Способ получения -замещенных феноксиуксусных кислот и их производных

Способ получения -замещенных феноксиуксусных кислот и их производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

г

" - — (-1 1 )

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К flAT5HYY

Союз Советских

СОЦИ4ШИСТИЧЕСКИХ

Ресттублнк (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 03.06.71 (21) 1666630/

1848413/23-4 (51) М. Кл. С 07с 59/26

С 07с 69/66

С 07с 103 16 (32) Приоритет 10.12.70 (31) 18362, 70 (33) Швейцария йоударстееииый комитет

6ааета Мииистрае СССР оа-делам иаобретеиий и открытии!

АЗ) ДК 547.587.41.07 (088.8) Опубликова!л 30.10.75. Ь1оллете1-.ь ¹ 40

Дата опубликования описания 09.07.76. (72) Авторы изобретен н я

1 ностра нцы

Альберто Росси и Христиан Эгли (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН ИЯ а-ЗАМЕЩЕН Н ЫХ

ФЕНОКСИУКСУСНЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ!

11!

R2 — Ph — 0 — С вЂ” X!

R! !

R — Ph — 0 — С вЂ” Х !

1

Изобретение относится к способу получения новых и-заи!ещенных феноксиуксуспых кислот и Нх производных, которые могут применяться в качестве физиологически активных веществ.

Известен способ получения и-замещепнык феноксиуксусных кислот и их производных путем декарбоксилирования соед1пнений общей формулы где Rl — II, алкнл Cl — С4 или алкенил С2—

С4, R — циклоалкен-1-ил C2 — С.!., Ph — фенилен;

X — COOH, — COOMe, — СООТГ«, — CONHg, — C0N (R4Rs);

Ме — щелочной металл;

Ra — алкил, оксиалкил или кетализированный оксиалкил C3 — С4, R4 и R; — Н, или алкил Cl — С4, алкен11л С.—

С4> CgH4NHCgH4 С2Н40С Н4

С2Н4ЬСЯН4, (СН2) 5

У вЂ” карбоксильный остаток; при температуре, обеспечивающей отщеплепие двуокиси углерода, в присутствии ннерт!гого растворителя, например пнрндпна, с последующим выделением целевого продукта плн переводом его в соль, сложный эфир илп амид известными приемами.

Согласно изобре-.ению получают l.îâl,.с а-замещенные феноксиуксусныс кислоты и lix производные обп,ей формулы 1

R!

1 (R — 1 h- — 0 — С 1-1 — Х 1 где К вЂ” цпклоалкеп-1-ил;

R1 — алкнл С;,— С!., преимущественн!!

С7 — С1z, !

5 Ph — фенилен;

X — карбоксильпая, сложноэфпр ая илп амндная группа, обладающие более высокой физиологичес кон актив!!Ость!о 11 менее токсн 1ные, чем известные соединения (замещенные

gQ в сс-положении алкнльной плп алкенильной гр ппамп С1--С4)Предлагаемый способ закл1очается и гом, что соединение общей формулы 11 ) .

490281

3 где l<, 1 Рй «Х имеют вышеуказан«ые з«аче««я;

У представляет собой карбоксильный остаток;

«одверга10т декарбокс«лиро«а«ию «p«тем«е1) « óðå, ооес«ечивающей отщеплс«ие двуок«с«углерода, в присутствии инертного растворителя, например пиридина, с последующим выделением целевого продукта или переводом его в соль, сложный эфир или амид известными приемами.

В полученных соединениях можно известными способами превращать друг в друга свободные карбоксильные, сложноэфирные и амидные группы, а также получать соли этих соединении.

Кислоты в форме их солей с основаниями получают реакцией обмена с соответствующими основными реагентами. Прежде всего стремятся получить тера«евтически применимые соли с основаниями, например соли с органическими аминами или соли металлов. В качестве солей металлов прежде всего используют соли щелочных или щелочноземельных металлов, например соли натрия, калия, магния или кальция. Свободные кислоты можно выделить из солей известным способом, например обработкой.их кислотными реагентами, Целевые продукты с основным характером можно получать как в свободном виде, так и в виде их солей, например с такими кислотами, как галогенводородные кислоты, серная, фосфор«ая, азотная, хлорная, алифатические, алнциклические, ароматические или гетероц«клические карбоновые или сульфо«овые кислоты, например муравь««ая, уксус«ая, «ропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскороиновая, малеиновая, оксималеиновая или пировиноград«ая кислота; фенилуксусная, бензойная, п-амипобензойная, антра«иловая, оксибе«зойная, салициловая, или п-аминосалиц«ловая, эмбо«овая, мстансульфоновая, этансульфо«оная, оксиэтансульфоповая, этиле«сульфо«овая кислота; галогенбензолсульфо«о«ая, толуолсульфоповая, «афтали«сульфоно«ая кислота или сульфапиловая; мет«о«и« илн триптофа«,лизин или арги«и«.

Приемами перевода целевых соединений и соли и обратной можно очищать эти вещества.

Согласно изобретению, получают «родукты, содержащие ассиметрические атомы углерода, т. е. новые соединения в виде о«тических антиподов, рацематов или смеси изомеров (например, смеси рацематов).

