Способ получения замещенных индолинов

Способ получения замещенных индолинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 489321 (6!) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 26,05,72 (21) 1792254/23-4 (23) Приоритет (32) 27.05.71, (31) 147700 (33) США

Опубликовано25, j 0,75.Áþëëåòåíü ¹39

Дата опубликования описания (51} М, Кл.

С 07 б 27/38

С 07 «! 51/70

Гооударстеенный комитет

Совета Министров СССР по делам мзооретений н открытий

1 (53);/ДК;547,861.3, .07 (088.8) Инострачцы

Джорж Роджер Аллен (мл), Фрэнсис Джозеф Моквой, Верн Гордои

Девриз,, Даниэль Бриан Моран и Руд,,и Литтел (США) (72} Авторы изобретения

Иностранная фирма

«ГАмерикан Пианамид Котатаки (СП1А) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННЫХ ИНДОЛИНОВ

Изобретение относится к способу получения новых соединений - замешенных индолинов, которые проявляют биологическую ак.тивность и являются более аффективными биологическими соединениями по сравнечию с их ближайшими аналогами.

Известен способ получения замешенных

3 — (2 — (4 в фенил-1- пиперазинил)

-этил - индолов путем взаимодействия соответствующего галоидпроизводного индола с соответствующим произвольным 4- фенилпиперазина.

Описывается основанный на известной в органической химии реакции. способ получения новых замешенных индолинов обшей формулы

СН,СН,— т

Я

20 6 — атом водорода, хлора, брома, низ шая алкокси-, нитро-, ацетамида-, hJIB BMpc те с R метилендиоксигруппа;

R — атом хлора, брома, метансульфони»

25,локси-, или и — толуолсульфонилокснгруппа; в которой R — атом водорода, хлора, 1 бро,!ар низшая алкокснгрунпа (С «) нит.ро-, амино", ацетамидо- или диметиламино группа; — водород низшач алкокси- или ннт2 ! рогруппа или R «R . вместе образуют

: метилендиокси группу;

R u R — атом водорода или метил;

R — атом водорода, хлора, метоксигруппа, метил или трифторметил, Способ заключается в том, что соединение обшей формулы

1 где R u R имеют указанные значения;

489321

У вЂ” низший алканоил или бензоил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R u R имеют указанные значения, с последующим в случае, когда 1 и Я водород, превращением в соответствующие галоид-, нитры-, и алкоксипроизводные, и последующие удалением ацильной группы у атома азота индольного ядра путем гидролиза в кислой или щелочной среде и выделе-, нием целевого продукта известным способом.

Синтез 1- ацил- 3- аминоэтилен-индолинов желательно проводить в инертной сре- де, например в бензоле, толуоле, диоксане о при 50-140 С, предпочтительно при 100110 С.

Гидролиз предпочтительно проводить в среде минеральной кислоты, а именно в кипящем 6 н. растворе соляной кислоты в течение 15-30 мин.

Соединение, у которого P u R — водород, можно превращать в соответствующее галоид-, нитро- и алкоксипроизвод ое известными способами. Так, в результате обработки указанногс соединения дымящей азотной кислотой образуется соответствуюшее нитропроизводное, которое можно восстанавливать до соответствующегo аминосоединения, а его мсжно превращать в соответствующее оксис оединение обработкой нитритом натрия, а затем сульфатом меди.

Гидроксильную группу затем можно замешать низшей алкильной группой обработкой ди-(низшпй алкил)- сульфатом.

Замешенные 3- 2 — (4- феннл -1- пиперазинил) — этил j — индолины получают в виде кристаллических продуктов с характерной точкой плавления и спектром поглощения, Они заметно растворимы во многих органических растворителях, например в низших алканолах, ацетоне, этилацетате, но обычно нерастворимы в воде. Зти соединения являются органическими основаниями и поэтому способны к образованию аддитивных солей с кислотами и четвертич ых аммониевых солей с большим количеством солеобразуюших реагентов.

