Способ получения производных тиепина
Иллюстрации
Реферат
;Г) l
НА7". .:ъ ай, л б -. . . . :: ) ъ l c3 A
H A H E i,>ii489SS4
О П
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Свез Советских
Сецмалмстмчесимх
Ресяубпмв
К OATEHT3 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено23.12.70 (21) 1601468/23-4 (23) Приоритет — (32) 23.12.69. (51) М. Кл.
С 07А67/00
С Р7,99/02
Гасударственный камнтет
Совета Мнннотраа СССР
ll0 делам нзооретеннй
Н OTKPblTNN
»«1/69; () Швейцария (43) Опубликовано25,10.75.Бюллетень №39 (53) УДК 547 891 (088.8 ) (45) Дата опубликования описания24.03.76
Иносгранцы
Ханс Блатгнер и Вальтер Шиндлер (Швейцария ) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
0 Циба - Гейги АГ (Швейцария ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕПИНА
Изобрегение относится к способу получе ния не описанных в литературе производных гиепина обшей формулы где Х вЂ” атом серы, У вЂ” одинарная связь в пятичленном цикле илн Х- одинарная связь, в пятичленном цикле и У вЂ” агом серы.
Полученные соединения предсгавляюг ин- тв терес в качесгве исходных для получения
:ценных физиологически активных соединений.
Известен способ получения производных тиепина, эаключаюшийся в бромировании 20 ,.б и с метилдибензотиепинов. Однако соеди;пения указанной формулы (1) в литературе не описаны.
Для получения таких соединений предло жен новый способ, сушносгь, когорого эаклю- 25 ается в бромировании тиепинов обшей формулы где Х и У имеют укаэанные значения, Бромирование осушесгвляюг в инертном расгворигеле, например в чегыреххлорнсгом
;углероде, мегиленх юриде, хлороформе, 1,2« (дихлорэтане,1,2,2трихлорэтане или в их .смесях. В качестве бромируюшего агента применяют, Й -бромсукцинимид. В реакционную смесь добавляют также перекись бензо1
1ила и реакцию ведут при облучении выдимым или ультрафиолетовым светом при 60-120 С.
Целевой продукт получают с выходом
75-86% и выделяюг обычным приемом.
Пример 1. А. Прибавляют по каВ= лям к раствору 290 г гиено- (2,3-11(1) бензогиепин-4(5Н)-она в 2,870 л вфолют ного бензола в течение 30 мнн Юуспенэию
489334
Э
56 r амида натрия в 130 мл абсолютного толуола при 60-70 и, кийятят после этого. смесь в течение 2 час с обратным холодиль-, ником. После этого охлаждают полученную суспензию до 45 С и прибавляют по каплям о в течение 1 часа 281 r метилйодида 9ричем температура должна быть 40-45 С., Реакционную смесь перемешивают в течение
40 час при этой температуре, после этого прибавляют еще раз 101 г метилйодида и р нагревают еще 24 часа до 55-60оС после этого кипятят еще 24 часа с обратным холодильником. После этого охлаждают суспензию до 10 С и прибавляют по каплям 300 мл l воды. Органическую фазу выделяют, промы- 15 вают водой, сушат над сульфатом натрия и полностью испаряют в вакууме. Остаток, ко-, торый очищают фракционной кристаллизацией из метанола, дает 5мегиагиено- (2,3-в 1 (1) бензогиепин-4(5H)-oн с т. пл. 107-,®
108 С, выход 162 г, 53% от теорегическоо го.
Б. К раствору Гриньяра, приготовленному из 30 г магния, 400, мл абсолютного эфира и 172 г метиЛйодида, прибавляют по, ® каплям в течение 2 час при хорошем пере- > мешиввнии раствор 150 г 5-метилтиено (2,3-в)(1 ) бензогиепин-4(5Н)-она в 600 мл . абсолютного бензола, причем соблюдают рео акционную температуру от 5 до 0 С, После о этого нагреваюг реакционную смесь до 45 С и перемешивают в течение 15 час при этой температуре. Потом охлаждают до ОоС и перемешивают смесь с раствором 340 г хлористого аммония и 1 л ледяной воды.
Органическую фазу выделяют и водную фазу эксграгируюг бензолом. Объединенные органические растворы промывают водой, сушат над сульфвтом натрия и испаряюг в вакууме. Остаток, который перекрисгаллизовывают из метанола, дает 4,5-диметил«
>4,5-дигидротиено- (2,3-$ (1 ) бензотиепин-:
-4-ол с т.пл. 118-1 20 С; выход 135 г, 84,5% от теоретического.
В. 135 r 4,5-димегил»4,5-дигидрогиено- (2,3-в) (1 ) бензогиепин-4-ола кипятят в 700 мл 2 н. соляной кислоты в течение
5 час при церемешивании и с обратным холодильником. Потом; охлаждают смесь до бО
20 С, эксграгируют эфиром, органическую фазу промывают водой, сушат над карбонатом калия и испаряют. Остаток растворяют
s 675 мл абсолютного этанола, прибавляют
135 г гидроокиси калия и кипятят потом смесь в течение 36 час с обратным холодильником. После "-«òoro льют реакционную смесь на воду и эксграгируют сырой щюдукт эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над карбонатом калия и испа-,цр
4 ряют, Остаток 4>5-димегилгиено-(2,3-в) (1 ) бензогиепин плавится после перекрисгаллизации из петролейного эфира при 6971 С, выход 94 г, 74,5% ог теорегического.
