Способ получения производных индолилуксусной кислоты или их солей

Способ получения производных индолилуксусной кислоты или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

} .1Г,;

5 И C А IHI И Е н„4вод д

ИЗОБРЕТЕН ИЯ т,оная С<>ветскии

Социалистимескнх

Республик (61) Дополнительный K UBIeHTy (22) Заявлено 24.08.70 (2) ) 1693354/23-4

26.08.70 (51) М. Кл.

С 07 о 27/56

75 1 98/70 (32) 03.10. 70

09.12.70

15.02.71 (31) 109769/70 (13) Япония.6887/71 (43) Опубликоваио25.10.75.Бюллетень № 39

Государственный комитет

Саввтв Министров ССГр па далем изааретеннй н открытий (53) УДК 547.757.,07 (088.8 ) (45) Дата опубликования описаиия10,03,76. (72) Авторы изобретения

И ностра нцы

Митио Кимура, Сигехо Инара v. Хисао Ямамото (Япония ) Иностранная <Ьирма Сумитом Кемикал Компани Лимитед (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРО1ВВОДНЫХ ИНДОЛИЛУКСУСНОЙ

КИСЛ(ГЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Rg ! сн — свор, (СН„) к

Я!

СО !

Ан

Изобретение относится к получению ноpblx производных индолилуксусной кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, Известен. способ получения производных

1-ацил-3-индолилалифатической кислоты, заключаюшийся в ацнлировании фенилгидразона с госледуюшим гидролизом образовавшегося при этом ацилированного фенилгидразона до ацилированного фенилгидразина т це Х н Х ка;кдый представляет col 2

"бой член, выбираемый из группы, состояшей из кислорода и метнлена: и действием на последний производным ле-. вулиновой кислоты.

Использование этого способа дает возможность получить новые соединения ин5 польного ряда, об..здающие высокой биологической активностью.

Предлагается способ получения производных индолилуксусной кислоты обшей фор10 мулы

А представляет собой член, выбираемый из группы, состояшей из незамешен»ой насыщенной углеводородной цепи, имеа5 ющей до 5 атомов углерода, незамешенной

489 32 3 ненасыщенной углеводородной цепи, имеющей до 5 атомов углерода и замешенной насыщенной или замешенной ненасыщенной углеводородной цепи, имеющей до 5 атомов углерода, в которой заместитель представляет собой член, выбираемый из группы, состоящей из галогэна и фенила;

Гй равен О или 1; и равен 1 или 2;

Д» и Ц каждый представляет собой член, выбираемый из группы, состоящей из водорода и алкила, имеющего до 4 атомов углерода; — представляет собой член, выбираемый из группы, состоящей из алкила, имеющего до 4 атомов углерода, циклоалкила, имеющего от 3 до 7 атомов углерода, неэамещенного или низшего алкила, низшего алкохси, низшего алкиптио, нитро-, циано, трифторметил, метилендок.— си или гапоидозамешенного арила. каждый из укаэанных алкил, алкокси и алкилтио заместителей содер>кит до 4 атомов углеСпособ эак>цочается в том, что Ц ацилированное соединение общей формулы х» (CQ) к у!

И вЂ” и -Ь !

СО !

Аи

l я, где Х . Х, A4à Фь и R имеют ука1 2 3 занные значения;

В представляет собой член, выбираемый

Н иэ группы, состоящей иэ и% где + представг:яет собой пегкоударяемую аминозащитную группу, обрабатывают производным апифатической кислоты общей формулы рода, неэамешенной или гапоген-, алкип» или фенилэамешенной или с конденсированными бензольными ядрами, насьцненной или ненасыщенной монс- или полиалицикличес. -кой гируппы, ипи незамещенной, или метил, этил«ипи галогенэамещенной 5» или 6членной группы гетероциклических колец, содержащей киспороп, серу ипи атом азота; Rqпредставляет собой член, выбираемый иэ группы, состоящей из алкила, имеющего до 4 атомов угперопа, водорода или М радикала (М вЂ” катион) .

Rq !

И СН CH

5 где К1 R u R имеют указательные

4 значения, 15 ло>кении ароматического кольца.

Когда R> представляет собой насыщенную ипи ненасыщенную моно- или полициклическую группу, то он включает циклоалкип, циклоалкенип, с конденсированными бензопьными ядрами цикпоапкенил. Апициклическая группа может замешаться в апициклических и/или бенэольных кольцах, по крайней мере, одним заместителем, которым может быть гапоген (хлор, бром ипи с последующим вьшелением целевого продукта известными способами.

10 Термин "гапоген» включает хлор, бром, йод и фтор; термин "алкил — радикалы с прямой и разветвлечными „гповодородными цепями, например метил, этип, пропил, изопропил, бутил, изобутил.

Группа имеющая формулу х (сн ),„.

2 р!1, может быть метилендиокси, этилендиокси, этиленокси, триметипенокси, триметипен или тетраметилен.

Когда К является арипом или замешенным арилом, то оп включает предпочтитепь25 но менее трех конденсированных ядер. Лрпльный радикал далее может быть замешен в ароматических кольцах углеводор дными группа.ли или функциональными эам стит . лями. Пригодными углеводородными груп30 пами являются те группы, которые содержат до девяти атомов углерода, включающие такие радикалы, как фенил, бенэил, топил и низшие алкилы (например метил, этип, иэопропил, т р е т-бутил). Термин функциональный заместитель" означает заместитель, отличный от водорода или углеводорода. Предпочтительныл арильным радикалом является фенип или нафтил. Ароматические кольца таких групп могут содержать, по крайней мере, один функциональный заместитель, которым может быть алкип, например метил, тип, иэопропип, т р е т бутил, алкокси, например метокси, этокси, изопропокси, алкилокси, алкилтио, например метилтио, этиптио ипи пропилтио, нитро, пиано, трифторметил, метилендиокси или галоген, например хлор, бром, фтор ипи йод. В предпочтительных составах арип представляет собой фенил и функци. онапьный заместитель находится в и. -пофтор), алкип (метил, этил, изопропип иди трет-бутип) или фенип. Циклоепкип может

4 включать цикпопропил, цикпобутип, циклопентип, циклогексип, 2-метипцикиопропип, З-метилциклопентил, 2-метилциклопентип, 1-фенил-1-циклопентил и диметплцикпопропил. Ыикпоалкенил включает циклогексинип, цикпопентинил, тетрагидро- м -топил, тетрагидро- К -топил, циклопентадиенил и цикпогексадиенил. Апицикпическея группа с конденсированными ядрами включает и«данил, тетрегидронефтил, 1-метилинданил, инденип, метилинденил и дигидронефтил. Алициклически замешенная епкиль— ная группа включает цикпогексенилметил, З-метипцикпогексе«и«метил, инденилметил, 1 1

1-(2 -инденип)-этил и 1-(3 -инденил) -этил.

Когда R представляет гегероцикли3 ческую группу, то оп включает насыщенную и ненасыщенную гетероцикпические г руп пы, с ос тоя щи е из пя ти- и ш ес тич net tных гетероцикпических колец, содержащих атом кислорода, серы и азоты. Гете опиклические радикалы включают фурил, тиенил, пирролил, тиезолил, тиадиазопил, имидазолил, пиримидинил и изоксазолил и могут замешаться в их кольцах метилом, этилом ипи алогеном.

Ю 1

И формуле Ц 2, является такой системой, которая состоит, например, из остаточной группы кетоне или ельдегиде, опной водородной группы и одной углеводородной карбоксипьной ецильной группы пли одной водородной группы и одного супьфонильного радикала. Применяемая oci:Iòî÷íàÿ группа кетона или альдегида, «е

:,огра«ичивается указанными примерами, I например, остаточная группе кетона или апьдегида включает эти соединения, происходяи ие от ецетепьдегида, хпорепя, бензельдегиде, ецетеля, этилового эфира,ацетоуксусной кислоты, метоксиацетоне, дифенилкетона и тому подобное. Испопьэуьмая углеводородная кербокспль«ая ацильпея группе содержит менее 12 атомов углерода и может быть с прямой, развет ленной, циклической или циклич еско-алифапической структурсй. Они могут быть»асыщенными, ненасыщенными или ароматическими и факультативно замешенными функциональными Группами, такими кс.к окси, нитро, амико, галоген и тому подоб—

«ое. Углеводородные карбоксипьные групп« включают формил, ацетил, пропионил, тр, орецетил, бе«зоил и тому подобное;

;.у- ьфонипьный радикал — остаток сульфонокислоты, соль щелочного металла или щепочноземепьного металла супьфокислоты или остаток сульфонете аммония.

Зте реакция проводится при нагревании

R присутствии отщепспяюшего агента и ор, ганического растворителя или без них.

Быход очень высок. Реакция проходит гладко без раствор;пеля, однако во многих случаях предпоч титэльнее использовать пригодный раствор«тель. При реакции цикд лиза«ни в качестве растворителя используют органические кислоты, например уксусную, муравьиную, пропионовую, молочную, масляную кислоты, неполярные органические растворитепи, например циклогекl5 сен, н-гексан, бензол, топуол, и другие органические растворителя, например диоксан и М, М-диметипформемид. При ис» пользовании в качестве растворителя спирта попучаегся соответствующий сложный

20 эфир индолиловой кислоты елифатического ряде.

- Обычно реакция протекает при 50-200 С, предпочтительно при 65-9,э С. Реакция

„о протекееч быстро, самое большее за один

25 ипи две часа. Отшепляющий агент не применяется в некоторых случаях, однако желаемые резупьтагы достигаются при использовании агента, Отщеппяющий агент включает такие неорганическце кислоты, как хпористоводородная, сернистая и фосфорная, гепопды металлов такие, как хлориды цинк" и меди, порошок тяжелых металлов такой, кек порошок меди, реактивы

Гри«ьяре, фториды боре, попифосфорную кислоту плп ионообменные смолы, Хлсристоводородная х«опо а или подобный реактив требуется в эквимолярном ипи большем ко пчестве, тогда как порошок меди ипн подобный матер .an может быть в менп их коппчествах.

После обработки реакционная смесь отстеивеетс"., прп ком«етпой температуре или в холодильнике (температуре которого подо держивается при 5 С) и затем получается боль.пое количество кристаллов продукта.

Kci да t;p tcvannt.i не образуются, то реакционную: смссь ко«де« fpttpyioT при пониженном давлат«.i; i!.и; к смеси соответственно добавляют воду, раствор уксусной кислоты в вод" >:пп петролейчый эфир. Простой эфир, ацетон, смесь епетс« — воде, спирт, смесь car .р -всде. бе«зол и уксусную кисnoT) об-1чно Ipaäito÷èтают использовать в качестве растворителя для рекристаллизаиип сос:тдвл.

Подученные кристаллы собирают при фильтрации ii перед сушкой промывают водным раствором уксусной к ;слоты, c«itpтом-водой, во -of. пnit петролейным эфиром. Полученные п=одукты имеют крис489323

8 ( ацегапьдегид- И -циннамоип-3,4-мегипендиоксифенипгидразон с r.ïë. 140-14- С;, о

1 1 ацегапьдегид- ht — (3, 4 -метипендиоксибензоип)-3,4-мегипендиоксифенипгидразон; поглощение в ИК-области спектра:

-1

1640, 1610, 1600 см макс

1 ацегальдегид- Й вЂ” (5 -инданкарбонил)3,4-мегилендиоксифенипгидразон с т.пл.

151-153 С; а(I ацегальдегид- л -никогиноип-3,4-метио лендиоксифенилгидразон . с т.пп. 1 38-1 39,5 С; ацегальдегид- Й -капроип-3,4-метилен( о диоксифенилгидразон с r.ïë. 48-49 С; ацэгальдегид- hl -сорбоип-3,4-мегилен( о диоксифенилгидразон с r,ïï. 187-189 С;

1 ацегальдегид- Ц -(2 -фуранакрипоип)-3,4-метипендиоксифенипгидразон;

1 ацетальдегид- Й вЂ” (1 -инданкарбонип )-3,4-метипендиоксифенипгидразон; ацегальдегид- М -нафгеноип-3,4-мегилен1 диоксифенилгидразон;

l ацегапьдегид- Ч циклопропанкарбонип 3,4

-метипендиоксифенипг (дразон, 10

При мер 2, Краствору 2 гацетальдегид-3, 4-л(етилендиоксифенипгидразона

40 в 2 г пиридина и 50 мп простого эфира прикапывают 1,96 г K -хлорбензоипхлорида при 0-5 С.

Реакционную сме=ь перемешива(ог при о

0-5 С в гечение 2 час и при комнатной

45 температуре в течение 5 час. Смесь выливают. в воду и получают сырой (неочищенный) продукт. Его подвергают рекрисгаппизации из эганопа дпя получения 3 г ацегапьдегид- И -(-хлорбэнзоип)-3,4-мегипендиоксифенипгидразона " г.пл. 143-145 С. о

Поглощение в ИК-обпасги спектра;

1640, 1620, 1580 см макс

Способом, аналогичным описанному в 55 примере 2, получают следующие составы; ацегапьдегид — И вЂ” (< -фгорбецзоил)-3,4-метилендиоксигидразон; поглощение в

ИК-области спектра. j 1660, 1620, макс

1600 см

60 таплическую структуру, однако маспообразные продукты иногда да(отся в составах сложных эфиров, Производное 1-адил-3-индолилуксусной кислоты, имеющее формулу (1), где R4водород, может быть превращено в cour ветствующие соли обработкой свободной, кислоты основанием в мягких условиях. При

Ф Ъ таком условии могут получиться соли щелочного металла такого, как натрия, калия, алюминия или магния, или шелочноземельного металла такие, К8К соли бария и кальция. Соли органических аминов, такие как диметиламин, морфолин, холин, диэтиламиноэтанол, метипциклогексиламин, хистидин, аргинин, лизин, тиамин, пиридоксамин или гпюкозамин, могут получаться при реакции кислоты с соответствующим органическим основанием.

Пример 1, К раствору 3,4-метилендиоксифенилгидразина в 100 мл простого эфира прикапывают 4,1 r 80%-ного о ацетальтегида при С-5 С в течение 25

20 мин.

После перемэшивания в течение дополо нительных 2 час при 0-5 С раствор, содержащий простой эфир, отделяют и вь(сушивают над безводным сульфатом натрия. .

Простой эфир испаряют, остаток перегоняют дпя получения 1 1,5г ацетапьдегид-3,4-метипендиоксифенипгидразона с т,кип.

113-115 С/0,07 (.M pr. ст.

Поглощение в ИК.-о пасти спектра:

3300, 2850, 1620, 920 см макс

Пример 3. Хлор((оговодородный газ барбогируюг через рас-вор 1,8 r ацегапьдегид- т(-(> -хлорбензоип)-3,4-мети( пендиоксифенипгидразона в 40 мл эганопа о при 0-3 С в течение 3 час. Эганоп удапяо (ог при 20-25 С и пониженном дава .нии.

К остатку добавляют 300 мп простогс эфира дпя получения,99 г гидрохлорида ((— (+ -хлорбепзоип)-3,4-метипендиокси1 фенипгидразина. с г.пп, 187-190 1 (разложение), Поглощение в ИК-области спектра:

1670, 1580 сл( макс

Аналогично примеру 3- получены следующие составы: ( гидрохпорид Й -(К -фгорбензоип)-3,4метилендиоксифенипгидра."ина; поглощение в ИК-области спектра: j 1600, макс

1670 см ( гидрохпорид М -(L -мегипбензоип)-3,4мегипеидиоксифенипгидразина; поглощение в

ИК-области спектра: g 1660, 1600 см (-; ( макс гидрохпорид Й -ци(шамоип-3,4-мегилендиоксифенилгидразина с r.ïë. 190-191 С; о

1 1 гидрохпорид N -(3, 4 -метипендиоксибензоип )-3,4-мегиле иди оксифе нипгидрази на; погпо(пение в ИК-области спектра: 1( макс

1 680, 1 690 см

1 гидрохлорид h -(5 -инданкарббнип)-3,4мегипендиоксифенипгидразица с г. пп. 20348932 3

l204 С;

l гидрохпорид К -никотиноип-3,4-метипендиоксифенипгидразина с т.пп. 213-214 С; гидрохпорид bi -капроип-3,4-метипендиоксифенипгидразина с т.пп. 153-155 С;

I гидрохпорид Й -сорбоип-3,4-метипендиоко сифенипгидразииа с т, пп. 175-178 С;

1 гидрохпорид и -(2 -фуранакрипоип)-3,4метипендиоксифенилгидразина;

1 гидрохпорид /4 -(1 -инданкарбонип)-3,4метипендиокснфенипгидразина; ац гидрохпорид и -нафтаноип-3,4-метипендиоксифенипгидразина; гидрохпорид ф -цикпопропанкарбонип-3,4I 15 метипендиоксифенипгидразина.

Пример 4. Смесь из 1,9 г гидроаюI хпорида л -(и, -хпорбепзоип)-3,4-метипендиоксифенипгидразина и 20 г певупиновой у киспоты греют в течение часа при 55-60 С о о и в течение 3 час при 80-90 С. Смесь охпаждают до комнатной температуры и сливают в 200 мп воды. Осадки собирают фипьтрацией и промывают в воде. Кристаппы дваж-ip ды подвергают рекристаппизации из среды ацетон-вода (5:1) и попучают 1,19 г 1-(И -хпорбензоип)-2-метил-5,6-метипендиокси-3-индопипуксусной киспоты, имеюн:ей . т,пп. 217-218 С. Погпошение в ИК-обпас- 0 ти спектра: g 1700, 1680, 1580 см; макс

Описанным способом приготовпены спеду юшие составы:

1-циннамоип-2-метил-5,6-метипендиокси35

-3-индопип-уксусная киспота с r.ïë. 1 901 91 0(-.

