Способ получения трициклических соединений

Способ получения трициклических соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

490287

НХ (СН,)m Ч вЂ” х

1Ч

K;IIo I2IonrIliIc5(в то», и О сосдинснис фор !! лы II где R! имеет вышеуказанное ",I(awe!»Ie, подверга!от взаимодействию с соединением формулы 1II

) — (Y (CH2) Х ?(сн 21т Iц

0 где Х, и, г, 1<. и Р3 имеют вышеуказанные значения и Ъ является отщспляемой группой, с последующим выдсг!еп(!См целевого продукта и.!вести!1:!1 спосооом 13 свободном виде или в !in ñ соли. В случае необходимости имеющуюся итрогруппу 1

Исходные соед;шспия формулы II получают, например, взаимодействием соединения формулы 1Ъ где R! имеет то же значение и Y является отщепляемой группой, с моно-Х-защищенным пиперазипом, например N-карбэтоксиг(иперазилом. Продукт конденсации непосредственно затем Омыляlот (цело » !О, псlпримср водной.

Отщеглясмая группа Y соединения формулы IV является предпочтительно галогепом или алкил- или арилзамещенной сульфонилоксигруппой, причем алкил- или арилгруппы предпочтительно низшие группы, в частности метил, фенил или толил; в качестве галогсна лучше использовать хлор или бром.

Соединения формулы IV — известны или аналоги известных, получаемых по известным методам. Группу У, в зависимости от сс значения, вводят, лапример, следующим образом.

Если Y — галоид, то соогветствующее 10-оксисоединение подвергают взаимодействию с подходящим галогенидом, например тионилхлоридом, тиопилбромидом H.ën галогенгидратом, в присутствии связывающего воду средства, например хлористого водорода и хлористого кальция.

Если Y — алкил- или арилзамещенная сульфонилоксигруппа, то соответствующее 10-ок30

Г?0

65 сисосдинснис Iio„ 1(icp(Hlo Г Бз!»(ъ(одс((с Гl!НIО с за мсщснны?1 d ° (кил- 11. »1 ар и,(ГялоГс(! и Jом сульфокислоты, например хлорангидрндом.

С Одер?к!!ща51ся (! исходных сосди(lсl1!!55 < формулы III отщеплясмяя группа имеег то жс значение, что и в случае описанных выше исходпых соединений формулы IV. Исходные соединения формулы 111 можно по (мчать, например, таким образом, что лактам формулы < где т, R R3 и Х имеют вышеуказанные значения, превращают в соответствующую соль щелочного металла, например натриевую, обработкой гидридом щелочного металла или амидом щелочного металла в ароматическом

УI.(C!IOIOPOge, П !ПРИМСР 0CH30 IC, TÎ. IX OC!O li зи

JnixIcT1(c!ô0p>Iям lac. Пo. !, чс(II! 10 c0;!i ! (ог0 металла затем подвергают взяимодсйстBI(10 с соединением формулы < 1

R4O — (CH) „— НЯ1 VI где п имеет вышеуказанное значение; 1-Iаl— галоид и

R4 — подходящая защитная группа, например бснзил или 2-тетрагидропиранил.

Защитную группу 174 в продукте конденсации затем гидрогснолитически или I(jpoлитически расщепляют. Полученное OKcисосдинсEIHp подвергают взаимодействию со средством галогенирования, например тионилхлоридом, или замсщенным алкилом или арилом галогсн ангидридом сульфокислоты, например хлорангидридом последней, и таким образом получают исходное соединение формулы III.

Процесс взаимодействия исходных соединений формулы II u III осуществляют целесообразно в инертном оргаш(чсском растворителе, например ароматическом углеводороде, как бснзол или толуол, хлорированном углеводороде, например хлороформе, простом э(рире, например диоксане или диметоксиэтане, низшем алканолс, например мстаночс или этанолс, кстоне, например ацетоне или мстилэтилкстопе, или

TH!<?l

Содер?кащуюся в целевом продукте формулы 1 нитрогруппу R! можно восстанавливать

490287

20

GO известны м способом с пол уч ени с м а м)шогруппы, например путем каталитического гилрировання в присутствии катализатора благородного металла па"..ë2äEIÿ на угле, предпочтительно в инертном органическом растворитслс — низшем алканоле или уксусном эфире и т. д., при тсмпсратуре приблизительно от О ло

50 С.

Имс)ощуюся в продукте формулы 1 ампиогруппу R, можно известным образом диалкилироваиием переводить в ди- (низший алкил)ямниогруппу. Алкилирование осуществля)от с помощью формальдегида и цианборгидридя щелочного металла, например циапборгилрила натрия, предпочтительно в инертном органическом растворителе — ацетонитрнле, в пределах от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси.

Полученные основания формулы 1 образуют соли с неорганическими или органическими кислотами. например с галогснволородной кислотой, такой как хлористоволоролиая, броми TOBoдородиая и йодистоволоролная кислоТ2, с сСРН011, фосфоРпоЙ H.IH азотноЙ, Я T210)K() органическими кислотами, например винной, лимонной, камфарсульфоновой. этансульфоновой, толуолсульфоновой, сялициловой, àñêîðбиновой, малсиповой или миндальной и т. д.

Прсдпочнтасмыми солями являются галогенгндраты, в частности хлоргидраты и малеагы. Кислотноаддитивные соли получают предг10 1титслы10 В подходящем растворителе. Напри (ср этано Ic, ацетоне или апстонитрилс, обработкой свободных оснований подходящими, свободпымн от воды кислотами.

Основания формулы 1 представляют собой отчасти кристаллические, твердые вещества, относительно хорошо растворимые в днметилсульфоксидс, димстплформамиде или хлорирова:шых углеводородах, например хлороформе, хлористом метилене или также в à IK2HQлах, например;icTaiioле пли этаноле, п сравнительно нерастворимые в воде.

Кислотноадлитивные соли оснований формулы 1 являются кристаллическими, твердыми веществами, Они хорошо растворяются в лиметилсульфокснле, диметилформамиде и алкаиолах, например метаноле или этаноле, и отчасти также В хлороформе, хлористом метилене и воде. В бенoîëå, простом эфире и петролейпом эфире они нерастворимы.

П р и м с р 1. К 2,7 г 1- (10,11-лигилро-2-метилдибензо-(b,f)-тиепин - 10 - H;I)-пнперазпна вместе с 4,3 г измельченного в порошок карбоната калия, 200 мг йодида калия н 90 мл толуола прибавлгпот 3,2 г 3-(2-хлорэтил)-окcазолидинона и Hàãðåâгют в течение суток до температуры дефлегмации. Затем выливают па ледяную воду, разбавляют бензолом и оргяничсску10 фазу промывают насыщенным раствором соды и водой, высушивают сульфатом натрия и копцентриру10 при пониженном давлсшш. Таким образом получа)от 3-(2-(4(10,11 - дзггндро - 2 - мстилднбепзо - (b f) -тиспин-10-ил)-1 - пнперязинил1-атил)-оксазолидинон, который псрскристаллпзовывают из ацетона — петролсйиого эфира. Чялеят плавится при 159 — 161=C. Применяемый в качестве исходного пролуктя 1- (10,11-лигидро — 2 - метпллибспзо-((,f)-тиеппн - 10-ил)-пипсразип получают следующим образом.

20 г 5-мстилянтраииловой кислоты растворяют в 200 мл 3 и. соляной кислоты при температуре О С. Прибавляют по каплям прп nepeiicIiIIIB2i растгор 10 г нитрита натрия и

20 мл Волы и псрсмсш:,1вя)от В течение 25 мин при О С. При,— — 10 C при(бявляют затем по каплям раствор 26.5 г йолида калия, 30 мл Зп.

coлЯнОй KHcлОть1 H 30 I1)! l Волы. IlpoдОл>кяlот перемешивать в течение 30 мин при комнатной температурс и 2 час при температуре дефлегмации. Охлаждя)от, добавляют тиосульфат натрия до получсиия желтого ц)зета рсакцпон»ого раствора (5 г), полученную кр:icT2лличсCKN 10 2-ЙОД-5- AIOTH, 1()CIEBOIIEIA IO 1 .ислот; Отфильтровывают ня нут(е и про)и.ша(от Водой до нейтрального состo»HIIEI. С11рз)о кислот растворяют в простом эфире. тщательно промыВ210т р2стВОрОзl тиос ль(1 ) ята нятриЯ и Водой, сушат иал сульфатом натрия H упарпвают. В резмльтатс продсляш(ых oHñð2Hèé получают светло-коричн B»10 кристал l»I; т. пл. 100—

112"C.

К раствору 855 г гидроокиси кя,-)ия в 7 л Волы доба-,.-,яют при 50=C В атмосфере аргона

420 г тиофсполя и HcpeilcIH:IBBIOT 15 мип.

Затс;i прибавляют 2",1 г пороип(ообразной меди и 1 кг 2-йол-5 — мстилбснзойно)1 кислоты и нягрсва)от 7 12c при температуре дсфлегмацни. После охлажлсш)я с помощью 600 м7

КОНЦСНТРИРОВЯИНОИ СОЛЯПОЙ KllC;IOT»l ДОВОДЯТ до рН 3 и экстрагируют хлористым метилсном, промывают голой, высушивязот над сульфатом натрия и кош;ентрируют до получения густой кристаллической пасты. Затем отфильтровывают на нутчс. промывают колодным этанолом и низкокипящим пстролсшзым эфиром и высушивают, Получа)от 3-мстил-6-(фенилтио)-бснзойную кислоту; т. пл. 156 — 157 С.

К 650 г 3-метил-6- (фенилтио) -бснзойной кислоты в 7.5 л абсолютного метанола медленно добаззляют 300 мл концентрированной серной кислоты и нагревают в течение суток прн температуре дсфлсгмации. Концентрируют и остаток выливают на ледяной раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют простым эс))иРОм. пРОзlьlва!От ВОДОЙ, Высз IIIIIB210T над сульфатом натрия и концентрируют. ПолучаIoT таким образоз(мстиловьш эфир 3-метил-б(феиплтио)-бспзош;.ой кислоты в ниле краснокоричневого масла. крпсталлизу1ощегося при

1зыдерживаниц.

К 322,5 г мстилового эфира 3-метил-6-(фенилтпо) бензойной кислоты ii 3 л абсолютного тстрагилрофурана прибавляют по каплям в атмосфере аргоня, нагревая ло температуры дефлсгмацни, 420 мл 70, 0-ного раствора дигидрооис- (2-мстоксиэтокси) - ялюмпната натpHsi В ()CHao.ic (30 мии) H B TO ICHHC 3 H2c кипятят при температуре дефлегмации. Зятем

490287

7 охлаждают до приблизительно 4 С, разбавляют 1 л бензола и гидролизуют 700 мл 2 н. соляной кислоты, выливают на ледяную воду и прибавляют 400 мл концентрированной Oляпой кислоты в целях получения прозрачного раствора. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 3-метил-6-(фспилтио)-бензиловый спирт в виде краснокоричневого масла. 570,7 3-метил-6-(фенилтио)-бензилового спирта растворяют в 1,5 л бензола и нагревают при температуре дефлегмацпи. Затем в течение 45 мин прибавляют по каплям 352 мл тионилхлорида и продолжают кипятить 90 мин. Затем концентрируют при пониженном давлении, получая 3-метил-6-(фснилтио)-бензилхлорид в виде красно-коричнеього масла, 194 г цианида кальция в 250 мл воды нагревают до температуры дефлегмации вместе с

616,9 г 3-метил-6-(фенилтио) -бензилхлорида в

900 мл этанола в атмосфере аргона в течение

17 час.

Затем отгоняют при пониженном давлении этанол, разбавляют водой и экстрагируют простым эфиром. Экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упяривают. Получают 3-метил-6- (фенилтио) -фснилацетопитрил в виде масла.

500 г 3-метил-6-(фенилтио) -фенилацетонитрила, 1,2 л этанола, 470 г гидроокиси калия и

500 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 12 час. Затем отгоняют прп пониженном давлении этанол. К остатку прибавляют воду до полного растворения и нейтральные части удаляют с бензолом. Водный раствор фильтруют, добавляя небольшое количество дикалита и активного угля, охлаждают и концентрированной соляной кислотой доводят до рН 3. Затем экстрагируют, применяя три раза по 1 л хлороформа, промывают водой, высушивают хлористым кальцием, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученную неочищенную 3-метил-6-(фенилтио)-фенилуксусную кислоту псрекристаллизовывают из бензола — гексана; т. пл. 132 — 135 С.

192 г полифосфорной кислоты нагревают в атмосфере азота до 100 С, быстро прибавляют 20 г 3-метил-6-(фенилтио)-фенилуксусной кислоты и перемешивают 1 час при 100-103 С. Затем все выливают на ледяную воду и экстрагируют простым эфиром. Экстракты промывают подряд 2 н. раствором едкого натра» водой и высушивают над сульфатом натрия. При концентрировании полученный 10,11дпгидро - 2 - метилдибензо - (о,О -тиепин-10-он начинает выкристаллизовываться. Добавлением петролейного эфира и охлаждением проводят дополнительную кристаллизацию; т. пл.

83 — 84 С.

10 г 10,11-дигидро - 2 -метилдибензо — (b,f)тиепин-10-она растворяют в 100 мл диоксяня и прибавляют 3,2 г боргидрида натрия в 5 мл оды. Затем перемешивают 20 час при ком10

25 зо

8 натной температуре. При пониженном давлении концентрируют и остаток распределяют между простым эфиром и водой. Эфирный раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Таким образом получают

10,11-дигидро-2 -метилдибензо - (b,f) - тиепин-10-ол в виде бесцветного масла.

10 г 10,11-дигидро-2-метилдибензо-(b,f)-тиепин-10-ола, 100 мл абсолютного бензола и 10 г измельченного в тонкий порошок хлористого кальция насыщают при комнатной температуре сухим газообразным хлористым водородом (приблизительно 2 часа) и затем в течение

20 час продолжают перемешивать. Отсасывают выпавший хлористый кальций, промывают хлороформом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получают 10-хлор-10, 11-дигидро-2- метилдибензо - (К/) - тиепин в виде желтого масла, кристаллизующегося при выдерживании.

19,7 г 10-хлор-10,11-дигидро - 2 - метилдибензо-(b,f)-тиепина, растворенного в 100 мл хлороформа кипятят с обратным холодильником вместе с 36,5 г 1-карбэтоксипиперазина в течение суток.

Затем концентрируют при пониженном давлении и остаток кристгллизуют из ацетона/

/гексаня. Получают 1-карбэтокси-4- (10,11-дигидро-2 — метилдибензо - (b,/) - тиепин-10-ил)-пиперазин; т. пл. 96 — 98 С.

5,4 r 1-карбэтокси-4- (10.11-дигидро-2-метилдибепзо-(b,f)-тиепин-10-ил)-пиперазина, 80 мл этиленгликоля, 4,64 г гидроокиси калия и

0.33 мл воды нагревают в течение 45 мин до

160 С. Затем выливают па воду, экстрагируют простым эфиром, экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Получают 1-(10,11-дигидро-2-метилдибензо- (К f)-тиепин-10-ил)-пиперазин в виде масла.

Пример 2. К 7,8 r 1-(2-хлор-10,11-дигидродибензо- (КД -10-ил) -пиперазина вместе с

11,6 г измельченного в порошок карбоната калия, 0,2 г йодидя калия и 100 мл толуола прибавляют 8,22 г iU-(P-хлорэтил)-оксазолидинона и кипятят с обратным холодильником в течение 22 час. Затем выливают на воду и органическу10 фазу промывают насыщенным раствором соды и водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Получают сырой, жидкий

3- (2- {4-(2-хлор - 10,11 — дигидродибензо - (b, f) -тиепин - 10-ил) -1-пипер азинил) -этил) -2-оксазолидинон.

Малсат получают в результате взаимодействия с малеиповой кислотой 3 этаноле— простом эфире; т. пл. 173 — 175 С.

Применяемый в качестье исходного продукта 1- (2-хлор-10,11 - дигидродибензо - (Ь,f) - тиепин-10-ил) -пиперазин получают следующим образом.

100 г 2 10-дихлор - 10,11-дигидродиоензо- (b, f) -тпепина в 300 мл хлороформа вместе с 182 г

1-карбэтоксипиперазина кипятят с обратным

490287

11 смесь охлаждают, разбавляют 2 н. гидроокисью натрия и экстрагируют простым эфиром.

Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции и экстрагируют 500 мл 2 н. соляной кислоты. Водную фазу доводят до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Получают 1-(10,11 - дигидро-2-йоддибензо - (b,f) - тиепин-10-пл)-пиперазин в виде коричневого масла.

Пример 5. К 12,5 г 1-(2-бром - 10,11 - дигидродибензо-(!Ц) - тиепин - 10 - ил)-пиперазина вместе с 13 г порошкообразного карбоната калия, 0,2 г йодида калия и 1 л толуола прибавляют 13,2 г N-(P-хлорэтил) - оксазолидинона и нагревают до температуры дефлсгмации в течение 25 час. Затем выливают на ледяную воду и разбавляют бснзолом. Раствор бензола промывают водой до нейтральной реакции и экстрагируют 2 н. IC1. Водную фазу доводят до щелочной реакции, применяя раствор едкого натра, и экстрагируют бензолом. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают сырой 3-(2-{4- 2-бром - 10,11 - дигидродибензо-(b,f)-тиспин — 10-ил) -1 - пиперазинил)-этил) -2-оксазолидинон, который взаимодействием с малеиновой кислотой переводят в малеат; т. пл. 170 — 172 С.

Применяемый в качестве исходного продукта 1-(2-бром - 10,11-дигидродибснзо-(b,f)-тиепин - 10-ил)-пиперазин можно получать следующим образом.

К раствору 400 r гидроокиси калия в 3 мл воды прибавляют при 45 С в атмосфере азота

179 мл тиофенола и перемешивают 15 мин.

После добавления 7,1 г порошкообразной меди и 564 г 5-бром-2 - йодбензойной кислоты смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 час и фильтруют в горячем состоянии, при охлаждении подкисляют 420 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Получают 3-бром-6 - (фенилтио) - бензойную кислоту; т. пл. 171 — 173 С.

478 г 3-бром - 6 - (фенилтио) -бензойной кислоты в 1,5 л метанола и 200 мл концентрированной серной кислоты нагревают 8 час с обратным холодильником. Раствор концентрируют при пониженном давлении, прибавляют воду и экстрагируют простым эфиром. Органический раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия высушивают сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают метиловый эфир 3-бром-6(фенилтио)-бензойной кислоты в виде желтого масла.

К раствору 65 г боргидрида лития в 1 л тетрагидрофурана прибавляют по каплям в атмосфере азота г, течение 120 миц раствор

483 г метилового эфира 3-бром-б-(фенилтио)10

ЗО

55 бО

12 бензойной кислоты в 1 л тстрагидро<рурапа.

Реакционную смесь продолжи:от гсрсмешивать 4 час при температуре дефлсгмации. Раствор охла>кда!от до 5 и в тс !ã«!!ñ 3 и".с прибавляют по каплям 700 мл 3 и. соляной кислоты. После добавления пр !близитсльно 5 л воды смесь экстрагирую; простым эфиро.,!.

Органический раствор промы«глот «одои и высушивают над сульфато магния. Получают сырой 3-бром - 6 - (фснп;ггио) — бснз:.повьш спирт В Виде кслтого м аc,!а, 445 г 3-бром - б- (фсшп- !о) - бспзилогого спирта растворяют в 800 мл оснзола !! нагревают с обратным хог!о;!!.л!н!иком. Доба«ля!от по каплям 165 мл тиопилхлорида и смесь продолжа!от кипятить 90 минут. После вьшари«ания растворителя полу !пот 3-бром-6-(фснплтио) -бепзилхлорид в в!!, !с кори !не«о "o масла.

136,5 г циа!!ида калы «1:3 гr,! ««оды:!агрсвают до температуры дсфлсгма,!!;! 10 час B атмосфере азота с 470 г 3-бром-6- (фепилтио)бензилхлорида в 470;и этанола. Этанол отгоняют при пониженном да«лспш!, остаток разба«ля!от водой и экстрагирую-. простым эфиром. Экстракты промыва!от «одой, высушивают над сульфатом магния,! «ыпар;шают, Получают 3-бром-6-(фснилтио) - фенилапстопитрил в виде кори шсвого масла.

442,6 г 3-бром-б-(фс!:илтио) -фснилацетонитрила, 775 мл этанола, 372 г гидроокис!! калия

>! 290 i!, «og«! пагрс«a.n 8 ;ac до температуры дефлсгмации. Этанол упари«а:от при пониже!шом давлении. К остатку дооавлшот воду до получения полного раствора и нейтральные части отгони!От с толуо 1о.",!. Водный раствор охла>кда!от, подкисляют кош!снтрированной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученную сырую 3-бром-б- (фспилтио) -D!L : .«..òêñóñíólo кислоту перекристаллизовывают из бспзола-— гексана; т. пл. 118 — 120 С.

2300 г полифосфорной кислоты нагревают в атмосфере азота до 128 С, быстро прибавляют 302 г 3-бром-б- (фснилтио) -фешпуксусной кислоты и переме!ни«ают 8 мин при 120—

130 С. После доба«лсния 1.5 кг льда реакционную смесь экстрагируют бспзолом. Оргапический раствор промывают подряд водой и водным раствором бикарбопата натрия и высушивают над сульфатом магния. Полученные

2-бром - 10,11 - дигидродибспзо-(К) ) - тиспин-10-он перегоня!от при пониженном давлении; т. кип. 170 — 175 C (0.05 мм рт. ст,) . .Соединение перскристаллизо«ывают из ацетона -гсксана; т. пл. 143 — 145 С.

50 г 2-бром - 10,11 - диг;iäðo !«îñ.. «î - (6,Д—

-тиепин-10-она диспср!ч!руют ь 250 мл этанола, прибавляют 9,9 г боргидрида натрия и перемешивают в течение часа. После добавления воды смесь экстрагиру!от просты::,! эфиром.

Органическую фазу промывают водой, высуши«ают сульфатом .,;!гни!! и упаривают, Таким образом получа!от 2-бром-10,11 - дигидро490287

13 дибсизо-(b,f)-тttetttttt - 10-ол; T. пл. !08 — 110 С.

49,9 г 2-бром-10,!1 - диг: дродибензо-(b,j)-тиепии-10-ола, 250 мл бензола и 18 г измельченного Б тонкий Iiopot!IQK хлористого калы(ия

tIactttttatot при 15 С х, ористым водородом и продол;кают!Icpcitett"ивать 3 часа при комнатной темгсратурс. Осадок отфильтровывают и промываю оснзолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получают

2-бром-10 - хлор - 10,11 — дигидродибензо-(b, f)-тиспин; т. пл. 122,5 — 124 С.

32,5 г 2-бром - 10-: top - 10,11 - дигидродибеизо — (b, f) -тиспина в 120 м,1 xëoðoôoðìà

t:ìåcòc с 63,3 г 1-кароэтокс:шиперазина нагревают в rc-:ct:èc уток до температуры дефлегмацш.. Залсм выливают иа ледяного воду и разоавляю-. хлороформо д. Органическую фазу высу;пинают пад с; льфатом магния и концентрируют ппи пониженном давлении. Получают желт; й, i.сcu èiitc»ный 1-карбэтокси-4- (2бром -10,11 - дигид!зодибснзо - (b,f) - тиепин-10-ил)-!t;t!Icp;t1I. Гидрохлорид получают в рсзульг"гс :.в:вимо,1сйствия основания с этапольиой co,-.;-.Нои:шслотой; т. пл. 195 С.

17,2 г хлор:".игидрида 1 — кар бэтокси - 4- (2ором-10,11 — .гигидродибензо - (b,f) - тиепин, -10-ил) -пиперазипа, 585 мл этиленгликоля, 32,8 г I lt ipOOIII;c Il;l,tit t II 1,95 It i Bo+ht H2гревают и тсчспис 90;tи t;;o 160 С. Затем выливают иа вo. It 1 экстрагирую1 х.10роформом.

Органический раствор экстрагируют 2 и. соляной кислотой. Раствор соляной кислоты доводят до щелочной реакции, экстрагируют х.toðoôoðìoм, промывают водой, высушивают иад сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают криста1ëèческий 1-(2-бром - 10,11 - дигидродибензо-(b,,г)--испии-!О-ил)-пиперазин; т. пл, 112 †1 С.

П р и м с р 6. 24,1 г 3-(2-(4-(10,11 - дигидро-2-иит 1од!r;;cii=o — (b, f ) - тиешш - 10-ил)-1-пипсразипи t) -этил) -2 - оксазолидинона в

2000 мл этил щетата гидрируют в присутствии

5,7 г 5 о -t îãî палладия на угле при 70 С и давлении !О ати водорода. После фильтрации фильтрат упарпвают при пониженном давлении. Io;ti чают 3- (2-14-(2 - амино - 10,11 - дпгидродибспзо — (Кj) - тиепип - 10-ил)-1-пиперазиии I) -этил) -2-оксазолидшзон; т. пл. 193—

196 С.

После очистки хроматографией на окиси алюминия, с применением смеси ацетона — гексана в качестве элюспта, получают чистый продукт с i. пл. 195,5 — 196,5 C.

П р и м с р 7. К 7 r 3-(2-(4-(2-амино - 10, 11-дигидродиосе130 — (b,f) - тиспин - 10-ил)-1-пиперазинил) -этил) -2-окса3oëè1èíoíà, 13,1 мл

40;tt-ного формальдегида и 61 мл ацетонитрила прибавляют 3,32 г цианборгидрида натрия и в те еиис 10 миi »о каплям

1,5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь продо1it аю1 перс»сшивать 90 it!lit, 3aHOIIO go03I3 ISII0T 1,5 I,1 »ICC . etioÉ Kilc !OTbl (IIO Ii3II ISA) и персмсп1ивают сщс 15 мин. Смесь экстрагиру от 200 мл простого эфира и органическую фазу промывают 1 п. водным раствором гид5

1О

2д

-10

-15

50 дд цО

14 роокиси калия (три раза), высушивают иад сульфатом натрия и упарпвают. Получают

3-(2-(4-(10,11 - дигидро - 2 — дпметиламинодибензо-(b, ) - тиепин - 10 - ил)-1-пипсразинил) -этил) -2-оксазолидинон, т. пл. 168 — 170 С

После перекристаллизации соединения из этанола последнее плавится при 171 — 173 С.

В результате взаимодействия с малсиновой кислотой получают соответствующий малеат. который плавится после перекристаллизации из ацентонитрила при 143,5 †1,5 С.

Пример 8. К 8,3 г 1-(2-хлор — 10,11 - дигидродибензо - (b,f) - тиепин-10-ил) - пипсразина вместе с 11.6 г измельченного в порошок карбоната калия, 0,2 г йодида калия и 80 мл толуола прибавляют 8,6 г Р-хлор-этил-3-»етил-2-имидазолидинона и кипятят с обратным холодильником в течение 20 час. Реакционную смесь выливают иа воду. органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упарпвают. Получают 1-(2-(4-(2-хлор - 10,11 - дпгидродибензо — (Е f)-тиспин-10-ил)-1 — пипсразииил) - этил) - 3 - метил-2-пмидазолидинон в виде коричневого масла. Взаимодействием этого соедиисшгя с малеииовой кислотой в смеси этано It - — простого эфира получают соответствующий малеат; т. пл. !86 — 188=С.

Пример 9. По способу, описанному в примере 3, получают следующие соединения.

Исходя из 1-(2-хлор - 10.11 - дигидродибензо-(b,f)-тиспии - 10 — ил)-пиперазина и 1-(2-хлорэтил) -2-пирролидинОна получают 1-(2-(4-(-2хлор - 10.11 — дигидродибензо - (b,f)-тиепии - 10 - ил)-1 - пиперазинил) -этил)-2-пирролидинон. Соответствующий малсат получают в ацетоне и перекристаллизовывают из воды; т. пл. 179 — 180 С.

Из 1- (10.11 - дигидро — 2 - метилдибензо(Кf)-тиепип - 10-ил)-пиперазина и 3-(3-хлорпропил) -2-оксазолидинопа получают 3- (3-(4-(10,11 - дигидро - 2 - метилдибепзо-(b,f)-тиепин-10-ил)-1 - пиперазинил)- пропил)-2-оксазолидинон; т. пл. 144 — 145 С. Полученный в ацетоне дималеат плавится при 140 — 142 С.

Из 1-(2-хлор - 10,11 - дигидродибензо-(КД-тиепин-10-ил) - пиперазина и 1-(2-хлорэтил)-2 - бензимидазолинона получают 1-(2-(4-(2хлор - 10,11 - дигидродибензо - (b,f) - тиспин-10-ил)-1 - пиперазинил) - этил)-2 -бензимидазолинон; т. пл. 161 — 164 С. Полученный в метаноле и простом эфире бис-(метансульфонат) плавится при 160 — 165 C (разложение).

Из 1-(2-хлор - 10,11 - дигидродибензо-(b,f)-тиепин-10-ил)пипсразина и 1-(2 - хлорэтил)-2-пиперидона получают 1-(2-(4-(2 - хлор-10, 11 - дпгпдродибсизо - (b,f)-тиепин - 10-ил)-1-пиперазинп1) - этил) -2 - пиперидон; т. пл.

133 С. Полученный в этаноле бис-(метансульфонат) плавится и ри 156 — 159 С (ра зложсние) .

Из 1-(10,11 - дпгидро — 2 — метилдибензо-(b, f)-тиепин-10-ил)-пипсразина и 1-(2-хлорэтил)-2-пирролидинона получают 1-(2-(4-(10,11-дигидро-2-метилдибензо - (b,f) - тиепин - 10490287

i0 где и — число 2, 3 или 4;

1 (- — галогсн, низший алкил, динизший алкилсульфамопл, нитро, амино, ди- (низший алкил) -амино или трифтормстил;

Х вЂ” кислород, имино, низший алкилимино или мстилсн;

m —:исло 0 или 1;

R и Кз — водород или вместе группа

Г кк

35 где Rj имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением форMi 7h) 111

1Ipeдмет изобретения где Х, m, n, R> и Ез имеют вышеуказанные значения и Y означает отщепляемую группу, с

C1(oco .7 по,! I01(ll;I TPH(((I)i (II (ccKI(x coP jl(- Iloc 7E7, j Io)II((M Bb(j)c 7c(IIIQ((l пелевого !IP03)jKT3 н(пий общей формулы 1 50 в свободном виде или в виде соли.

Составитель Т. Титова

Корректор Е. Хмелева

Тсхред T. Миронова

Редактор Л. Герасимова

3а;;jq 71т б Изд. № 1994 Тираж 529 Подписное

Ц11ИИПИ Государстге,иoго комитета Совета Министров СССР по )(елам изобретений и открь(тп(!

113035, Москва, )К-35, Рауьпская иаб., д. 4(5

Тппог(;афия, пр. Сапупо:и, 2

-из()-1 - !((!псРази((((лт - 3(i) () — 2 — пиРРОли.(ис с)! (. оо. j(j тi j j х jîï1(j((i(„",(((j j (, j;; (((г (()((7 ( (42 — 144=С.

И; 1-((0,11 — дигидро-2 - питрочибснзо — (К

f)-тиегпп - 10- и:j)-пиперазина и 3-(2 - клорэтил) -2 — оксазо",!Iä;(íoíà получают 3- (2-(4-(10,11 — д)чгид(7о - 2 - нитродибспзо-(b,f)-тиспип-10-из(-1 — ппперазинил - этил)-2 - оксазолид(шоп; т. I!ë, 130 — 132 C. Соо встсты )опций малсат ((;(авптся прп 185 — 187 С.

Из 1 (2-фтор - 10,11 — дигидродибензо-(К()—

-тиешп! — 10-l);() -пиисразип а и 3- (2-хлорэтил)-2 - оксазолидинона получгпот 3- (2-(4-фтор-(10,11 - диги,родибеизо - (b,f) — тис(п(п-10-ил) -1 - пи(сразиш(71 - этпл) - 2 - оксазолидиноп: т, пл. 158 — 159 С. Соответствующий малсат пг(ави(ся при 199 — 200 С.

Из 1- (2-амш(о - 10,11 - д(ггидродибепзо- (b f)—

-тпеп(ш - 10-ил) -ш(перазина и 3- (2-клорэтил)-2 — оксазолидинопа получают 3- (2-14-(2-амино-(0,11 — дигидродибензо - (КД - тиспин-10-п.) --1 - (7:(псраз)п)пл) - этил) - 2 — оксазолидипоп; T и;!, 19,,= — -196,50С, Из 1-(! 0,11 - дигид!7о - 2 - диметиламинодибспзо-(b f) -т((ешш - 10-ил) - ппперази и

3-(2 - ..лорэтил) - 2 - оксазолпдинона получают 3-(2-(4- 10,11-дигидро - 2 - димстиламиподибс)!3о - (К1) - тпепип - 10-и7)-1-пиперазшп(I) этпл) -2 — оксазолидинон; т. II;I. 171—

173 С. Соо) встств дощий малсат плаш(тся при

143,5 — 144,5 С.

Из 1-(10,11 - дпгидро - 2 — диметилсульфамоилдибснзо - (b,f) - тиеп)(н - 10-ил)-типеразина и 3-(2-клорэтил)-2-оксазолидинона получ<пот 3-(2-14--с,10,11 - дигидро - 2 - диметплсульфамоилдибснзо - (b,f) - тиепин - 10-ил--1 - п((псразинпл1 - этил) -2 — оксазолидипон; т. пл. 16-1 — 165 C.

Из 1-(10,11 - дигидро - 2 - трифтормстилдибепзо- (b,() — тпешш - 10- ил) - пипсрпзина и

3- (2-. лорэтил) -2 - оксазолидш:она получают

3-(2-(4- 10,11 - дигидро - 2 - трифторметилдибснзо - (b,f) - тиепин - 10-ил)-1 - пиперазинил)-э II;1)-2 - оксазолидинон; т. пл. 168—

169 С. или ик солей, о5 о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение фор:(мулы 11