Пример 1. Получение 1- ацетил-3- j2-(4- фенил- 1-- пиперазинпл)-этил)-индолина.

Раствор 268 мг 1- ацетил- 3-(2- бром этил)- индолина и 340 мг 1- фениллиперазина в 20 мл толуола нагревают при кипячении в течение 18 час, Смесь охлаждают, толуольный раствор декантируют и упаривают под вакуумом. Смолистый остаток растворяют в этилацетате, органический раствор промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический раствор высушивают сульфатом магния и упаривают под вакуумом с образованием смолистого остатка, который кристаллизуют из смеси эфира с петролейным эфиром (30-60 С).

Получают 1- ацетил- 3- (2 -(4- фенил-1пипе азиштл)- этил) — индолин с т.пл. 107109 С.

Пример 2. Получение 1- ацетил-5,6диметокси-3- (2- (,4- (о -метокси- фе-нил)- 1- пиперазинил) - aarsa$ — индолина., Раствор 200 мг 1- ацетил- 3-(2- бромэтил)- 5,6- диметоксииндолина и 250 мл

1-(О - метоксифенил)- пиперазина. в 20 мл толуола нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 час. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют, а фильтрат упаривают под вакуумом. Смолистый остаток распределяют между эфиром и водой. Органический раствор отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и раствором хлористого натрия, Зфирный раствор высушивают сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Смолистый остаток кристаллизуют из смеси эфира и петролейного эфира и получают 1- ацетил-5,6- диметокси- 3«j 2-(4-(о -метоксифенил)- 1- пиперазинил)— этил) -индолин с т.пл, 149-150 С. оfI р и м е р 3. Получен: е 1- ацетил-3- 2 — (4-(Π— метоксифенил)-1- пи-В перазинил) — этил 1 -5- нптроиндолина, Раствор 1,3 r (0,0033 моля) 1- ацетил- 5- нитроиндолил -3- этилового эфира A-толуолсульфокислоты -и 1,3 г (0,0068 моля) 1-(О -метоксифенил)- пиперазина в

25 мл толуола перемешивают гри кипячении с обратным холодильником в течение

72,час, а затем концентрируют перегонкой.

Остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют и экстрагируют 1 н. раствором соляной к. слоты и кислый раствор подщелачивают 10 н. раствором гидроокпси натрия и экстрагнруют этилацетатом, Полученный экстракт высушивают над сульфатом магния, осветляют активированным углем и концентрируют до образования желтого масла, Хроматографией с применением колонны, заполненной смесью окиси магния и двуокиси кремния, по-. учют «" и 1 — апет л- 3- I 2- (- (П—

-метоксифенил)-1- пиперазпнил ) — этил)— о

-5- питроипдолин с т.пл. 141-1 13 С.

489321

П р и м.е р 4, Попучение 5-ацетип-6 ° 7-ди гидро-7- (2- (3-метил-4-(,—

-топ ип) -пиперазинип — этип ) -5Н-1, 3-диоксопо(4,5- j )-индопина.

Анапогично примеру 3 из 850 мп бромистого 5-ацетип-6,7-дигидро-5Н- 1,3«диоксопо-(4,5- f )- индопил-7- этипа и

1,23 г 2- метил-1-(ul, — толип)-пиперазина попучают 5-ацетип- 6,7- дигидро-7— (2- (3-метил-4 (М -талии J-еиперазинил — этип) -5Н-1,3-диоксопо- (4,5- I )-индоп с т.пп. 156-157 С.

