Способ получения спиробензоциклануксусных кислот

Способ получения спиробензоциклануксусных кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

, r

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ОАТЕМТУ

Свез Севатсиин

Свппааистичвснпн

Рвсн тба и н

<" > 49l233 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 20.08.73 (21) 1472670/1948816/23-4 (23) Приоритет 20.08.?О (32) 05.69.69

Гасударственный кааитат

Севата Впиистрев СССР пе.аеаам иаебретаппй и етнрцтпй (31) 6930259 (33) Франция

Опубликовано 05.1i1.75. Бюллетень № 41

Дата опубликования описания.26,08.?6 (72) Авторы изобретения

Иностра?шы

Женевьев Руссо, Андрэ- Аллэ и Андрэ Пуатвэн (Франция) Иностранная фирма

«Руссель-Юклаф С. А.»,(Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕН ИЯ

СПИРОБЕНЗОЦМКЛЛНУКСУСНЫХ КИСЛОТ

1 2 тде Яс — алкил; Y — как указано выше, обрабатывают кеталем 2- замещенного 4-ацетилфенилмагнийбромида общей формулы

В,11„ С-СН, / (li

К

К„ где R> имеет вышеуказанные значения; R —

1О остаток ке галя, в образующемся соединении общей формулы з

-СН вЂ” C

"<0 >

С1.1-СМ

15 где Я2, Ка, Rq u Y имеют указанные выше зна20 чеиия, подвергают щелочному пидролизу нитрилыную труппу, гидролнзуют кетальную группу до карбокснльнай, декарбоксилируют ее в лрисутспвии кислотного агента и в случае необходимости в соединении общей формулы

0 н

СН -it.

3 В -0 Ч-С-t.8

3 2 и

С02Н

I сн

Изобретение отноаится к способу получения новых соединений — сниробензоциклануксуоных кислот общей формулы

R)

HO C-СН (Сс1. где Rl — водород или линейный или разветвленный Ci — C4-алкил;

Я2 — водород иля хлор, С1 — С4-алкоиаил или трифторметил;

Y — метилен, кислород или сера; л — 2, 3 или 4, а также .их эфиров с замещенными или незамещенными С- — Сс-алканолами или полиолами или солей, обладаюш их физиологичеакой активностью.

Основанный яа известных реакциях, предлагаемый способ получения слиробензоциклануксусных кислот указанной формулы заключается "в том, что низш ий алкиловый эфир циануксус юй кислоты общей формулы (51) М. Кл. С 074 7 04

С 074 65/04

С 07 с 63/52 (53) УДК 547.642 (088.8)

547.811 (088.8)

547.818 1 (088.8) 491233 обычными

СОР

{{ .И,,{,, E{!({.

СО И

{С ((210 -

НО2С Н2С ({0..С вЂ” И2С

СН )и-б где К, и Y — как указано выше, удлиняют кислотную цепь, соединение общей формулы

ccrcç с,,3 где Rq, Y и и имеют, вышеуказанные значения, по реакции Вилгеродта — Киндлера подвергак т вза имодействн(о с серой и вторичным амином общей формулы где Кп и R6 — низший алкил или Кп и Кбвмес те с атомом азота образуют гетероциклический радикал, в безводной среде, полученное тиокароонильное производное общей формулы

1{б и ч-(-ц.{ Ф; {" 4{ й, {c{l)(, ( где Rz, Rï. R(;. Y и и имеют вышеуказанные значен|ия, подвергают щелочному гидролизу, производное уксусной кислоты общей формулы где Rg, Y и и — и".ê уп азано выше, циклизуют в присутствии кислотного агента, соединение общей формулы

Y где R>, Y и и имеют указанные выше значения, восстанавливают и полученную спиробензоциклануксусную кислоту, в которой К(— водород, выделяют или переводят в эфир или соль, или в случае необходимости а-алкилируют алк илируюш)им агентом, содержащим радикал R(, после предварительной этерифнкацпи кислотной группы и полученный алкилопый эфир прои необходимости переводят в кислоту и свободную кислоту выделяют в виде рацемата или оптически активного изомера г

Зо

48

65 илн переводят и эфир нля соль приемамк.

В качестве кеталя предпочтительно используют диэгиленкеталь,,полученный .из 2-(л(-Rzu-бромфеннл) -2-метил-{,Ç-диоксолана и магния в среде тетрагидрофурана.

Для щелочного гидролиза нитрильной группы обычно используют едкий натр или едкое кали и процесс проводят в водной среде, предпочтительно в присутствии диэтиленгликоля, при температуре, достаточно высокой для разложения полученной соли аммония гидролизом нитрила в соответсгвующую и:(слогу и аммиак.