Полученные смеси изомеров (смеси рацематов) можно «а основании физико-химических различий компонентов разделять «а оба стереоизомер«ых (диастереомер«ых) чистых изомера (например, рацематы) известными

«риемами, например хроматографией и (или) дробной кристаллизацией, Кроме того, получе««ые рацематы можно общеизвестными прие.; ам« разделять на оптические антиподы, «а«р«мер, «ерекристаллизацией из оптически актпв«ого растворителя «ри помощи микроорга«нзмов или взаимодействием свободной карбоновой кислоты с оптически активным основанием, образующим соли с рацемическим сосдинением, и разделением полученных таким образом солей, на«ример, «а основании их различной растворимости, в диастереомеры; из них после этого можно освобождать антиподы воздействием надлежащих средств.

Предпочтительным оптически активным основанием для выделения более эффективного из антиподов является, например, D- u L-форма цинхонина.

Полученные рацематы основных соедине1з «ий можно далее разделять на оптические а»типоды, подвергая рацемическое соединение взаимодействию с оптически активной кислотой, образующей с ним соли, и полученные таким образом соли разделять на диастерео20 меры, например, на основании их различной растворимости. Из диастереомеров можно далее освобождать антиподы воздействием надлежащих средств. Особенно принятыми оптически активными кислотами являются 0- и

g5 L-формы винной, ди-о-толилвин«ой, яблочной, миндальной, камфарсульфоновой или хинной кислот.

П р и м ер i. 6,0 г а-(п-(циклогексе«ил)-фенокси))-а-и-пе«тилмалоновой кислоты «агревают в 100 мл пиридина до кипения — до прекращения образования угольной кислоты., Затем оольшую часть пиридина уделяют в вакууме, к остатку прибавляют 200 мл воды, доводят до кислой реакции конце«трирован«ой соз5 ля«ой кислотой и экстрагируют 3 раза по

200 мл хлор«стого метиле«а. Органические фазы промывают 2 раза по 200 мл воды до нейтральной реакции, сушат над сульфатом

«атрия и упаривают в вакууме досуха. После перекристаллизации из петролейного эфира получают а-(п-(циклогексен-1-ил)-фенокси)-гепта«овую кислоту формулы (сн,),-сн, О-СН-С00Н т, пл. 78 — 80 С; выход 42",о (от теории).

Согласно предлагаемому способу предпочтительно получают следующие соединения: а-(n- (циклогексе«-1-ил) -фенокси) - и - октановую кислоту; т. пл. 70 — 71 С; а-(п- (циклогексе«-1-ил) -фенокси) - и - нонановую кислоту; т. пл. 61 — 63 С; а-(n- (циклогексен-1-ил) -фенокси) )-и - додекановую кислоту; т. пл. 70 — 72 С; а-(п-(циклогексен-1-ил)-фенокси)- и - ундекановую кислоту; т, пл. 70 — 73 С;

o:-(n- (циклооктен-1-ил) -фенокси) - и — гептановую кислоту; т. пл. 57 — 60 С; т. кип. 185=

188 С (0,04 мм, рт. ст.); а-(n- (циклооктен-1-ил) -фенокси)-и - октано.вую кислоту; т. пл. 55 — 57 С;

65 а-(n- (циклооктен-1-пл) -фенокси)-и - декано490281

Г!редмет изобретения

R, R — Р11 — 0 — С Н вЂ” Х

Сост))вигель Н. Садовникова

Тсхред T. Миронова Корректор А. Дзесова

Редактор Л. Герасимова

Заказ !607 Изд. ¹ 1960 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изооретений и открыт;)й

113035, Москва, iK-35, Раушская наб., д. 4/5

МОТ, Загорский филиал

5 ну)о кислоту; т. кип. 216 — 219 С (0,05 мм рт. ст.); я-(n- (циклооктен-1-ил) -фенокси)-н - додека новую кислоту; т. пл. 45 — 48 С; я-(п-циклогексен-1-ил) -фенокси)-и - декано ву)о кнслозу; т. пл. 75 — 78 С; и-(n- (циклооктен-! -ил) -феноксн)-и - тетра декановую кислоту; этиловый эфир п-(а-цик лооктен-1-ил) -фенокси)-н-тетрадекановой кис лоты; изопропиламид и-(n- (циклогексен-1-ил) -фе нокси)-н-гептановой кислоты; т. пл. 86 — 88 С.

Способ получения а-замещенных феноксиуксусны.; кислот и их производных общей формулы 1

6 где 1 -циклоалкен-1-ил;

Ri — алкил Сз — C», преимущественно

С-,— С», Ph — фенилен;

Х вЂ” карбоксильная, сложноэфирная или пмидная группа, отличающш1ся тем, что соединения общей формулы II

R1 !

R — Ph — Π— С вЂ” Х где R, R), Ph и Х имеют вышеуказанные значения;

У представляет собой карбоксильный остаток, подвергают декарбоксплированию при температуре, обеспечивающей отцепление двуокиси углерода, в присутствии инертного растворителя, например пиридина, с последующим выделением целевого продукта или переводом его в соль, сложный эфир или амид известными приемами.