Пример си-2- метил-3ниц)- этип) -1долина, Пример 12. Получение 1- ацетипи

5- метокси- 3- 2 - (3-(0 -метокси40 фе(:пп}-1- пиперазннпп) — этип f -2- меl тпл-6- нптрспндолина, К 75 мл толуопа добавляют 2,0 г, (0,01 моля) 1- (о -метокснфе ип)- пиперазина и 1,34 г (3,76 ммопя) 1- ацетип40 ((-3-(2-брамметпп)- 5- метокси- 2- л1етип, -6-нптронндоппна. Реакцпонпт jlo смесь перемешпва(от прп кипячении с обратным хоподипьником в течение ночи, а затем фипьтруют. Фильтрат концентрируют и экстрагиру50,ют этьпацетатом. Органический слой промывают водо((, высушивают сульфатом магния,,осветпяют актнвнрованцым углем и концентрируют с получением остатка темно-янтар,ного цвета, Очистка с применением хрома тографии на смесп окиси магния и двуокиси кремния в качестве адсорбента приводит к получению 1- ацетип-5- метокси-3- 1 2-(4-(Π— л(етоксифенпп, .— 1-пиперазинип)-. - зтил — 2- метил- 6- нитроиндоппна с

60 IT.ÏË. 146- 49 С, Айапогично примеру 3 проводят обработку 1,00 г (3,32 миппимопя) 1-ацетип-3.-(2-бромзтил)- 5- хпориндопина, 1,26 r (6,6 ммопей) 1-(Я -топип)- 2-метиппиперазина и выделяют 1,31 r масла, которое кристаппизуют из смеси эфира и петропейн(о го эфира (т.кип. 30-60 С). Получают белые кристаллы с т,пл, 05-110 С. Перекрисгаппизация из смеси ацетона и гексана повышает т.пп. до 130-132 С. о

Пример 5, Попучение 5-метокси-3- 2- (4- (О -метоксифенип)-1-пиперазинилj — этип -2-метил-1-(И -нитрсбензоил)-индопина.

Аналогично при <еру 3 проводят обработ.ку 5-метокси-2-метил-1- (g -нитробензсип)- индопип-3-этилового эфира метансупьфокиспоты и получают продукт в виде вязкого масла.

6 ° Получение 5- меток(2-(4-фенип-1-пиперази(И, -нитробензоип - инАналогично примеру 3 проводят обработку 3-(2-бромзтип)-5-метокси-2- метил-1- (и. -нитробензоип)-индопина 1-фенпппиперазином и получают метокси-2-метил-3-(2- (4- фепип- 1- пиперазинип)-зтип),-1- (и, — нитробензоип)- индопин.

П р п м е р 7. Получение 5-ацетип-6,7-дигидро«7- 1 2 — |4»(О -метоксифенил)-пиперазипип J -зтип$ -5H-1,3-диоксоло-(4„5- J }-индопа.

Аналогично примеру 3 из 1, 2 5 " бр омистого 5-ацетил-6,7-дигидро-5Н-1,3-диоксоло (4,5- / )- индолил-7- зтипа и

1,51 r 1-(О -метоксифенип}-пиперазина получают 5-ацетип-6,7- дигидро-7- f 2(-(4- g О -метоксифенип)-пиперазинил J- этип — 5М-1,3-диоксопо- (4,5- f )- индоп с т.пп. 158-160 С, Пример 8. Получение 1- ацетип-5- хлор-3- f 2- (4- (Я -топип)-3- ме,тил-1-пиперазинип ) -зтип j -индопина.

I1 р и м е р 9. Получеиие — ((- (1

-ацетип-3- f 2-(1- О -метоксифенил)-1-.(иперазинип1 — этил) -5- индопинип-аце. -- ( тамида.

Аналогично примеру 3 проводят обработку 1-ацетип-3-(2-метансупьфонипоксиэтил)-5- индолинип -ацетамида 1-(о -метокси фенип)-пипеоазином и получают hl - (1!

-ацетип-3- „ 2-(4- О -метоксифенип)-1)p -пиперазинип, 1 - этип) -5-индопннип -аце--и

1тамид.

Пример 10, Получение 1-ацетил!

-5-метакси-2-метил-3- L 2-(4-фенип-l

I-,ïèïåðàçèHèë)-этила -индопина.

Аналогично примеру 3 проводят обработ ку 2,00 r (10 ммопей) 1-ацетил-3 (2> (-бромзтил)-2-метил-5-метоксииндопина 3,0 r ° (20 ммопей) 1-фениппиперазина и попучают беловатые кристаллы с т.пл. 127-129 С.

Пример 11. Получение l- (М-хлорбензоипЬ5- метокси-2-метил-3- t 2- (4-фенип-1-пиперезинип )-этип -инпопийа.

Раствор 400 мг неочищенного 1- (25 (-хлорбензоип}-3-(2-хлор- зтип)»5- л1еток си-2-метилиндопина в 15 мп сухого бензопа обрабатывают 5 мп 1- фенипппперазина и нагревают при температуре кипения в течение 16 час. Раствор упаривают и остаток

30 !,распредепяют между бензопом и раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают рассопом, высушивают и упаривают.

Остаток кристалппзуют из смеси эфира с

:гексаном, а затем перекристаппизовывают

;из смесп ацетона с гексаном и получают

:кристаппы„

489321 ,9 1О

Пример 19. Получение 6,7- ди- перемешивают при кипячении с обратным гидро- 7 — j 2 — (3- метил- Ь-(+ "слил холодильником в течение 15 мин, Ко щент л)-пиперазинил 1 -.зтил) -5Н-1 3- диоксоло- рирование приводит к образованию ж рлтого

1 -{4,5- j )-индола. .масла, которое кристаллизуют из смеси меР твор 530 мг 5- ацетил-6,7-. д гид- .ТВЕ. Ла и этанола и поучают д (ор !драт

-.(4,5- f )- индола и 10 мл 6 н. раствора мзини") этил) -5- нитроиндолина с т.пл. 243-246 С (разложение) ° соляной кислоты нагревают при кипячении с обратйым холодильником в течение 15 10 Пример 23. Получение 1- ацетилмин. Раствор обрабатывают. активирован- - -I 2 - (4-(0 -метоксифенил)-1- пипеным углем, фильтруют и упаривают под разинил j -этил 1 — 5- диметиламиноиндс вакуумом. Смолистый остаток обрабатыва- лина. ют несколько раз этанолом и упаривают. Х месь из 0,39 r (0,0010 моля) 1Стекловидный остаток растворяют в этано- j -апетил-3- f 2 - f4- (О -метоксифенил)ле, обрабатывают активированным углем и -1-пиперазинил ) — этил) -5- аминоиндсррастворитель удаляют под вакуумом. Полу-,лина, 2,2 мл муравьиной кислоты и 0,23 мл чают трихлоргидрат 6,7- дигидро- 7- j 2- 37%-ного водного pacTBopa формальдегида

-(3- метил- 4- (И, - топил)-.пиперазинил)- перемешивают при кипячении с обратным — этил -5Н -1,3- диоксоло- (4,5- f )- gp холодильником в течение 5 час. Раствор

-индола с т.пл. 219-224 С. разбавляют 1 н. раствором соляной кислоты и зкстрагируют смесью эфира с этилацетаПример 20. Получение 5-меток том, Водный слой отделяют, подшелачивают си-2-метил-3- f 2- (4-фенил-1-пипервзи, с применением водного раствора гидроокиси нил)-этил — индолина, Ю Я, натрия и экстрагируют этилацетатом. ЭкстАналогично примеру 17 из 1,86 r ,.ракт высушивают над безводным сульфатом (4,7 ммоля) 1-ацетил- 5- метокси-2- ме, магния и концентрируют. Получают 1- ацетил-3- (2- (4-фенил-1-пиперазинил)- тил- 3- j 2- (е-(0 -метоксифенил)-1- пи-этил -индолина и 60 мл 6 н. раствора перазинил 1 — этил ) -5- диметиламиносоляной кислоты получают 5- метокси- 2ЗО I-индолин и виде желтого смолистого мате-метил- 3- 2-(4- феннл- 1- пиперазинил)риала.

- этйгу — индолин в виде белых кристаллов о 1 с т.пл. 64-67 С„ Пример 24. Получение 5,6-диме» .токси-3- f 2- (4- (И- -метоксифенил)-3Пример 23, Получение 5,6 ди® -метил-1-пиперазинил) -этил f — индолина. метокси- 3- (2-(4- фенил-1- пиперази- N y

Аналогично примеру 19 раствор 1-аце нил)- этил 1 — индолина.

Раствор 0,32 г (0,00066 моля) 1 (+ пи ++ 3 { 2 4 (токс ифенил) -3- . ма гил-1 — пиперазинил)

«-бензоил» 5,6-димерокси- 2- метил- 3t2 (4-ф 1 -этил -пндолина в .6 н. растворе соляной

2-(4- фенил- 1- пиперазинил)- этил)>,кислоты нагревают при температуре KHIleHHsl

»индолина в 10 мл 6 н. раствора соляной в течение 15 мин. После удаления раствокислоты перемешивают при кипячении с об,рителя получают хлоргидрат 5,6 -диметокси ратным холодильником в течение 30 мин, -3- 1 2- (4-(И. -метоксифеннл)-3- мезатем выливают в 50 мл охлаждаемый ,IT ил-1-пиперазпнил1 -этил 1 -индолин. льдом водный раствор бикарбоната натрия, Смесь подшелачпвают 10 н, раствором гид- 4о Пример 25. Получение 5-метокроокиси натрия и экстрагируют дихлормета- си-2-метил-3- (2- (4-фечил-1-пиперазином. Экстракт высушивают сульфатом магния. нил)-этил) -ипдолина. и концентрируют до образования желтого 1 Айалогпчно примеру.17 раснтвор 1- (й, масла. После кристаллизации из эфира полу- хлор-бензоил -5 "метокси-2-метил-3- (2», чают 5,6 лиметокоа- 2- метил- Э- (2- 1(4.фенин-1-пиперачинил)-атил! наполи"

-(4 -фенил -1- пиперазинил) — эрил — ин- !в 6 н растворе соляной кислоты нагревают. о»вЂ” долин с т.пл. 112-113 С, . при температуре кипения в течение 15 мин.

Пример 22. Получение дихлоргид- )Получают пРодУкт в виде бе ол чают поо -кт в виде белых кристаллов о рата 3- 2- (4- (О -метоксифенил)-1- б с тлл. 64-67 С.

-nHhepaamHaj — этил) - 5- нитроиндолина.

Смесь из 1,0 г (0,0024 моля) 1-,аце- Предмет изобретения ,тил-3 — 1 2- I 4- (О -метоксифенил)-1пиперааанич) — етнл -5 ннтроннлолнна .

:л 20 мл 6 н. раствора соляной кислоты где R - водород, хлор, бром, низшая а ткокси-, нитро-, амико-, ацетамидо- или диметиламинсгруппа;

1 вре, = атОМ ВОДОРОДа, НИЗШаЯ GIRKOKCN ион нйтрогруп п а или йУ и и вместе об2 разуют метилендиоксигруппу;

Н„- етом водорода или метил . 3.

Я - атом водорода или метил;

R - атом водорода, хлора, метоксигруп» па, метил или трифторметил, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я теМ, что соединение обшей формулы д

PHgQHg- Rp

12 где 5 и Я имеют указанные значения

R - атом водорода, хлора, брома, низшая алкокси-, нитро-, ацетамидо- или вместе с R метилендиоксигруппа;

R - атом хлора, брома, метансульфонилокси- или 4 - толуолсульфонилоксигруппа;

У - низший алканоил или бензоил, щ подвергают взаимодействию с соединением общей формулы н

5 е 4 R 5 меют указанные значения

m с последующим при необходимости галоидированием. или нитрованием полученного соединения и удалением ацильнбй группы путем гидролиза, Составитель Т АРхипова реявкторц. дхврвтеттиТекревА. Йемьяиовв Корректор H. Бвбуркв

Закво 1103 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035; Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, Ужгород, ул. Гагарина, 101