Примером кислотного агента могут служить сильные к ислоты, например соляная, серная .или хлорная.

Для удлинения цепи уксусной кислоты применяют способ Аридт — Айстерта, включающий обраоогку производного уксусной кислоты хлористым гионилом, взаимодействие получен ного хлора,нгидрлда с диазометаном и разложение диазокетона окисью серебра.

Вторичным амином, используемым в реакции Вилгеродта — Квндлера, является, напримвр, димегилам ин, диэтиламнн нли морфолин.

При использовании морфолина процесс проводят при атмосферном давлениями в присутствии кислотного катализатора, например итолуолсульфокислоты.

Щелочной гидролиз продукта взаимодейспвия кислоты, .серы:и вторичного амина проводят в присутствии щелочи, например едкого патра,нли едкого кали,,в среде органического растворителя, например метанола .или этанола. Полученное производное соли уксусной кислоты переводят в кислоту под действием сильной кислоты.

В качестве агента циклизации берут полифосфорную или серную кислоту.

Восстановление кетокислоты предпочтительно проводят по способу Вольфа — Кнжпера или цинком B соля(юй кислоте.

Когда 1 представляет собой метилен пли кислород. восста новление можно проводить

Lîäîðîäîì в присутствии катализатора, например палладия на угле. В этом случае процесс проводят в прпсугсгвии хлорной кислоты. а-Алкнлнрование полученной кислоты, где

Ri — водород, проводят, как указано выше.

При а-алкилпровании названной кислоты после предварительной этерификации действуют на нее щелочным агентом, например гидридом, ампдом или диалкиламидом щелочного металла, и затем алкилирующим средством общей формулы RX, RSOaR, АгЬОЯ или

SOg(0R)g, где Х вЂ” хлор, бром ил и йод; R— линейный или разветвленный С(— С4-алкил;

Аг — а рнл.

Низш ие алкиловые эфиры 4-тетрагидрогиапи р а н ил иденци а,нукоусной кислоты могут быть получены способом, аналогичным известному, применяе (ому для получекпя этилового эфира

4-тетрагидротиапиранилнденциануксусной кислоты.

49l 233, Низшие алкиловые эфиры 4-тетрагпдроп4ранилиденциануксусной кислоты могут быть получены тем же способом, что и этиловый эфир 4-тетрагидропиранил14денциаяуксусной

Кислоты (ом. примеры).

Во всех примерах ЯМР-спектр сяят в дейтерохлороформе.

Пример 1. 2,3 5,6-тетрагидроспиро- (тиааиран-4, Г-выдан) -5 -уксусная кислота.

В 25 мл тетрагвдрофурана и 0,5 мл диброметана вводят в атмосфере ияерта 4,86 г магния, поддерживая температуру 35 С, в течение 135 мин при 37 С приливают раствор

48,4 г 2-п-бромфенил-2-метил-1,3-диоксолана в

485 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивают 1,5 час при 37 С.

При понижении температуры до 28,С в течение 3 мин вводят раствор 29,54 г этилового эфира 4-тетрагидротиапиранилиденциануксусной кислоты в 80 мл безводного тетрагидрофураяа, поддерживая температуру 38 С, перемешивают 16 час при комнатной температуре, концентрируют досуха в вакууме, прибавляют к остатку смесь льда, разбавленной соляной кислоты и эфира, перемешивают, отделяют дека нтацией органический слой, экстрагируют водный слой эфиром, промывают эфирные слон последовательяо 2 н, соляной кислотой,,водой, водным раствором бикарбоната натрия и водой, обрабатывают животным углем, удаляют растворятель перегонкой в вакууме и получают 62,1 г 4-(n-ацетилфенил)2,3,5,6-тетрагидро виапиран-4-уксусной кислоты.

В атмосфере внерта растворяют 62,1 г полученного продукта в 150 мл этиленгликоля, прибавляют раствор 60 г едкого кали в 60 мл эфира и 210 мл этиленгликоля, перемешивают

24 час в бане (140 С), улавливая выделяющийся аммиак 2 н. соляной кислотой, охлаждают, выливают на смесь льда с водой, экстрагируют водный слой эфиром, промывают экстракты водой, объединенные п ромывные воды и водный слой подкисляют до рН 1 разбавленяой соляной .кислотой, жстрапируют хлористым метиленом, нромывают экстракты водой, экстраги руют водным раствором бикарбоната натрия, IIpoMbllBBIoT зкстракты хлористым метиленом, осаждают .кислоту разбавленной соляяой кислотой, отделяют осадок фильтрацией в вакууме, промывают его водой, сушат н получают 28,84 г сырой 4-(паце вилфенил) -2,3Д6 - тетраиидротяапиран-4уксусной кислоты, т. пл. 167 С (бензол).

Вычислено, %. .С 64,72; Н 6,52; $1152.

Ci HigO S (мол. вес 278,35).

Найдено, %. С 65,0; Н 6,6; S 11,8. .В атмосфере инерта перемешивают 33,95г сырой 4- (n-ацетилфенил) -2,3Д6-тетрагндротиапиран-4-уксусной кислоты, 0,6 г и-толуолсульфоиовой кислоты, 143 г безводного морфолина и 7,85 г осажденной серы, перемешивают 16 час в бане (140 .С), охлаждают, выливают на лед, подкисляют до рН 1 разбавленной соляной кислотой, отфильтровывают осадок з вакууме, промывают его водой, прибавляют к нему метанол, нагревают с обратным холодильником, охлаждают до 5 С, выдерживают 1 час при этой температуре, фильтруют в вакууме, промывают осадок водой и получают 25,9 г сырой 4-(и-морфолинотиока рбонилметилфенил) - 2,3,5,6 - тетрагидротиапиран-4-уксусной кислоты, т. пл. 160 С; т. пл. 178 С (метанол).

Вычислено, 4 С 60,13; Н 6,64; N 3,69;

0 12,65; $16,89. С1еН15ЫОз$г (мол. вес. 379,52).

Найдено, %. С 59,5; Н 6,8; N 4,2; 0 13,1;

S 163.

I5

В атмосфере ннерта в 500 мл этанола вводят 25,9 г полученяого продукта и 25,9 г едкого кали, нагревают 15 час с обратным холодильником при перемешиваяин, охлаждают, 20 удаляют растворитель в вакууме прибавля1 ют к остатку воду, фильтруют, подкисляют фильтрат до рН 1 разбавленной соляной кислотой, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, промывают экстракты водой, сушат нх, прибавляют животный уголь, перемешивают, фильтруют, концентрируют досуха в вакууме, кристаллизуют остаток из бензола, обрабатывают животным углем и получают

13,06 г 4- (п-карбоксиметилфенил) -2,3,5,6-тетрагидропиран-4-уксусной кислоты, т. пл. 146 С.

Вычислено, %: С 61,2; Н 6,16; S 10,89.

CisHis04S (мол. вес 29435).

Найдено, %: С 61,1; Н 6,3; S 10,7.

Смешивают 9,41 г 4-(п карбоксиметилфенил) -2,3,5,6-тетрагидротиапи ран-4-уксусной кислоты и 188 г полифосфорной кислоты, содержащей 83% фосфорного ангидрида, при перемеыиваяии, нагревают. до 115 С, выдерживают 1,5 час при 115 С, охлаждают, выливают на лед, перемешввают, экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты промывают водой, сушат, перемешивают с животным углем, фильтруют, канцентрируют досуха в вакууме, кристаллизуют из толуола и получают

5,82 г 3 -оксо-2,3,5,6-тетрагидроспиро- (тиапиран-4,1 -индан) -5 -уксусной кислоты, т; пл.

160 С.

Вычислено, %: С 65,19; Н 5,84 S 11,60.

СиНи 0 $ (мол. вес. 276,34).

Найдено, %: С 65,1; Н 5,8; S 11,5.

В атмосфере инерта смешивают 4,81 г синтезированной кислоты, 6 мл гидразингидрата, 3,4 мл воды, 3,4 г едкого кали и 70 мл этиленгляколя, в течение 35 ми,i нагревают до 197 С, отгоняя 25 мл жидкости, напревают 4 час с об% ратным холодильником, охлаждают, прибавляют смесь льда,и,воды, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракты водой, объединенные промывные воды и водный слой подкисляют до рН 1 разбавленной соляной

60 кислотой, перемешивают, отделяют осадок фильтрацией в вакууме, промывают его, сушат и получают 4,265 г 2,35,6-тетрагидроспиро-(тяапиран4,1 -нндан) -5 -уксусной кислоты, т. пл. 132 С (циклогексан).

Вычислено, %. С 68,67; Н 6,91; $12,22.

491233

50 б5

Вычислено, /о. С 69,:53; Н 7,29; S 11,60.

С (оН,gO S (мол. вес 276,38) .

Найдено, о/о . .С 69,2; Н 7,3; $11,5.

ЯЧР-спектр, гц: 85 — 92 (водороды СНо);

105 — 124 (водороды СН> з р-положении по отношению к атому серы и фенилу); 152 — 179 (водородь . СН в а-положении по отношению к атому серы и к фенилу); 211 — 218 — 225—

232,5 (всгдороды в а.положении к карбоксиCigHJQ0 S (мол. вес. 262,35).

