, 5- СН ) 2, 4, 5(СН }

2-СН -СН=СН-СН

2 3

2-СН -СН-CM-СН

-CH-СН -CH-3-Ру ! 2

CH OH

-С =С Н-СО-3-7 у

СН

-СН-СН -СН-3-Ру г

CH ОН

-С =СН-СО-3-Ру !

-СН-СН 2-СН 3-Ру сн 1н

=.,CH-CO-3-Ру

СН

-СН-СН -СН-3-Ру

СН ОН

-С=СН-СО-3-Ру

CH

-СН-CH -СН-3-Ру

CM . ОН

-C=CH-СО-3-Ру

-СН-СН -СН-3-Ру

l 1

CH ОН

4 893 -Е ао

Продолжение таолины

131

Масло

117

Масло

123

Масло

107

124

2-ОС Н

Примечание: -3-Py — остаток

2-OCI I-С Н=СН., I

Ы

2-ССН-СН Н о

l 2

СН

-C=CHWO-3-Vy !

СН, -CH-CH -СН-3-Ру

2 ) СН ОН

-С=С Н-СО-3-Ру

СН

-СН -СН-3-Ру

CH ОН

-C=CH-СО-3-Ру !

СН

-СН-СН -СН-3-Ру

1 2 !

СН ОН

-СН=СН-СО-3-Ру !

-СН=СН-CO-3-1 y !

СН

489309

Предмет изобретения

Способ получения производных 1-фенокси«3-аминопропан-2-ола общей формулы 1

О- СИ -см- сН -мИ-Х >

ОН

О-СН>- 2, где 2 — группа

-СН -СН -С8! !

w он

И ядро фенила I может быть замещено одно-, дву-или трехкратно алкилом, елH 8-X г кенилом, алкинилом, циклоалкилом, цикло алкенилом, алкоксилом, алкенилоксилом, алкинилоксилом, фенилом, галогеном или групной — hlR R<, Составитель Т. Власова

Техред A. Демьянова Корректор В. Микита

Редактор Т, Загребельная

Заказ 1 102

Подписное

Тираж 529

UHHHllH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раущсная наб., д.4/5

Филиал ППП Патент" г. Ужгород, ул. Гагарин» 101 где Х - группа

-С 6 -С @и

S I сй, о где к — а кил или ацил, й, - водоl

2 род или алкин, Ф> или их солей, 5 отличающийся тем что

1 соединение общей формулы 2 — ©"- Ц. или -СН-СК Ц g б

Ф

О

0Н подвергают взаимодействию с амином

i обш и формулы 3 где Х имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли.