Способ получения замещенных 3-(2/4-фенил-1-пиперазинил/- этил) индолинов или их солей или их четвертичных аммониевых солей

Способ получения замещенных 3-(2/4-фенил-1-пиперазинил/- этил) индолинов или их солей или их четвертичных аммониевых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Рест!ублик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлеяо26.05.72 (21)/1960739/23-4

1792254/ (23) Приоритет 26.05„72 (32) 27.05.71. (51} М. Кл.

Государственный иомитет

Совета Министров СССР оо делам изооретений н открытий (31) 1 477 00 (33) США

Опублкковано25.10.75.Бюллетень № 39

Дата опубликования описания 10.03.76. (53) УДК 547.754. .07:547.861.3, . !07 (088.8) Иностранцы

Джордж Роджер Аллен (мл.); Фрэнсис

Девриз, Даниэль Бриан Мопан и (США ) (72} Авторы изобретения

Джозеф Моквой, Верн! Гордон

Руди Литтел ,28! " алло

Ф

Иностранная фирма (») Заявитель () СП О О Е

ЗАМЕЩЕННЫХ 3- (2- (4-ФЕНИЛ -1-ПИПЕРАЗИНИЛ) ЭТИЛ) -ИНДбЛИЛОЭ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ;АММОНИЙНЫХ СОЛЕЙ

1 2

Изобретение относится.к получению но- К вЂ” водород, хлор, метоксигруппа, !ме1 вых замешенных индолинов, которые могут тил или трифторметил,,найти применение в фармацевтической прообладаюших высокой биологической активмышленности. г е

Использование известной в органической химии реакции восстановления индолов Предлагается способ получения замешендало возможность получить новые замешен- . ных 3- (2- (4-авенид- 1 -пиперазинил )- э тип)-! ные индолинов обшей формулы i--индолинов обшей формулы 1, заключаюший! ся в гом, что соединения обшей формулы

R(/ сисс На — И и

4 йн R где R — водород, хлор, бром, низшая

1 алкоксигруппа С вЂ” С, нитро-, амино-, 1 4 гд R -R имеют указанные значения

1 5

Ф подвергают восстановлению. апетамидо- или диметилалюминогру !пьг, — водород, низшая алкокси- =.ли

2 нитрогруппа или к. и R вместе о пазу1 2

gO Замешенные 3- j 2-(4-фепил-1-пипера,зинил)-этил) -индолины получают в виде !

" ! кристаллических продуктов с характерны-! мп точкой плавления и спектром поглощения. Они заметно растворимы во многих

25, органических раствори гелях, например в ют метиленпиоксигруппу;

R — водород или метил;

R — водород или метич;

489322 низших алканолах, ацетоне, этилацетате, но обычно нерастворимы в воде. Эти соединения являются органическими основаниями и поэтому способны к образованию аддитивных солей с кислотами и четвертичных аммониевых солей с большим количеством органических и неорганических солеобразуюших реагентов. Так, аддитивные соли с кислотами образуются смег иьанием органического свободного основания с не более чем тремя эквивалентными частями кислот, предпочтительно в среде нейтрального растворителя. Такие соединения могут быть получены, например, с серной, фосфорной, хлористоводородной, бромистоводородной, сульфамййовой, лимонной малоиновой, фумаровой, винной, уксусной, бензойной, глюконовой, аскорбиновой кислотами. Таким же образом могут быть получены четвертичные аммониевые соли реакций свободных оснований с различными орг аническими эфирами серной, галоидводородной и ароматических сульфокислот. 9 качестве органических реагентов для образования четвертичных аммониевых соедине ний предпочтительно используют галоидные соединения низших алкилов. Однако для об. разования четвертичных аммониевых солей подходящими могут быть и другие органические реагенты, которые могут быть выбраны среди различных типов соединений, включая хлористый бензил, хлористый фенилэтил, бромистый нафтилметил, диметилсульфат, метилбензолсульфонат, этилтолуолсульфонат, хлористый аллил, бромистые металлил и кротил. Аддитивные соли и соли четвертнчнь1х аммониевых соедчнений замешенных 3-Г2-{ 4-фенил-1-пиперазинил)

-этил7-индолинов представляют собой в общем кристаллические твердые вещества, относительно растворимые в воде, метаноле и этаноле, но сравнич ельно не растворимые в неполярных органических растворителях, например в диэтиловом эфире, бензоле, толусле.

Процесс восстановления может выполняться либо химическим, либо каталитическим путем.

Каталитическое восстановление проводят в присутствии металлсодержашего катализатора и газообразного водорода под давлением от атмосферного и выше. Обычно восстановление удобно проводить под давлением водорода примерно 1 — 4 атм.

Температурь1 для каталитического гидрирования не являются критическими. Рекомендуется проводить реакции при комнатной температуре, что дает обычно лучи.ие результатыы. P. начес тве л1е талас:.>де ка иего катализатора можно применять катализатор основного характера, например хромит никеля или меди, или катализатор типа благородного металла, например тонкоизмельченную платину, палладий или родий. Металлсодержаший катализатор используют преимушественно на носителе, например, из тонкоизмельченной окиси алюминия, активированного угля, диатоновой земли, т.е. в таком виде, как они обычно применяются.

Гидрирование проводят до поглошения определенного количества газообразного водорода. Растворители, применяемые для каталитического восстановления, могут быть инертными в условиях реакции, т.е.

1не способными к реакции с исходными соединениями, продуктом реакции или водородом в условиях реакции. Каталитическое восстановление можно осушествлять в следуюших растворителях: в воде, в низших

20 алканолах, например в метаноле. или этаноле, в низШих алкоксипроизводных низших алканолов, например 2-метоксиэтаноле или 2-этоксиэтаноле, в тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде.

Однако обычно рекомендуется к растворителю, инертному в условиях реакции, добавлять сильную кислоту. Подходяшими кислотами являются хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фторборная.

Можно применять и различные химические восстановители, а восстановление проводить активными металлами в минеральной кислоте, например цинком, оловом или железом в соляной кислоте, и восста|новление сочетанием металлов, например системами медь-цинк, олово-ртуть, амаль гамой алюминия или магния. Среди этих реакций наиболее предпочтительной явля40 ется восстановление оловом и соляной кислотой. Желательно применять органические растворители, смешивающиеся с водой, особенно в том случае, когда ис,ходное производчое индола имеет органи45,ческую растворимость я реакционной сме си. Растворитель, смешиваюшийся с водой, не должен влиять на ход реакции восстановления, но он должен только обеспечивать более эффективное восстановле50 ние, например способствовать сокращению времени контактирования реагентов. Для этой цели можно применять большое количество таких растворителей, как диметилформамид, диметоксиэтан, метанол, этанол, диоксан, тетрагидрофуран.

Полученные продукты выделяют из реакциош ой смеси обычными способами.

Например, продукты можно выделять из смеси после каталитического гилриьования фильтрованием катализатора, а затем

489322

Пример 4. Получение 3- (2-(4фенил-1-пиперазинил)-этил) »индопина.

Аналогично примеру 1 смесь из 3-(21 (4-фен -1-чипервзинилу-этил) -индсла, 37%-ной соляной кислоты, этанола H олова агревают при кипячении с обратным холодильником в течен:Ie 22 час. 200 мг мвс1

I лянистого. остатка, образуюшегося после удаления экстрагента, растворяют в этано,ле и обрабатывают 227 мг малеиновой ,KHcpoTbl. PBcTDop охлаждают и получают

413 г малеата в виде белых кристаллов

1 о с т.лл. 1 "9-141 Сосаждением растворителем, например эфи-. ром или гексапом, или концентрированием (обычно под вакуумом), или сочетанием этих приемов. Обработку смеси, по.лученной химическим восстановлением, 5 можно также осуществлять известными способами, например осаждением, концентрированием, экстрвгированием растворителями или сочетанием указанных приемов.

После выделения продукты можно подвер- 10 гать очистке Ilo любому из известных способов очистки производных индола. Эти способы включают перекристаллизацию из различных растворителей, хромагографическую очистку и противоточное распределение, каждая из которых обычно используется для этих целей.

Соединения, у которых и — водород, можно преврашать в соответствуюшие галоиды-, нитро- и алкоксипроизводные известными способами. Так, в результате обработки указанных соединений дымящей азотной кислотой образуется соответству.юшее нитропрсизводное, кои орое можно восстанавливать до соответствующего аминосоединения, которое потом можно превращать в соответствующее оксисоединение обработкой нитритом натрия, а затем сульфатом меди. Гидроксильную 30 группу можно замешать низшей влкильной группой обработкой ди-(низшим влкил)сульфатом.

При наличии 1-ацильной группы в соединениях, полученных по предлагаемому способу, укаэанную группу удаляют гидролизом в кислой или щелочной среде. и

«и

Пример 1. Получение 5 б-диме-.. токси-2-метил-3- (2-(4-фе нил-1-пиперази-" нил)- этил) -индолинв.

Ю

Смесь из 2,53 г 5,6-диметокси-2» . -метил-3- 2- (4«фенил»1-пипер азинил )i -этила индола, 25 мл этанола, 25 мл 37%- . ной соляной кислоты и 12,5 г олова на1 гревают при температуре кипения смеси 4а в течение 18 час. Верхний слой жидкости

;декангируюг из избытка мегаллв в 400 мл

: 10%-ного раствора гидроокиси натрия. Полученную смесь фильтруют и мокрый ссадок на фильтре тшательно промывают эти- 50 лацетатом. Щелочной фильтрат экстрагнруют этилаце атом и соединенные органические, растворы промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и упаривают до получения маслянистого остатка, 55 который кристаллизуют при растирании с эфиром. Твердое вешество перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном и получают белые кристаллы с т.пл. 10S110 С. 80

Hp и м е р 2. Получение 5-бензилоксикврбонил-6,7-дигидро-6- 2- (4-(о— е

-метоксифенил)-1-пипервзинил -этил 1-5 Н-1, 3-диоксо- (4,5- f )-индолв.

Смесь из 4,00 г 6- 2- T44- { o -метоксифенил) -1 -пипервэинил j — эгил) -5Н-1,3-диоксоло-(4,5- $ )-индолв, 400 мг окиси платины, 90 мл 37%-ного раствора соляной кислоты и 90 мл этанола перемешивают под давлением водорода и две атмосферы в течение 3 час. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат упвривают. Маслянистый голубой остаток распределяют между дихлорметаном и водой.

Водную фазу подшелачивают 10%-ным раствором гидроокиси натрия и экстрвгируют дихлорметаном. Органический раствор промывают водой и насыщенным рассолом, высушивают и упаривают с образованием маслянистого остатка.

l,5 r полученного маслянистого остатка перемец|иваю1 в течение 2 час с 615 мг хлористого бензилоксикарбонила и 370 мг гидроокиси нагрия в 5 мл. Продукт перекрисгаллизовываюг дважды иэ смеси ацетона с гексвном и получаюг белые кристаллы с г.пл, 106-109 С.

Пример 3. Получение дифумаратв

6,7-дигидро-6- f 2- (4-(О -метоксифенил)

-1-пнпесиеэинип) -эиип) -5H пиоисопо(4,5- f )-инг олв.

Смесь нз 700 мг 5-бензнлоксикврбонил-6, 7-диги ро-6-1 2-C4-(0 -метоксифенил)-1-пиперазинил7-этил-3 5Н-1.3-.

«диоксоло-(4,5- т )-индола и 100мг 10%

;ного палладия на угле в 50 мл этвнола взбалтывают в атмосфсре азота в течение ,примерно часа. Смесь фильтруют, и фильт:эат упаривают с образованием бесцветного маслянистого остатка. 450 мг полученного ,. маслянистого остатка и 265 мг фумаровой, кислоты растворяют в метаноле при нагре;:ванин. При добавлении эфира образуются белые кристаллы с т.пл. 195-197 С.

489322 вора соляной кислоты и 3-)2-(4-(о—

-хлорфенил)-1-пиперазинил !»этил!-5-меи токси-2-метилиндола нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 час. Продукт кристаллизуют из смеси с гептаном в виде белых кристало лов с т.пл. 109-110 С.

Пример 10. Получение 3-!2-(4,-фенил-1-пиперазинил)-этил!-индолина.

Раствор 4,4 r 1-ацетил-3-(2-(4-фенил-1-пиперазинил)-emnj-индолина и 80 мл

6н. раствора соляной кислоты нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. Раствор концентрируют под вакуумом до 10 мл, разбавляют водой и подщелачивают раствором гидрокиси натрия, Шелочной раствор экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия,, высушивают сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Получают 3,4 г 3-(2-(4 ° е

»фенил-1-пипер азинил )-этил !-индоли на. Дималеат полученного соединения имеет т.пл.

139-141 С.

Пример ll. Получение 3- 2. - j4-(o-метоксифенил) -1 -пиперазинил) - этил)- индолина.

Аналогично примеру 10 реакцией 1, 20 г 1-ацетил-3- f 2- (4-(0 -метоксифенил} -1-пиперазинил) -этил) -индолина и 25 мл 6 н. раствора coJIBIioA кислогы получают трихлоргидрат 3-j2-(4-(О -метокоифенип)-1-пипереэннип) -этил -иппопина с r.пл. 248-250 С, П ! р и м е р 7. Получение 5-мегоксис ( е

-метил-3- <2-(4-фенил-1-пипера зинил)- ýòHë g «индолина.

Аналогично примеру 1 смесь из олова, 5-метокси-2-метил-3- (2- (4-фенил-1,-пиперазинил)-этил j -индола, метанола и

37%-ного раствора соляной кислоты нагревают при кипячении с обратным холодильником. Продукт перекристаллизовывают из смеси эфира с гептаном и получают белые кристаллы с -, .ïë. 64-67 С.

Пример 12. Полу. ение дифумарата 6,7-дигидро-7-12-(4-(о -метоксифенил )-пипера зинил) -этил) -5 Н-1,3-диоксоло -,(4,5 j ) -индола.

Пример 8. Получение 5-метокси 3- j 2- (4-(У -метоксифенил)-1-пиперазинил1-атил -2-метили ндолина.

Аналогично примеру 1 проводят восстановление 5-метокси-3- I 2- 14.-(О -меток50 сифенил)-1-пиперазинил)-атил ) -2-метилиндолина оловом и соляной кислотой и про-. панолом с образованием продукта, кристаллизующегося из смеси эфира с гептаном в виде белых кристаллов с т.пл. 92-93 С. о

Пример 9. Получение 3-1 2- (4е ъ - (о -хлорфенил )-2-пипер аз инцл -этил -5 -метокси-2-метилиндолина.

Аналогично примеру 1 перемешиваему.ю смесь из олова, этанола, 37%ного растПример 5. Получение 3-12-L4-(о -метоксифенил) -1-пиперазинил1-этил)-индолина.

Аналогично примеру 2 смесь из 3»

-12- (4-(о -метоксифенил)-1-пиперазинил1-этил-j индола, окиси платины, 37%-ного раствора соляной кислоты и этанола взбалтывают в присутствии водорода до прекращения падения давления. Смесь фильтруют, и остаток, образующийся пос- )0 ле удаления раствопителя, перекристаллизовывают из этанола. Получают трихлоргидрат соединения в виде белых кристаллов с т. пл. 248-250 С.!

Пример 6. Получение 6,7-дигидро-7- f 2- (3-метил-4-(k толил)- f -—

-пипераз инил) -этил ) -5 Н-1, 3-диоксоп о- (4, 5)-индола.

Аналогично примеру 2 смесь из 7- 2- j3-метил-4- (--.oë Hë )-1-пиперазинил -этил )-5Н-1,3-диоксоло-4/4,5- f- -индола и окиси платины в этаноле H 37%-ной соляной кислоты взбалтывают в присутствии Р5 водорода После фильтрования растворитель удаляют из фильтрата. Остаток растворяют в втаноле и помещают в холодильник. Охлаждение вызывает медленное выде, ление хлоргидрата, который получают в ви- 30 де кристаллов с т.пле 232-236оС (разл жение) „

Раствор 500 мг 5-антил-6,7-дигидрс-7-(2- !4-(о -метоксифенил) -пиперазинил)-атил -ВН-1,3-диоксоло-(4,5- f)-индола и 10 мич 6н. раствора соляной кислоты нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин. Раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и упаривают под вакуумом.