Г. 34 г 4,5-димегилтиено - (2,3-в) (1)бензогиепина растворяют в 630 мл тег рахлорметана и к pacraopy прибавляюг
49,5 г К -бромсукцинимида и 0,35 r дибензоилперекиси. При перемешивании и облучении двумя лампами 200 вт или ультрафис леговой лампой нагреваюг смесь до кипения.
Кипятят до тех пор, пока весь.й -бромсукцинимид не прореагирует, что длится около
2 час. После этого охлаждают реакционную о смесь до 20 С и выделяют сукцинимид фильч рацией. Фильтрат промываюг водой, сушат над сульфатом натрия и полностью испаряют в вакууме. Остаток, который перекристаллизовывают из бензола„дает 4, 5-б и с-бромметилтиено- 2,3-в (1) бензогиепин с т. пл. 131-134оС, выход 48 r, 86% от теоретического.
Пример 2. А. Прибавляюг по каплям при перемешивании к pacrsopy 290 r тиено- (3,2-в (1 ) бензогиепин-4 (5H )-она с т, пл. 38 740 С в 2,870 л абсолютного бензола в течение 30 мин при 60-70 С о суспензию 56 r амида натрия в 130 мл абсолютного толуола и кипятят после этого смесь в течение 2 час с обратным холодильником. Потом охлаждаюг полученную суспено зию до 45 С и прибавляют по каплям в течение 1 часа 281 r мегилйодида, причем температура должна быть 40-45 С. Реакционную смесь перемешивают еще в течение
40 час при этой температуре, еще раз нрибавляюг 101 г метилйодида, еще 24 час о держат при 56-60 С и потом кипятят в течение 24 час с обратным холодильником. о
Потом охлаждают суспензию до 10 С и прибавляют по каплям 300 мл воды. Органическую фазу выделяюг, промывают водой, су1 шат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме, Остаток, который очищают фракционной крисгаллизацие из метанола, дает
5-метилгиен 3 2-в (1 ) бензогиепин-4 (5H)-oн с т. йл. 11 111 С, выход 168 г„
54,5% от теоретического.
Б. К раствору Гриньяра, приготовленному из 30 r магния, 400 мл абсолютного эфира и 172 г метилйодида, прибавляюг по каплям в течение 2 4ас при хорошем гер мешивании раствор ф50 г 5-метилгиено(3,2,-aj (1 ) бензогиепин-4 (5H )-она в
600 мл абсолютного бензола, причем соблюдают реакционпую температуру от 5 до
0 С. После эгого нагревают реакционную о о смесь до 45 С, перемешивают в течение
489334
С,ф
У - атом серы, Х вЂ” одинарная связь:
X — атом серы, У - одинарная связь.
23. 12.69 при (¹ 1 906 1/69)
23. 12.69 при (¹19062/69) Составитель А. Нлатошкин
Техред:А. Демьянова Корректор Н. Бугакова, Редактор Т. Загребельная
Заказ .86 Тираж 576 Подписное
UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5
Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Гагарина, 101,1S час при этой температуре, охлаждают до 0 С и перемешивают смесь с. раствором о
340 г хлористого аммония в 1000 мл ледяной воды.
Органическую фазу выделяют и водную фазу экстрагируют бенэолом.
Объединенные растворы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. Остается 160 г 4,5-ииметил-4,5-дигидротиено-(3,2-в (1 )бенэотиепин-4- р
-ола в виде вязкого масла.
В. 129 г полученного по и. Б сырого продукта кипятят в 645 мл 2 н. соляной кислоты в течение 5 час при перемешивании и с обратным холодильником, Потом охлаж 1б о дают смесь до 20 С, экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают водой, сушат над карбонатом калия и испаряют. Остаток растворяют в 645 мл абсолютного этанола, прибавляют 129 г гидроокиси калия к вто gg му раствору и кипятят смесь в течение
36 час с обратным холодильником.
После этого наливают реакционную смесь в воду и экстрагируют ее эфиром, Органическую фазу промывают водой, сушФт над карбонатом калия и испаряют. Остаток 4,5-дйметилтиено-(3,2-в) (1 ) бенэотиепин плавится после перекристаллизации из смеси растворителей одной части эфира и двух частей метанола при 69-70 С, выход 70 г, »л 58»5% от теоретического.
Г. 55 r полученного по п.В соединения растворяют в 1,130 л тетрахлорметана и к раствору прибавляют 81 г И -бромсукцинимида и 0,56 r дибеизоилперекиси. При Зк перемешивании и облучения двумя лампами
200 вт или ультрафиолетовой лампой кипятят смесь с обраfHblM холодильником. Кипятят до тех пор, пока не прореагирует весь
-бромсукцинимид, что длится около б р0 мин, Потом охМйМЧМЮт рйаВМИОЮф о смесь до 20 С и выделяют сукцхххмиД йлФт. рацией. Филвтрат промывают водой» 0+Nit над сульфатом натрии и полностью хсффйюУ в вакууме. Остаток, который перекрхстааЮ эовывают иэ метанола, дает 4,5-6 х с брбМ:метилтиено (3»2 - в) (1)бензотиепин с ля.100-102 С, выход 68 r, 75% or теор4 тич еского, Предмет изобр этеиия
Способ получения производных тиепина обшей формулы где Х - атом серы, У - одинарная связь в пятичленном цикле или Х - одинарная связь в пятичленном цикле, У - атом серы, о т л и ч а ю щ и»» " я тем, что соединение общей форму ь с 5 где X и У имеют указанныевышеэначе ния, бромируют и целевой продукт выделают известным способом.
Приоритет по признакам: