Способ получения производных диазепина или их 5-окисей или солей с неорганическими или органическими кислотами

Способ получения производных диазепина или их 5-окисей или солей с неорганическими или органическими кислотами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ „„

ИЗОБЕ И

Со о" Соеетеим

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Лаявлено23.10.73 (21) 1771052/

1964 148/23-4 (23) Приоритет 07.04.П(32) р8, р4. 71 (51) М Кл С07аЬЗ/06 (3!) 5233/71 (ЗЗ) Швейцария (43) !1 убликовано25.10.75.Бюллетень № - 9 (53) УДК 547.892.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 27,02.76

И н остра нцы

Ханс Аллгейер (ФРГ) и Андрэ Ганье (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"гриба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗГПИНА

ИЛИ ИХ 5-ОКИ ЕИ ИЛИ СОЛЕЙ С НЕОРГАНИЧЕСК!. МИ

ИЛИ ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ

Изобретение от«х:ится к способам получе ия «овых п«опзвод«ых диазепина, обладаюших це««ыми фармакологическими свойствами.

Описываемый способ ос«ова««а извест«ой реакции. !!ри em осушествлении полусн где и — воцород или алкилгруппа с

1-3 атомами углерода н — алкилгруппа с 1-4 атомами уг2 лероде или — k .. К, — двухвалент«ый

2 2

Гааудврственный намнтет

Саввтв Мнннстрав СССР аа делам нзааретвннй и атнрытнй чают новые соединения, обладаюшие лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного лействия.

Согласно изобре-.""íèþ — способ получения производ«ых диазепина обшей формулы 1 насышенный алифатический углеводороц«ый остаток, имеюший 2 - 5 атомов ук ле рода; кольца А и В могут быть замеш ны ге;:огеном до етом«ого номера 5, груп489332

3 аЮц((трифторметила, нитрогруппами или анкил-или апкоксигруппамя с 1-6 атомами углерода, или их 5-окисей или солей с неоргаии ческямя или органическими кислотами заключается в том, что соединение обц(ей формулы 2 где (<(имеет уп(ол янутое значение и кольца А и В могут бить замеше,.ь(, как укпзано, конденсиру(т с реакционносп(эсобн((м сложным эфиром соединения общей формулы 3

Ra — О ° .с-с-он, Н

О где Я или - k ° Q - имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде 5-окиси, или соли известными приемами.

В соединениях обшей формулы 1

1 алкипгруппа, например метил-, этил-и IH пропилгруппа, P,,- <элкилгру((п<1, например пропил-, изсэпрюГ(и>1-, бутил-, изобутил-или втор.-бутилгру!(иа, в <>собеииости л!егип-или этилгруииа, ипи — R, Д, 2 2 иве(»шг иный а(1ифчтич(>ский угле Оцороднl>(!1 o(Г(1 Г(>K с ° -5 атОмал(и > Ã!((1!><эл<1, 1(Ц!1 >И>!(! Г(1 (Р>1 (I f><>(IHJIPHр <> ГИЛЭ1 Иэ«Ч1

1 (>и < (е ) HJI(>н-,,"., 2 ->!1> ъ(Г. Гид Г(зи л(<отH!((I н-и >(и

2-эт илт(>и. <(и и пни!»у(ьча.

АTo« i (а>(О(< ° HA в качеств(э з<<л((ч ти(( лей ко «(! Л и  — <1 ??(????(! ??????)><<, x JI(> f >а или бэрол1(1, в (О орел(Я как в качестве алкипгГ.,пп или (11(к(эксигрупГ(с 1-6 оточал(и углерода годятся, например, л етил-, этил-, пропил-, изопроиил-, бутил-, изобутил-, трет.-бутил-, пентил-, изопентил-, 2, 2-диметилпропил-, гексвл-рли изогексилгруппы, или метокси-, этокси-, пропок.-и-, изопропокси-, бутокси-, иэобутокси-, 4 пентилокси-, изо"(ентилокси-, 2,2-диметил

Ф

1 пропокси-, гексилокси-или изогексилоксигруппа. Заместитель кольца А находится предпочтительно в положении 8 и чаше всего являеГся фтором, бромом, нитрогруппой, трифторметилгруппой, прежде всего хлором. Кольцо В предпочтительно не замешено илн заме!цено фтором, хлором или бромом в любом положении, в особенности

ip фтором или хп(эрол(в O-положении.