Смолистый остаток обрабатывают несколько раз этанолом и упаривают, Полученный стекловидный остаток растворяют в этаноле, обрабатывают активированным углем и растворитель удаляют под вакуумом. Стекловидный остаток растворяют в воде. Водный раствор подщелачивают 1ОН. раствором гидрокиси натрия и экстрагHpóþò этилацетатом. Этилацетатный раствор упаривают под вакуумом

1 и получают 6,7-дигидро-7- 2- j 4-(-ме489322.10

9 тоисифенпп) -пнперазинип)-a>»l)-5>>-1,3-диоксоло-(4,5-$ )-индол, )умарат которого имеет т.пл 193-195 С.

Пример 13. Получение 6,7-днгидро-7-(2-13-метин-4-(n-топни)-п»пера- I! зинин)-этцп -5Н вЂ” 1,3-диоисопо-(4,5- J )и ндола >

Раствор 530 мг З-ацетил-6,7-дигидро-7-(2- (3-метил-4-(n-топил) -пиперазинил) ->этил) -5Н-1, 3-диоксоло- (4,5«j )—

«индола 10 мл 6 н. растворе соляной кислоты нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин.

Раствор. обрабатывают активированным углем, фильтруюч и упаривают под вакуумом. Смолистый остаток обрабатывают несколько раз этанолом и упаривают.

Стекловидный остаток растворяют в этаноле, обрабатывают активированным углем и растворитель удаляют под вакуумом.

Получают грихлоридрат 6 7-дигидрс7-j2 Р-метил-4-(ь-толин)-пипераэинйл -этилj-5Н-1,3-циоксоло-(4,5- $)-индола, О. с r.пл. 219 2 4 С. 25

Пример 14. Получение 6,7-ди гидро-7- j2- (4- (м-голил )-пипера зинил)—

-эгил) -5Н-1,3-диоксоло- (4,5- j )-нндола.

Аналогично примеру 13 из 500 мг, 5-ацетил-6,7-дигидро-7-12- (4-(м-толил)-(30 пипера зинил» -этил)-5Н-1,3-диоксоло(4,5-g )-индола и 10 мл 6 н. раствора соляной кислогы получают трихлоргидрат

6,7-дигидр(7-{2- (4-(м-талип)-гиперази-. йк нил)-эгил)-5Н-1,3-диоксоло-(4,5- ()- индолин.

>

Пример 15, Получение 5-бром-3-(2- (4- (о -метоксифенил )-1-пиперазиннл

Щ

-sr HJIj -индолина.

Аналогично примеру 13 раствор 1-аце. тил-5-бром-3- (2- f 4- (о-мегоксифенил)1-пиперазинил)-эгил)-индолина в 6 н. растворе соляной кислоты нагревают пои кипя45 чении с обратным холодильником в течение

15 мин. После удаления растворителя получают хлоргидрат б-бром-3- f 2- I 4-(о-мьгоксифенил)-1-пиперазинил) -этил -индолина.

Пример 16. Получение 6,7-дигид- 9) ро-7-12- 4-(o-толил)- пнперазинил -этил -5Н-1,3-диоксоло-(4,5-f )-индолина.

Аналогично примеру 13 из 500 мг

5-ацетил-6,7-дигпдро-7-)2- 4-(о-толил)-пиперьзннил)-этил(-5Н-1,3- диоксоло- а5

-(4,5 - P )-индолина и 10 мл 6 н. раствора соляной кислоты получают трихлсргидрат 6,7-дигидро-7-(2- 4-(О-толил) -пинеразиш(л -этил (-5 Н-1, 3-диоксоло-(4, 5- )—

-иидола. 60

Пример 17. Получение 5-метокс и-2-метил-3- 2- (4-фенил-1-пи перез инил )-этил )-индолина.

Аналогично примеру 10 пз 1,86 г . (4,7 моля) -1-ацетил-5-метокси-2-метил(-3- (2-(4-фенил-1-пиперазинил) -этил J-индолина и 60 мл 6 н. раствора соляной кислоты получают 5-метокси-2-метил-3. 12- (4-фенил-1-пипера зп нил )-этил) -индолин в виде белых кристаллов с r.nrl. 64:67 С.