Найдено, : С 68,7 Н 7,0; S 11,9.

ЯМР-спектр, гц: 105 — 109 — 117 — 127 (водороды СНр в р-положении по отношению к атому серы и к фенилу); .142 — 156 — 159,5 — 164 (водороды CH: в -С!1 2С,!ОН); 427 (ароматические водороды); 647 (водород карбонила).

Пример 2. dl-а-Метил-2,3,5.6-тетрагпдроспн ро- (ти ап и р а н-4,1 - инда н) -5 -уксусная нислота.

К раствору 4,33 г 2,3,5,6-тетрагпдроспиро(т иапиран-4,1 - индап) - 5 - уксусной кислоты в 50 мл хлористого метилена прибавляют

70 мл хлорметиленового распвора, содержащего 1.1 г/л диазометана, перемешивают 30 мин, концентрируют досуха в ва|кууме .и получают

4,7 г метилового эфира взятой кислоты.

В атмосфере инерта смесь 1,22 г диэтиламина, 25 мл гексамепилфосфаттриамида и

25 мл тетрагидрофурана охлаждают до — 40 С, прибавляют за один раз 20,1 мл 0,83 н. раствора бутпллития в гексане и получают диэтиламид лития, который перемешивают 5 мин,при с — 40 С, прибавляют сразу синтезированный метиловый эфир, растворенный в смеси 8 мл геисаметилфосфаттриамида и 8 мл тет рагидрофурапа, перемешивают 5 мин, при — 40 С за один раз вводят 6,99 г йодистого метила, перемешивают 30 мин при — 35 С, удаляют охлаждение и перемешивают 25 мин,,выливают на смесь льда с водой, экспрагируют водный слой эфиром, промывают экстракты водой, сушат, прибавляют живопный уголь, перемешивают, фильтруют и конценприруют досуха в вакууме.

1 полученному продукту в атмосфере инерта прибавляют смесь 5 мл воды, 5 мл едкого гетра (40 Беме) и 50 мл метанола, нагревают

30 лин с обратным холодильником, прибавляют воду, удаляют метанол в,вакууме, прибавляют воду, экстрагпруют водный слой эфиром, промывают экстракты водой, объединенны= промывпые воды и водный слой подки"ляют до рН 1 разбавленной соляной кислотой, охлаждают, выделяют осадок фильтрацией в ва.кууме, промывают его водой, сушат, кристаллизуют из метанола, обрабатывают живопным углем и получают 3,44 целевого продукта, т. пл. 134 С.

При упаривании метанолыных маточных растворов выделяют еще 0,28 г вещества, т, пл.

134 С.

50 лу); 428,5,аро.,:атпческие водороды); 640 (водо род карбоксила) .

Пример 3. 2,3,5,6-Тетрагидроспиро-(пиран-4. -.индан) -5 -уксусная кислота.

Аналогично примеру 1 из этилового эфира

4-тетрапидроппрап илидвнциануксусной кислоты конденсацией с диэтиленкеталем 4-ацетилфенплмагнийбромида и щелочной обработкой получают 4- (n-ацетилфенил) -2,3,5,6-тетрагидропиран-4-уксусную кислоту, т. пл. 134 С.

Для синтеза исход ного этилового эфира

4-тетрагидропиранилиденциануксусной кислоты смесь 85 мл этилового эфира циануксусной кислоты, 7,5 г уксуснокислого аммония, 22 мл уксусной кислоты и 250 мл бензола,нагревают с обратным холодильником и насадкой Дина—

Старка в течение 3 час и получают 83,5 г целевого эфира, т. кип. 108 — 110 С/0,6 мл .

Вычислено, : С 61 52; Н 6,71; S 7,18.

Найдепо, о о .. С 61 4; Н 6,5; S 75.

В атмосфере иперта смешивают 2,68 г 4- (иацет ил фейн ил) -2,3,5,6-тетра гидрони ран-4-уксусной кислоты, 0,64 г оса>иденной серы, 12 мл безводного морфолина и 0,050 г и-толуолсульфокислоты, нагревают 18 час с обратным холодильником, охлаждают, 1выливают в смесь воды со льдом, отделяют осадок, подкисляют фильтрат до рН 3 разбавленной соляной кислотой, перемешивают, выделяют фильтрацией в вакууме осадок, промывают его водой, метанолом, сушат и получают 2,65 г сырой 4-(пмо рфол и нотпока рбо н илметилфе и пл ) -2,3,5,6-тетрагидропира п-4-уксусной кислоты, т, пл. 190 С.