В ка (е< тве р акционносл(хсобных гложн! !х эфиров (эоедииения обшей формулы м(>ли< прим< нять, наприл(ер, низшие ОJI(жиые >э.(к((ль(11 <: фир(,(, R ос<>бениости м r ТИ(1ЬИ>1(ИЗИ Э ГИ>(ЬНЫ>Л

В кйч< (тве <: Оединения Об(11< Й ф<эр,(у !(11, 1

l() егп!Очтительио применял т дичеток(иук(усиук> или oH ýòîêñèóê(óñíóí> кислоты.

Ирои< (.с предпочтительно проводят при

20 1вчперату 9(&1(>O (.. в среде инертного растворителя. В качестве инертных растворителей применяют, в частности, углевоцородьi, например толуол или ксилол, галогенуглеводороды, например хлор2 бензол, низший алканол, например эганол или бутанол, эф(.(эообразные жидкости, например диметиловый эфир диэтиленгликоля или диоксан, и амиды, в особенности триамид < < И, Й, М» И -гекса30 метил фосфорной кислоты. Реакционное время примерно 1-24 час.

Исходные вещества обшей формулы 2 являются известными, например 2-гидраэино-5-фенил 7-хлор-3Н-1,4-бензодиаэе35 пян.

Другие соединения этого типа можно получить аналогичным путем.

В качестве окислителя для последующего превращения соединений обшей фор40 мулы 1 в их 5-окиси годятся перекись водорода или надкислоты при температуре примерно 0-70ос. Подходящие надкислоты, — например иадуксусная кислота или надбензойные кислоты, в особенности Р3 х пориадбензойная кислота. Окислители пр а((<>чтитель(1<э применяют в растворителе, нап(>имер надуксусная кислота в уксусной

Kf((-.J1<>1e и надбензой(ая кислота в галогенуглевоцороцах, например метиленхлориде (0 или хлорОформе.

Полученные соединения общей формулы 1 затем переводят (по желанию), также общеизвестным путем в их соли с неорганическими или органическими кислотами.

М Так, например, к раствору. соединения обшей формулы 1 в органическом растворителе прибавляют желаемую в качестве компонента соли кислоту. Для взаимодействия предпочтительно применяют органи4О чесхие растворителя, в которых образуюttIatlctI соль трудно растворима, с целью последуюшего отделения ее путем фильтрации.

Такими растворителями являются, например, метанол, простой:фир, ацетон, метилэтилкетон, их смеси: ацетон - простой эфир, ацетон — этанол, метанол— простой эфир или зтанол — простой эфир.

ДЛя Обраэо >аНИя СОЛЕЙ С СОЕдИНеиняМИ обц!ей формуль! 1 можно применять, например, хлорис:говодо}>сд>сука кнс >!с>су, бромистоводороднук>, серпу«>, фосфорную, л>етансульфс>1!с>ву«>, зт >!«.у lt,t>t>ttt вул>, 2-Оксизт»нс ульф»>О»ук> н >н надх>«>}>нуи к>>с.с>О > .

И прил!ерах Опнс »,в>>етс "»>у !с- ttttk

НОвь>х ООедин» >!1Й Об>>пс >! фо}> .л Гп:! 1 и >>р>Ол1ежу гr> Itt> tx л}н пуктов. Гt .1пс }>а! ура указана В Грайуспх lit-"the. ия. )редел! t! >t t>> ния употребляемого петролеичого +ttp>t

4 0-6 5 (;.

Пример 1. Раствор 5,7 г 2-гидраэино-5 енил-7-хлор-3)l-1,4-бензодиазепина и 5 г сложного зт!!ловс>го чфи-rett«ftметилфосф>>рчой кислоты ttftrревак>т 5 час до 100ОС. Затем реакционную смесь выпаривак>т г вакууме н остаток распрдсляют между метиленхлоридом н водой, Органическую фазу промывают водой и насышеннь>м раствором хлорида натрия, ° сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают иэ сложного этилового эфира уксусной кислоты — простого эфира — петролейного эфира; чистый 6-фенин-H-хлор-4))- 8— триээоло (1,3-aj (1,4) бена диаэепин"З.-карбоксальдегиддиэтилацеталь плавится при 133-135О; выход 24% от теоретического.

Лналогичным способом полу>!ак>т пси применении 6,1 г 2-гидраз>>нсъ-5-(О-> тс>}>фецил)-7-хлор-3 Н-1,4-бенэолназепнна-k>-(Офторфенил)-8-хлор-" Н- 8 -триазоло (4,3-е) (1,4) бензодиаз пин-1-кл}>бс>кс.f»tt; дегид-дизтилацеталь, т.пл. 1-" 0-12 1".

При применении 6,4 r "-г>>,!} с>з>!>!> -:"(О -хлорфенил)-7-xyloð-3Н-1,4->>t»t.tñ>.ttt;.— зепина получают 6-(о-х>>с>}>фс >!>>.t j-h-х l:}-4Н- S-триазоло (4,, 3-с>) (1, 1) б и;«>пп;.— зепин- 1 - карбокса>!ь>>егидд>1зп!>>а>!ета >ь, т.пл. 120-121,5

Пример 2. l ÿñ TBîð 7,<.>4 г (0,024 моля) И -хлор-надбензойной кнс >! ты в 140 мл метиленхлорид» п)»1бав: »> r и по каплям в течение 15 мнн при О-5 и t>e}>eмешиванин к раствору 9,0 r (0,0126 моля)

6-фенил-8 хлор- Я- 8 -триазоло (4,3«а) |1,4) бензодиазеп»н-1-карбоксальдегидднэтилацеталя в 100 мл мети,.ленхлорида. Реакционную смесь продолжа489332

6 ют перемешивать еше 16 час в оттаиваю>цей ледяной ванне, Затем ее выпаривают в вакууме до и большого объема и прибавляют простой эфир. ° Выпавшие кристаллы отсасывают и промывают 2 раза горячим этиловым ацетатом. Полученная 6-фЮнил-8-хлор-4 Н- Я-триааоло (4 З-аф,4) беазодиазепин-1-карбоксальдегиддиэтилацеталь-5-окись плавится при 200-202о.

)О ВЫХОД 6с.!"} От тЕОрЕтИЧЕСКОГО.

I1 р и м е р 3. К раствору 0,5 r (0,00126 моля) 6-вменил-8-хлор-4Н- 3

-триазоло (4,3-а.} P,4)оенэод>!аэепин-1-карбокгапьдег идг>!зтилацета !я в смеси растворителей, состояшей иэ 3 мл ацето>!» и 3 мл метанола, прибавляют 0,13 r (с >,0013 моля) надхлорной кислоты. После п}>ибавг>ения 5 лсл петролейного эфира соль кристаллизуется. После отсасывания п>>лучак>т 6-фенил-с хлор-4Н- 3 -триазо;

-o (4,3-a) (1,4j бензодиаэепин-l-карбокса>>ьдегиддиэтнлецетальперхлорат, который разлагается при 250-265 . Выход 697

От теоретического.

Предмет изобретения ь

1. >.по"об получения производных д асс) зепина обшей формулы 1

?a0 l / 1, к С вЂ” C и а О 1

Qg — Rq д R — »1 д> } t>tt ипи с>лк>1>>групс>а

) с ) —. > г t »л>;> 1>t уг, >> роли, бО р —;>с>;>1 ll } x пп,> с 1-4 атомами

> >Е}К>ДС>» lн

>>с>ъх»л н» ий насьнценнь>й

«;>нф:> 1 >>ч> с tt;>É t t;>с Boll<>}>(>it>>I !Й ОстатОк с

55 - -,> с>сс>.1,»,1 > 1:>е} с>д<> копыл;> . > и В мс>гут бить зс>мешен»!

rat1ot еном до»толсн<>то ноля „>f> 3. >, трифторметилгруппами, нитрогруппамн нлн алкил-или алкоксигруппамч с 1-6 атол1алси

9.> с}сглерода, о т л и а ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы 2

ИИ

МИ

CH- 4 й

6 -6 — Ои

В II

ΠР— О где 9, или" g Й - имеют указанЗО иые значения с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или В BHge 5окиси, или сОли известпы ми приемами.

2,Способпоп. 1,отличаюш и и с я тем, что в качестве реакционноспособного сложного эфира соединения обшей формулы 3 применяют сложный низЬО

С ос та ител ь Г. Коннова

Гехред А Дел ьнееова КОРРектоР В, M икита едактор Т. Загребельная

Подписное

Заказ 1102

1 ЧИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

:. 13035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д.4/5

Филиал ППП Патент ", г. У кгород, ул. Гагарияа, 101

7 или их 5-окисей или солей с неоргчническимп или органическими кислотами, где Й имеет упомянутое значение и ! кольца А и В могут быть замеецены как

3 указано, конденсируют с реакционнск.п собным сложным эфиром соединения обшей формулы 3 ший алкильный эфир, например метильный илн этильньей сложный эфир.

3. Способпопп. 1 и2, отли чаю шийся тем, что в качестве соединения общей формулы 3 применяют диме. токсиуксусную или диэтоксиуксусную кислотуу.

4, Способ по п. 1, о т л н ч а ю— ш и и с я тем, что процесс осуепествляют прн 80-160ОС в среде инертного растворителя.