Пример 18. Получение 5-меток« си- 3- 2- (4-(о-метоксифенил)-1-пипера,зинил) -эгил)-2-метилиндолина.

Аналогично примеру 10 из 2,52 г (5,9 моля) 1-ацетил-5-метокси-3-{2- 141 (о-метоксифенил )-1-пипера зпнифэгпл-) 2 -метилпндолина и 75 мл 6 н. раствора со ляной кислоты получают 5-мегокси-3- (2-j4-(о-метоксифенил)-1-пиперазинил1erIrJI)-2-мегнлпндолин в виде белых крис >,> о галлов с r.nJI, 92-93 С, Пример 19. Получение 3- (2(4- (о-хлорфенил )-1-пипера зинил)-эгил- 5-мегокси-2-метилнндолнна.

Аналогично примеру 10 из 1,25 г (2,9ммоля) 1 ацетил-3- j 2- (4-(о-хлор фенил )-1-пиперазинил) -эгил)-5-мегокси-2мегплпндолина и 50 мл 6 н, раствора соляной кислоты получают 3- 2-(4-(о;хлорфенил }-1-пиперазпнил) -эгил)-5-меток:си-2-мегплиндолин в виде беловагых крио» о .raJlrIoB. с.т.nzl. 109-110 С.

Л р и м е р 20. Получение 5,6-диметокси-.".— (2-(4-(teHHJI-1-пиперазинил)ееэ Гил j индолпна.

Раствор 0,32 r (0,0066 ммоля) 1-бензоил-5,6-диметокси-2-метил-3- (?— (4-фенил-1-пиперазиннл)-этил) индолнна ,в 10 мл 6 н. раствора соляной кислоты перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем выливают в 50 мл охлаждаемой льдом водный раствор бнкарбоната натрия. Смесь подщелачивают 10 н. раствором I rrc;ponrri натрия и экстрагируют дихлорметаиом. Экстракт высушивают суль фатом магнпя и концентрируют до образования желтого масла. После кристаллизации из э(! нра получают 5,6-диметоксн-2-м етил-3- (2- (4-фенил«1-пипер азннил ) «.

-этил)-индолпча с т. пл. 112-113 С, Пример 21. Получеш(е 5-меток=и-2-мети л-3- (2- (4-фенил-1-> пнп ерази пил )

«srII Jij пндолипа.

Аналогично примеру 10 раствор 5-метокси-2-мет).л-3- 2-(фенил-1-пиперазинил j-этил -1-(р =нитробензоил) -индолина

489322

11. в 6 н. растворе соляной кислоты нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин. После удаления растворителя получ:ают 5-метокси-2-метил-3- (2- (4-фени л-1-и и пера зи и ил)-эти л )- индолин в виде белых кристаллов с т.пл, 5

64-67 С.

Пример 22; Получение 5метокси-3- (2- ) 4-(о-метоксифенил)-1-пиперазинил) -orna) -2»метилиндолина.

Аналогично примеру 10 раствор 5-ме-г токси-3-{2- (4;6-метоксифенип) -1-поперази нил) — атил . -2 метил-1- (и„-нитробензоил)-индолина в 6 н. растворе соляной кислоты нагревают при кипячении с об- 15 ратным холодильником в течение 1 5 мин.

После удаления растворителя получают. 5-метокси-3-(2- 4-(о-метоксифенил)-1- -пиперазинил) -этич )2-метилиндолин в виде белых кристаллов с т.пл. 90-9 3 С.

Пример 24. Получение 1-ацетил3- 1 2- (4-(о-метоксифенил)-1-пиперазинил)

- з тип --э-нитроиндолина.

Смесь ф(з 1,0 r (0,0024 моля) 1-ацетил-3-(2- j4- (о-метоксифенил)-1 пи-.

f6Ñ ивразинифзтил -З-нитроиндолина, 0,020 г

83%-ной окиси платины, 20 мл 6 н. 45 раствора соляной кислоты и 50 мл этанола взбалтывают под давлением водорода в течение часа. Катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель -концентрированием. Остаток .распределяют между) 50 водой и дихлорметаном, водный слой отделяют и подщелачивают с применением водного раствора гидроокиси натрия, а затем экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают над безводным сульфатом 55 магния, осветляют .с применением активи.рованного угля и концентрируют. Получают 1 апатии-3-{2-(4-(о-метоксифеннп)—

1-пиперазинил)-эти+3-аминоиндолин в

1 виде желтого масла.

Пример 29. Получение 5,6-диметокси-3-(2-(4-(о-метоксифенил) -1-пипера60 зннил)-этил -индолина.

Пример 23. Получение дихлоргидрата 3- j2- $4- (о-метоксифенил) -1;-пиперазини+зтнф-5-нитроиндолина„

Смесь из L,О r (0,0024 моля) 1--ацетил-3- (2- I4-(о метоксифенил)-1-пи перазинил)-этил)-5-нитроиндолина и 20 мл

6 н. раствора соляной кислоты перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин. Концентрирование приводит к образованию желтого масла, которое кристаллиэуют из смеси метанола и этанола и получают дихлоргидрат 3-12- (4-(о-метоксифенил) -1-пиперазинил)-этил)-5-нитроиндолина с т.пл.

243-246оС (разложение).

l2

Пример 25. Получение хлоргндрата 3-{2-(4- (о-метоксифенин)-1-пипераэинил -этил)-5-аминоиндолина.

Раствор 0,90 г (0,0023 моля) 1-ацетип-3-{2 — (4- (о-метоксифенип)-1-пиперазинил)-этил)-5-метилиндолина в 20 мл

6 н. раствора соляной кислоты нагревают на паровой бане в течение 30 мин. Раствор осветляют активированным углем и концентрируют. Остаток разбавляют эфиром, а затем фильтруют хлоргидрат 3-{2-(4-(о-метоксифенил)-1-пипзразинил) -этил)-аметилиндолина с т.пл. 185-195 С (раз) о ложение).

Пример 26. Получение хлоргидФ . рата 5-амино-3-(2- (4- (о-мвтоксифенил)—

-1-пиперазинил) -этил) -индолина.

Аналогично примеру 13 растворф1-ацетил-3- Р- (4-о метоксифенил-1-пи-1пераэинил) -этил! -5-индолил -ацетамида в

6 н. растворе соляной кислоты нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин. После удаления растворителя получают серый порошок с т.пл. 183-190 С (разложение)..Пример 27. Получение 1-ацетил-3- j2- j4-(о-метоксифенил)-1-пиперазинил)-этил -5-дим етиламинои ндолина.

Смесь из 0,39 г (0,0010 моля) 1- ацетип-3-{2 — (4-(о-метоксифеннп)-1-пипаразини+этил -5-аминоиндолина, 2,2 мл муравьиной кислоты и 0,23 мл 37%-ного водного раствора формальдегида перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 час. Раствор разбавляют 1 н. раствором соляной кислоты, и экстрагируют смесью эфира с этилацетатом. Водный слой отделяют, подщелачивают с применением водного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полу.чают 1-ацетил-3-{(2- (4- (о-метоксифенил)—

-1-пиперазинил) -этил)-5-диметиламинонндолин в виде желтого смолистого материала..

Пример 28. Получение 3- 2-(4-(о-метоксифеннл) -1-пиперазинил) -этнл -5

-диметиламиноиндолина.А):алогично примеру .13 гидролизом

1-ацетил-3-(2- (4- (o-метоксифени)))-1-пиперазинил) -этил -5-диметиламиноиндолинаполучают 3-(2- (4-(о-метоксифенил) -1.-пиперазинил)-этил)-5-диметиламиноиндолин.

Аналогично примеру 13 раствор 2,25 г ф,,85 моля) 1-ацетил-5, 6-диметокси-3-f2- j4-(о-метоксифенил )-1-пиперазинил)е

-этил -индолина в 50 мл 6 н. раствора соляной кислоты нагревают при температуре кипения в течение 15 мин. После удаления растворителя получают хлоргидрат 5,6-диметокси-Э- (2-(4- (о-метоксифенил)-1-пиперазинил)-этил -индолина в виде стекловидного остатка.

489322

14

Пример 34. Получение э-метокси-2-метил-3- (2-14-фенил-1-пиперазичил) -этил1-индолина.

Аналогично примеру 10 раствор 1-(»».—

-хлор-бенз оил )-5-метокси-2-метил-3-(2-(4-феннл-1-пипервзинил)»этил)-индолина в 6 н. растворе соляной кислоть» нагревают при температуре кипения в течение

15 мин. Получают продукт в виде белых пл. 64 67

Пример 30, Получение 5 6-диметокси-2-метил-3-j 2- 14- (м-трифтс рметилфвнип)- -пвпервнинип)-этной-инпопиив.

Аналогично примеру 13 раствор 1-бен зоил-5, 6-диметокси-2-метил-3- 2- »4 (м-трифтор метилфенил )»1-пипер азинил)-этил -индолина в 6 н. растворе соляной . кислоты нагревают при температуре кипения в течение 1 5 мин. После удаления растворителя получают хлоргидрат 5,6 -дим етокси-2-метил-З-I 2- 14-(м-трифтор:метилфенил)-1-пиперазинил)-этил -индо. лина.

Пример 31. Получение 5-хлср-3«12- I4-(м-толил)-Зметил-1-пиперазинил )-этил -и ндолина.

Аналогично примеру 13 раствор 1-ацетип-3-хлор-3-(2-)3- )м-топив)-3-метип . « 1-пиперазинил)1-этнл -индолина в 6 н. растворе соляной кислоты нагревают при температуре кипения в течение 15 мин.

После удаления растворителя получают хлоргидрат соединения.

Пример 32. Получение 5,6-дим етокс»1-3- } 2-14-(.-м етокс ифенил) -3-л»етил-1-пиперазинил)-этил 1-индолина.

Аналогично примеру 13 раствор 1-ацетил-5, 6-диметокси-3- f 2-(4-(a. метоксифенил)-3-метил«1-пиперазин»»л)-этил индолина в 6 н. растворе соляной кислоты °, нагревают при температуре кипения в гечение 15 мин. После удаления растворителя получают хлоргидрат 5,6-диметокси-3— f4-(n метоксифенил)-3-метил-1-пипе-рразинил)1-этил)-индолина.

Пример 33. Получение 5,6-диме. токси-3- (2-(4-фенил-1-пиперазинил)—

-eT»»3»j-индолина.

Аналогично примеру 13 раствор 1-ацетил-5,6-диметокси-3- (2-(4-фенил-1-пиперазинил)-этнл}-индолина в 6 н. растворе соляной кислоты нагревают при температуре кипения в течение 15 мин. После удаления растворителя получа от трихлоргидрат 5,6-диметокси-З- 12-(4-фенил-1))иперазинил) -эти)») -индслина.

Предмет изобретения

1. Способ получения замешенных 3fJ

-2-(4-фенил-1-пиперазинил) -этил)-индолинов общей формулы

ЕН СН -3 с с

R и Я с

Вс

20 гилендчоксигруппу;

R - водород или метил;

R - водород нли мегил; — водород, хлор, мегсксигруппа, ме- . тил или трифгормегил, или их солей, или нх,)четвергичных ал+мониевыхсолей, отличаюшийся тем, что соединение обшей формулы сн,сн,— Кс Р

45 где R

К имеют указанные значения, 5 подвергаюг восстановлению с последующим выделением целевого продукта ) виде основания или переведением его в соль или

50 четвертичную амл»ониевук соль известными приемами.

2. Способ ло п,1, о т л и ч а юш и и с я =ем, что восстановление ссуд шествляют водородом в присутствии благороднсгс металла.

3. Способ по. п.1, с т л и ч а к ш и и с я тем, что восстанселен)»е осушествляют оловом в среде соляной

g} кислоты. где К1 - водород, хлор, бром, низшая

И алкокси-, нитро-, амино-, ацетамидо-, или димегила миногруппа;

Р— водород низшая алкокси- или ииг2 э рогруппа или R u R вмесге образуюг ме