1-(H -фторбензоип)-2-метип-5,6-метипендиокси-3-индопилуксусная кислота с r,ïë.

204-206 С; "0

Пример 7. К раствору 6 4 r аце тальдегид-3,4-этипендиоксифенипгидразона в 3,9 г пиридина v 50 мп простого эфира прикапываюг 5,2 г к -метипбензоипхпорида при 0-5 С. Реакционную смесь геремешивают о в течение 2 час и при комнатной температуре в течение 5 час, выпивают в воду дпя получения сырого продукта. Его подьергают рекркстаппизапии из этанопа дпя выдепения

5,8 г ацетапьдегид- Й -(п.-метипбензоип)3,4-етилендиоксифенипгидразона, имевшего т.пп. 121-122,9"С. Погпошение в HK-об-1 пасти спектра: У 1650, 1620 см макс

По примеру 7 получены спедуюшие соотавьп

I ацетапьдегид- N -(ft -хпорбензоип)-3,4этипендиоксифени Irидразон с r.ëë. 184 187 С;

1-(и -метипбензоил)-2-метил-5,6-метипендиокси-3-индопипуксусная киспота с т.цп.

198-200 С;

1 1

1-(3, 4 -метипендиоксибензоип)-? -ме- 45 тип-5,6-метипендиокси- 3 — индолипуксусная, киспота с r,ïë. 1 98-200 С;

1-(5 -инданкарбонип )-2-метип-5,6-метипендиокси-3-индопипуксусная кислота с 50 т.пп. 190-192 С;

1-капроип-2-мети п-5, 6-мети пе пдиокси3-индопипуксусная кислота с т.пп. 125—

127 С;

1-сорбоип-2-метил-5, 6-метипендиокси3-индопипуксусная киспота с т.пп. 177

178 С;

1 -ни котин ои и-2-мети и;5, 6-мети пе иди окси-3-индопипуксусная кислота с т.пп. 229. 29,5 С;

1-(1 -инданкарбонип)-2-метил-5,6-метипендиокси-3-индопипуксусная киспота;

1-нафтеноип-2-л.етип-5,6-л етипе:диокси-3-индопипуксусная киспота;

1-цикпопропанкарбонип-2-метип-5,6-ме» тилеидиокси-3-индопипуксусная кислота;

1-(2 -фуранакрипоип)-2-метил-,6-ме1 типендиокси-3-индопипуксусная киспота.

При ме р 5. Краствору 1,2 r 1(и -хпорбензоип)-2-метил-5,6-метипендиокси-3-индопипуксусной киспоты в 50 мп ацетона прикапывают раствор 0,132 г гпдроокиси натрия в 10 MiI воды при 0-2 С, о

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при 15-20 С и отфипьтровывают. Попуч:-.нные осадки трижды промывают

10 л п ацетона дпя выделения 1,2 г 1-(R.— хлорбензоип )-2-мет ич-5,6-метипендиокси3-индопипацетата натрия.

Псгпошение в ИК-обпасти: У 1680, -1 макс

1560 сл

Пример 6. К раствору 17 г 3,4-этипендиоксифенилгидразина в 100 мп простого эфира прикапывают 11 r 80%ного ацетапьдегида при 5-10 С в течение 30 о мин.

После перемешивания в течение 2 час о при 5-10 С этерифицированный раствор отделяют и высушивают, над безводным супьфатом натри». Простой эфир испаряют, осгаток перегоняют дпя получения 15,О г аце, та пьдегид-Г „4-этипе ндиоксифенипгидразона, о имеюшего т.кип. 139-142 С/0,15 мм рт.ст.

Погпошение в л:К-области спектра; ,3400, 2800-3000, 1620, макс

1590 см

489323

11 ацетальдегид- И -циннамоил-3,4-этилен-! диоксифенилгидразон с г.пл. 135-137 С; ацетальдегид- Й -(ь -фторбензоил}-3,4этилендиоксифенилгидразон; ! 1 1 5 ацетальдегид- Й -(3, 4 -метилендиоксибензоил)-3,4-этилендиоксифенилгидразон о, с т.г!л. 148,5-150 C ;

1 ацетальдегид- И - (5 -инданкарбонил )3,4-этилендиоксифенилгидразон с т.пл. 141-}О

1 42оС

1 ацетальдегид- M --(1 -инданкарбонил )—

3;4-этилендиоксифеннлгидразон;! ацетальдегид- И -циклопропанкарбонил3,4-этилендиоксифеннлгидразон.

Пример 8. Хлористоводородный газ барботируют через раствор 5,5 г ацетальдегид- И -(и -метилбензоил)-3,4-эти-! лендиоксифенцлгидразона в 30 мл этанола 20 при 0-5 С в течение 3 час. Этанол удаляо ют при комнатной температуре и пониженном давлении, К остатку добавляют 200 MJI простого эфира для r.:олучения 5 r гидрохло1 1 рида g -(и -метиленбензоил)- 3,4-этилен- 25 диоксифенилгндразине, имеющего т. пл. о

166-168 С. Поглогцение в ИК-области

-1 спектра: P 1 660, 1 600 см макс

По примеру 8 приготовлены следующие составы; гидрохлорид Й -(И, -хлорбензоил)-3,4этилендиоксифенилгидразнна; поглощение в

ИК-области спектре: !! 1670, 1 590 см макс ! гидрохлорид И -цнннамоил-3,4-этилендиоксифенилгидразина; поглоыение в ИК-облас) -1 ти спекгра: У 1680, 1620 см макс гидрохлорид ! -(И, -фторбензоил)-3,4этилендиоксифенилгидразина;

1 1 гидрохлорид !! -(3, 4 -метилендиоксибензоил)-этилендиоксифенилгидразина с r, пл. !

167-168 С; 45 с 1 гидрохлорид Н - (5 -инданкарбонил)-3,4этилендиоксифенплгидразина с т.пл. 181—

182 С; гидрохлорнд Ь -(1 -инданкарбонил}-3,4этилендноксифенилгидразина; гндрохлорид !! -циклопропанкарбонил-3,5-! этилендиоксифенилгидразина.

Пример 9. Смесьиз5ггидрохлорида М -(К -метнлбензонл)-3,4-этилен- 55 ! диоксифенил идразнна и 30 г левулиновой кислоты греют в течение 3 час прп 8590 С.

Реакгпюнную смесь охлаждают до комнатной гемперагурь! и выливают в 200 мл

12 воды. Неочишенный продукт дважды рекриоталлизуют из этилового эфира уксусной кислоты для получения 1-(и. -метилбензоил )-2-мети ь-5,6-этилендиокси-Ç-индолил ксусной кислоты, имеюшей г.пл. 170-171 С.

Поглощение в ИК-области спектра: ) макс

1710, 1670, 1610, 1590 см

По примеру 9 получают следуюшие составы:

1-(й -хлорбензоил)-2-метил-5,6-этилендиокси-3-индолилуксусная кислота с т.пл. 162.-163 С; о

1-цаннамоил-2-метил-5,6-этилендиокси"3-индолилуксусная кислота с r.ïë. 203—

204 С;

1-(K -фторбензоил)-2-метил-5,6-этилендиокси-3-индолилуксусная кислота;

1 1

1-{3, 4 -метилендиоксибензоил)-2метил-5,6-этилендиокси-З-.индолилуксусная кислота; поглошение в ИК-области спектра:

1730, 1640, 1610 см макс

1-(5 -инданкарбонил)-5,6-этилендиокси-3-и! долилуксусная кислота с т.пл.

202,5-203,5 С;

1- (1-и нданкарбонил )-2-метил-5, 6-этилендиокси-З-индоли,туксусная кислота;

1-циклопропанкарбонил-2-метил-5,6этилендиокси-3-индолилуксусная кислота.

Пример 10. К раствору 19,5 r

2,3-дигидробензофуран-5-гидразина в 100 мл простого эфира добавляют 6,2 г 80%ного о ацетальдегкда при 0-5 С в течение ЗО мин.

После перемешивания в течение 2 час при о

0-5 эфирный раствор отделяют и высушивают над безводным сульфатом натрия, Простой эфир испаряют и осгаток перегоняют для получения 10,5 r ацетальдегид-2,3дигидробензофуран-5-гидразона, имеющего

-,кип. 126-128 С/0,05 мм pr.ñr.

Поглошение в ИК-области спектра: !! макс ,3300, 1600, 1640, 1660 см

Пример 11. К раствору 2 г ацетальдегид-2,3-дигидробензофуран-5-гидразона в 2 г пиридина и 50 мл простого эАира добавляют раствор 1,9 r в -хлорбензоилхлопида в 10 мл простого эфира при 0о

5 С. Реакционную смесь перемешивают при

0-5 С в течение 3 час и при комнатной о температуре в течение 5 час. Затем ее выливают в воду, другой слой отделяют и промывают тржды 30 мл воды. После высушивания над безводным сульфатом натрия простой эфир испаряют для получения ацетальдегид- Ч -(и -хлорбензоил)-2,3-дигидробензофуран-5-гндразона в виде масла.

48932 3

13

Поглощение в ИК-области спектра: макс

1650, 1620, 1590 см

По примеру 11 получают следующие сос тавы: ! 5 ацетальдегид- Й -циннамоил-2,3-дигидробенэофуран-5-гидразон; ацетальдегид- Й -нафтеноил-2,3-дигидро-! бензофуран-5-гидразон; ацетальдегид- !1 — (П вЂ” метилбензоил }-!

l0

-2, 3- дцгидробензофуран-5- гидра зон; ацетвльдегид- N -циклопропанкарбонил-2 «3-дигидроб енэ офур ан-5-гидр аз он, Пример 12. Хлористоводородный газ барботируют через раствор ацетальдегид- М -(x -хлорбензоил)-2,3-дигидробензо15 фуран-5-гидрвзона в 40 мл =- виола при 0-5 С в течение 5 час и после перемешио ввния при этой же температуре дополнительно в течение еше 3 час, Этвнол удаляют при

20-25 С под уменьшенным давлением, Осо таток растирают в порошок с ЗОО мл просотого эфира для получения 1,7 г гидрохлорида N -(В -хлорбензоил)-2,3-дигидробензо-! фуран-5-гидразина. Поглощение в ИК-обласи 25 ти спектра: Р 1660, 1590 см макс

По примеру 12 получают следующие составы: ! гидрохлорид Й -циннамоил-2,3-дигидробензофуран-5-гидразина;

30 гидрохлорид ill -нафтеноил-2, 3-дигидробе нзофуран-5-гидразина;

f гидрохлорид Й -(g -метилбензоил)-2,3дигидробензофуран-5- гидразина; гидрохлорид hl -циклопропапкарбонил1 З5

-2, З-дигидробенэофуран-5-гидразина, Пример 13. Смесь из 1,7 г гид1 рохлорида И вЂ” (н -хлорбензонл)-2,3-дигидробензофуран-5-гидразина и 30 г левулино- 4у о вой кислоты греют при 85-90 С в течение

3 час. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и выливают в 200 мл воды для получения сырой 1-(хлорбеизоил)-2метил-6,7-дигидрофуро-(2,3- f )-3-индоли- 45 луксусной кислаты.

Полученные кристаллы дважды рекристаллизуют иэ 95 /-ного этанола, показывая т.пл. 216-218 С и поглошение в ИК-облаоо

0 ти спектра: 1! 1680, 1700, 1930 см макс

По примеру 13 приготовляют следуюшие составы;

1-циннамоил-2-метил-6, 7-дигидрофуро-(2,3- / )-3-индолилуксусная кислота;

1-иафтеноил-2-метил-6,7-дигидрофуро(2,3- т )-3-иидолилуксусная кислота;

1-(К -метилбензоил)-2-метил-6,7-дигидрофуро-(2,3-f )-3-иидолилуксусная кислота; 60

1-ци клопропа нка рбо н ил-2-к! ет! л-6, 7-ди— гидрофуро-(2,3-J )-3-индолилуксусная кислота.

Пример 14, К раствору 26 r

3,4-циклопентенфенилгидразина з 250 мл б простого эфира добавляют 8,2 г ЯОЪ-ного о ацетальдегида при 0-5 С в течение 30 мин, После перемешивания в течение 2 час при .о

0-5 С раствор, содержащий простой эфир, отделяют и высушивают над безводным сульфатом натрия. Простой эфир испаряют, а остаток перегоняют для получения ацетальдегид-3,4-циклопентенфенилгидразона, имек шего r. кип. 113-115 С/0,06 мм рт.ст.

Поглошение в ИК-области спектра: макс

3300, 2900, 1600, 1580 см

Пример 15. К раствору 10 r ацетальдегид-3,4-циклопентеннилгидразона в 6,8 г пиридина и 80 мл простого эфира добавляют 9,56 r циннамоилхлорнда при о

0-5 С, Реакционную смесь перемешивают

* о при 0-5 С в течение 2 час и при комнатной температуре в течение 5 час, затем выливают в воду и получают сырой продукт.

Рекристаллиэация из этанола дает 10 r

r ацетальдегид- М -циннамоил-3,4-циклопентенфенилгидразона, имеющего r.ïë. 138—

140оС и поглошение в ИК-области спектра: ,а, с 1660, 1610 см °

По примеру 15 получают следующие составы:

f ацетальдегид-И вЂ” (И -хлорбензоил)3,4циклопентенфенилгидразин с т.пл. 119—

2ОС, ацетальдегид- М -(!л -фторбенэоил)-3,4циклопентенфенил;.идрвзон с т.пл. 113-114 С; ! ацетальдегид- М вЂ” (и. -метилбензоил )-3,4циклопентенфен:!лгидразон с т.пл. 105-106t

1 1 ацетальдегид- — (3, 4 -метилендиоксибенэоил }-3,4-циклоиентенфенилгидрвзон с т.пл. 1 1 1-1 1 3 С; .и 1 ацетальдегид- т! -(5 -инданкарбонил}-3,4-цпклопеигенфенилгидрвзон с т,пл. 110112 С; !! ацетальде -ид- И -(1 -инданкарбонил)-3,4-циклопентенфеиилгидразон с т.пл, 115117 С; ацетальдегид-Яl -ииклопропвнкврбонил-3, 4-циклопентенфенилгидраэон с т.?Ill, 111,113 С. вцетальд егия- tI - (о «хлорфенилацетил )-3,4-цикдопеитенфенилгидраэонс т.пл. 1 161 1 Roc; а етальдс -; ä- И вЂ” (2-фуранвкрилоил)3,4-циклопеитенфеиилгидраэон с т,пл.

176,5-1 8 С, 489323

Пример 16. Хлористоводородный газ барботи уют через раствор 10 г ацетапьдегид- И - циннамои! -3,4-циклопентенфе,.о нилгидразона в 60 мл этанопа при 0-5 С в течение 3 час. 5 о

После перемешивания при 0-5 С в течение 5 час этанол удаляют при комнатной температуре под пониженным давпением.

Остаток растирают с 300 мп простого эфира дпя получения L0,1 r гидрохлорида циннамоил-3,4-циклопентенфенипгидр Ыина, имеюшего т.пп. 150 С. Поглощение в ИКобпабти спектра: 3) 1700, 1660, макс

-1 15

1620, 1570 см

По примеру 16 получают следующие составы:

I гидрохлорид Н -(> -хлорбензоил)-3,4о циклопентенфенилгидразина,.с т,пл. 1 80-181 Q гидрохпорид М -(K-метилбензоил)-3,4-! циклопентенфенипгндразина с т.пп. 176—

177 С; ! гидрохлорид М -(3, 4 -метилендиоксибензоил)-3,4-цикпоцентенфенипгидразина о с т.пл. 184-186 С; гидрохлорид М вЂ” (5 -инданкарбонил)-3,4I цикпопентенфенилгидразина с т.пл, 179181 С; 30

° I гидрохлорид И -(1 -инданкарбонип)-3,4цикпопентенфенилгидразина с т.пл. 211212 С; ! гидрохлорид и -циклопропанкарбонил-3,4- циклопентенфенилгидразина с r.ïë. 158,5159 С;

I гидрохпорид И -(А -хлорфенилапетил)3,4-циклопентенфенилгидразина с т.пл. 137139 С; гидрохлорид М -(2 -фуранакрипонл)-3,4- 40

I циклопентенфенилгидразина с т.пл. 1 78

179 С.

Пример 17. Смесь из 8 г гидI рохлорид@ Й -циннамоил-3,4-цикпопентенфенипгидразина и 50 г левупиновой кислоты о греют при 90 С в течение часа и при 95100 С в течение 2 час. Реакционную смесь о охпаждают до комнатной температуры и выливают в 300 мп воды для получения сырой 1-ци ннамоип-2-метил-5, 6-циклопе нтен3-индолипуксусной киспоты. Полученные кристаллы дваждь-, рекрисгаллизуют из среды н-гексан-ацетон, показывая т.пл, 144146 С, 55

Поглощение в ИК-области спектра:

-1

1710, 1670, 1630, 1600 см макс

По примеру 17 лопучают следующие составы: 60

16

1- (И -хлорбензоил)-2-метил-5,6-циклопентен-3-индопипуксусная киспота с т.пп.

199-203 С;

1-(K-фторбензоил)-2-метил-5,6-циклопвнтен-3-индопилуксусная кислота с т.пп.

208,5-209,5 С;

1-(H -метипбензоип)-2-метил-5,6-цикпопентен-3-индопилуксусная кислота с т.пп.

205-206 С;

1 1

1- (3, 4 -метилендиоксибензоип)-2 метил-5,6-цикпопентен-3-индопипуксусная кислота с т.пл. 198-201 С; о

1- (5 -инданкарбонил)-2-метип-.5, 6-цик-: лопентен-3-индопилуксусная кислота с т.пл.

210-211,5 С;

l- (1 -и нданкарбонил )-2-метил-5, 6-циклопентен-3-индолилуксусная киелота с т.пп.

180„7-182,7 С;

1-циклопропа нкарбонил-2-.метил-5, 6-ци кпопентен-3-индолипуксусная кислота с т.пл.

1.78-181 С;

1-(И -хлорфенипацетил)-2-метип-5,6цикпопентен-3-индолипуксусная кислота с

r.ïë, 178-180 С;

1-(2 -фуранакрипоил)-2-метил-5,6-циклопентен-3-индолипуксусная кислота; поглощение в ИК-области спектра: ) 1710, -1 макс

1670, 1600 см

Пример 18. К раствору 24 r 3,4циклогексанфенилгидразина в 200 мл простого эфира прикапывают 22 г 80%-ного о ацетальдегида при 0-5 С в течение 40 мин.

После перемещивания в течение 2 час при о

5-10 С раствор, содержащий простой эфир, .отделяют и высушивают над безводным сулю фатом натрия. Простой эфир испаряют, а остаток перегоняют дпя получения 30 r ац!ътальдегид-3,4-циклогексанфенипгидразона, имеющего т.кип. 131-133,5 С/0,09 мм рт.ст. о

Поглощение в ИК-области спектра:

-l

4 3300, 2900, 1610 см . макс

Пример 19. К раствору 9 r ацетальдегид-3, 4-ци клогекса нфе ни лги драв она в

6 г пиридина и 50 мл простого эфира до авпяют 8,7 гй -хлороензоилхлорида при 0— о

5 С. - еакционную смесь перемешивают при о

0-5 С в течение 3 час и при комнатной температуре в течение 5 час, затем выпивают в воду и получают сырой продукт, Рекристаллизация из этанола дает 10,9 г ацетальдегид-!!! †(И -хлорбензоил}-3,4-циклогексанфенилгидразона, имеющего r.ïë. 128

130 С, Поглощение в ИК-области спектра:

1650, 1620, 1580 см макс

489;32 3

Пример 20, Хлористоводородный газ барботкруют через раствор 10 г аць1 тальдегид- К -(K -хлорбензоил)-3+-циклогексанфенилгидразона в 50 мл этанола при о

0-3 С и пониженном давлении, С остатком растирают 300 мл простого эфира для полуI чения 5,3 г гидрохлорида И вЂ” (и -хлорбен— зоил)-3,4-циклогексанфенилгидразина, имег щего т.пл. 180-181 С (разложенке), Поглоtttetme в ИК-области спектра: 1) 1660, щ

-1 макс

1570 см

Пример 21. Смесь из 10,3 г

1 гидрохлорида И вЂ” (-хлорбензои".)-3,4-циклогексанфенилгидразина и 45 r левулнновой 15 кислоты нагревают при 85-9 С в течение

„о

3 час, Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 500 мл воды. Сырые кристаллы отфильтровывак т и трижды промывают 20 мл воды, Рекристал- 20 лизация из смеси простой эфир -петролейный эфир (3:1) дает 9,5 г 1-(< -хлорбензоил)2-метил-5, 6-цкклогексан-3-индолилуксусной о кислоты, имеюшей т.пл, 179-181 С. Поглощение в ИК-области спектра: 1) n: 168Q макс

1640, 1580 см

При м ер 22, Смесь из 3,06 r гид1 рохлорида Й вЂ” (и -метилбензоил)-3,4-метилендиоксифенилгидразина и 1,69 г оС -метилле- 30 вулиновой кислоты в 30 мл уксусной кислс о ты греют в течение 3 час при 80-90 С, Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 200 мл воды.

Слой воды удаляют декантацией, повторяя ее три раза для получения сырого продукта.

Рекристаллизация из метанола-воды (5:1 ) и снова из метанола дае г 2 гФ"-(1-(И -метилбензоил)-2-метил-5, 6-метилендиокск3-индоли+пропионовой кислоты, имеюшей 40 т.пл, 172-175 С.

Поглошение в ИК-области спектра:

-1

1700, 1600 см макс 45

По примеру 2 получают следующие составы:

4 — tl-(и -хлор бе неокл )-2-метил-5, 6-ме.тилендиокси-3-индолил -пропионовая кислота; 50 — (1-пиннамоил-2-метил-5 6.-мети ендиокси-3-индолил)-пропиоповая кислота;

Х-(1-сорбоил-2-метил-5,5-метилендиокск-3-индолил )-пропиоповая кислота;

tt(— (1- (tl, —:ñ:toðoo.tooè. t )-2-метил-5, 6-ме.тилендиокси-3-индолил) -проиноновая кислоra;

Ф вЂ” jl — (и -мети (бензонл)-2-мети::- 5,6этилендиокск-3-индо н1л- нропио овпя ки"1 .юта;

60 —,l-нафтеноил-2-метил-.6, -дигидрофурс

Г (2,3- f )-3-индолил) -нропионовая кислота;

ОС- (1-(К -хлсрбензоил)-2-метил-5,tциклопентей-3-индолнл)-пропионовая кислоз аС- (l-циннамоин-2-метил-5,6-циклопентентен -3-индолил)-пропионовая кислота;

1 д. -(1-(5 -инданкарбонил)-2-метил-5,6циклопентен-3-индолиг -пропионовая кислс тл;

A - (1-(1 -инданкарбонил)-2-метил-5,6циклопен теь -3-индолил) -пропионовая кислога;

A - (1-циклопропанкарбонпл-2-метил-5,6циклопентен-3-индолил)-пропионовая кислота;

c4 †(1-циклопропанкарбонил-2-метил-5,6циклопентен-3-индолкл)-пропионовая кислота;

d." — 1- (2 -фура акрилоил)-2-метил-5,6циклопентен-Э-индолил 7-пропионовая кислота.

Пример 23. Смесьиз2,5гИ-(кхлорбензоил)- Я-формил-3,4-циклопентенфенилгидразина и 25 г левулиновой кислоты греют в присутствии небольшого количества серной кислоты при 65-70 С B течение

3 час. Реакцчоннуо смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 300 мл воды для получения сырого продукта. Сырой продукт отфильтровывают и трижды промывают водой.

Рекристаллизация из ацетона-воды (5:1 ) дает 1-(к, -хлорбензоил)-2-метил-5,6-циклопентен-3-нндолилуксусную кислоту, имек шую т.лл. 1 98-201 С.

Поглошение в ИК-области спектра.

-l

1700, 1680, 1580 см макс

Пример 24, Раствор 3,5 rH -циннамоил- hJ --аиетил-3;4-циклопентенфенилгидtl разина и 10 г левулпновой кислоты B 50 мл уксусной кислоты греют в присутствии небольшогo колич ства серной кислоты при с

60-65 С течение 3 час. Реакцилгую смесь охлаждают до комнатной температуры к выливают в 300 мл воды для выделения осадков, Их отфильтровывают и трижды промывают водой.

Рекристаллизацкя из нь ексвна-ацетона (3. 1 ) дает 1-tt;t»t*амоил-2-метил-5,6-циклопентен-3-индолилуксусную кислоту, имек шую т.пл, 144-146 С.

Iloraotttetске в ИК-об-асти спек гра:

-1

1710, 1670, 1630, 1600 c.;t макс

1 Q б

Пример 25.. Раствор 3,5 r гидро! 1 хлорида Ц -(2 -фуранакри;юил)-3,4-циклопентенфенилгидразина и 10 г этилового эфира левулиновой кислоть! в 50 мл этаноле греют при 80-85 С в течение 3 час. . еекционную о !" смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 300 мл воды и трижды эксграгируют 50 мл простого эфира. Эксгракт простого эфира промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и кон!

О центрируют в вакууме, Сырой продукт подвергают хроматографическому разложению на,150 г силикагеля путем подачи этилового эфира уксусной кислоты и элюирования

15 этилового эфира уксусной кислоты, чтобы дать этиловый эфир 1-(2фуранакрилои1!)2метил-5,6-циклопентен-3-индолилуксусной кислоты. Поглощение в ИК-области спек.rpa:

1710, 1630 см 20 макс

Пример 26. Смесь из Sr циннамоил-3,4-мегилендиоксифенилгидразин—

- Д -сульфита натрия и 45 мл левулиновой

II кислоты греют в присутствии небольшого о количества серной кислоты при 80-85 С в течение 3 час. Реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре и выливают в воду для получения 1-циннамоил-2метил-5,6-мегилендиокси-З-индолилуксусной кислоты. Полученные кристаллы двлжп : рекрисгаллизуют из среды ацетон-вода о (5:1), показывая г.пл. 190-192 С.

Поглощение в ИК-области спектра:

1730, 1660, 1620 см

-1 макс

Предмет изобретения

Способ получения производных индолилуксусной кислоты оошей формулы

48Я 32 3

А „представляет собой член, выбираемый из группы, состоящей из неземещенной насыщенной углеводородной цепи, имеюгцей до 5 атомов углерода, незамешенной ненасыщенной углеводородной цепи, имеющей до 5 атомов углерода и замешенной насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепи, имеющей до 5 атомов углерода, в которой заместитель представляет собой член, выбираемый из группы, состоящей из гелогене и фениле:

m равен О или 1: е равен 1 или 2; и Й каждый представляет собой член, выбираемый из группы, состоящей из водорода и алкиле, имеющего до 4 ато, мов углерода;

Д представляет собоР член, выбирае- мый йз группы, состоящей из алкиле, имеющего 4 ятома углероде, циклоалкила, имеюгцего 3-7 атомов углерода, неземешенного или низшего алкила, низшего алкокси, низшего елкилтио, нитро-, циено, трифторметил, метилендиокси или гелоидо25 замешенного арила, каждый из указанных алкил, елкокси и алкилтио заместителей содержит до 4 атомов углероде. чезамешенной или галоген-„ елкил или фенилзамещенной или с конденсированными бензоль"

30 ными ядрами, насыщенной или пенесыщо>ной моно-или полиелициклической гру; или незамешенной, или метил-, этил- или галогенземещенной 5-или 6- членной группы гетероциклических колец, содержа|пей кислород, серу или атом азота!

h предсгавпяег собой чле.:, выбираемый из группы, состоящей из алкила, име ошего до 4 атомов углерода, водорода или

M-paa na (М-катион), 40 или их солей, о г л i ч е ю ш „ и с я тем, что Й -апнллировап, . соеди ецио обшe и форм улы где Х1 и Х2 каждый представляет собой член, выбираемый из группы состоящей из кислорода и метил ена; О

Г (СЩ g

Ха

СО !

Am I

1 (CHL) K х где Х, Х,, Ар и и имеют указан1 ные значения;

В представляет собой ч !е, выбираемый из группы, состоящей из > и 2,, Н де I предсгевляег собой азотную зашитную сисгему, вк.почеюшую, по крайней мере, одну легко удаляемую группу, 48932 3

22

Х и Х вЂ” кислород;

А — представляет собой группу

) (сн, „

or 09.12.70 ог 26.08.70

or 15.02.71

Х и Х вЂ” метилен, А имеет указанное значение, or 03,10.70

Составитель

Редактор H. Джарагегти ТехредМ. ЛиковичКорректорЯ. Зинзикова

Заказ 1103 Тираж 529 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по де.,ям изобретений и открытий

113035, Москва, Ж35, Раушская иаб., д 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгорсд, ул. Гагарина, 101 обрабатывают производным алифагическо