После перекристаллизации из метанола т. пл. 191 С.

Вычислено, о/о", С 62,78; Н 6,93; N 3,84;

$8,62.

СщН оКО $ (мол. вес 363,46).

Найдено, : С 62,7 Н 6,8; N 4,0; S 8,7.

2,4 г едкого кали и 2,4 г сырой 4-(n ìîðфолпшотиокарбоксиметилфенил) -2,3,5,6 — тетрагидронира:<-4-уксусной кислоты растворяют в

48 л".л эта ола, нагревают 16 час с обратным холодильником, охлаждают, упаривают досуха в вакууме, прибавляют к остатку воду, фильтруют, подкисляют фильтрат до рН 3 разбавленной соляной кислотой, экстрагируют этплацетатом, сушат экстракт, прибавляют к нему жнвотпыи уголь, перемешивают, фильтруют, ко шентрируют досуха в вакууме и получают 1,8 " сырой 4- (и карбоксиметнлфенпл)2,3,5,6-тетрагидропиран-4-уксусной кислоты.

В 2TMQ "фере инерта 20 г полифосфорной кислоты, содержащей 84о/о фосфорного ангидрида, нагревают до 115 С, прибавляют 2 г сырой 4- (и-карбоксиметилфенил) -2,3,5,6-тетрапидропиран-4-уксусной кислоты, перемешивают 1,5 час при 115 С, охлаждают, прибавляют смесь воды со льдом, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат, концентрируют досуха в вакууме, прибавляют к остаTt! у хлористый метилен, обрабатывают животным углем. концентрируют досуха в вакууме и получают 1,47 г сырой 3 -оксо-2,3,5,6491233

IO тетра гидроспиро- (пиран-4,1 -ипдан) - 5 - ук" усюй кислоты.

В гидрогенизаторе растворяют 2,05 г 3 -оксо-2,3,5,6- тетрагидроопиро-(1пиран4,1 -иидан)5 -уксусной кислоты в 40 мл уксусной кислоты, прибавляют 2 г угля, содержащего 10% палладия, и 0,4 мл 67% -ного водного раствора хлорпой кислоты, продувают и перемешивают

2 час в атмосфере водорода (поглощено

400 мл водорода вместо 355 мл по теории), отделяют катализатор, концентрируют фильтрат досуха:в вакууме, прибавляют к остатку этиловый эфир и воду, перемешивают, отделяют дека нтацией эфирный слой, промывают его водой, а затем водным распвором бикарбоната, падкисляют до .рН 3 разбавленной соляной кислотой, фильтруют в вакууме, . промывают осадок водой, сушат и получают 1,9 г

2,3,5,6 - тетрагидроспиро- (пиран-4,1 -нандан) -5 уксусной кислоты, т. пл. 110 С.

|После перекристаллизации im цпклогексана т. пл. 112 С.

Вычислено, %: С 73,84; Н 7,37.

CTsHttTOq (мол. вес 246,29).

Найдено, %: С 72,8; 7,5.

ЯМР-спектр, гц: 78 — 132 (разные протоны); 167 — 174 — 18! (водороды СН2 з я-положении к фенилу); 204 — 250 (водород СН„â а-положение к атому кислорода); 216,5 (водород СН2 в а-положвяии к фенилу и СООН):

628 (водород карбаксила).

Пример 4. dl-а-Метил-2,3,5,6-тетрагидроспиро- (пиран-4,1 -индан) -5 -уксусная кислота.

К раствору 2,84 г 2,3,5,6-тетрапидроспиро(пиран-4,1 -индан)-5 -уксусной кислоты в 25мл хлористого метилена прикапывают хлорметиленовый раствор диазометана до получения устойчивого желтого цвета, перемешивают

10 мин, прибавляют несколько капель уксусной кислоты до обесдвечивания, .концентрируют досуха .в вакууме и растворяют метилозый эфир в смеси 2,5 мл тетрапидрофурана и

2,5 мл гекса.метилфосфаттриамида.

В атмосфере инерта смешивают 26 мл тетрагидрофурана, 26 мл гексаметилфосфаттриамида и 1.11 мл диэтиламина, охлаждают до — 40 С, быстро прибавляют 13,2мл (0,83 моль) раствора бутиллития в гексане и прибавляют раствор полученного метилавого эфира.

К полученной реакционной :смеси при — 35 С прибавляют 2 мл йодистого метила, доводят температуру до 20 С, перемешивают

30 мин при 20 С, выливают в воду, экстрагируют водный слой эфиром, промывают экстракт водой, сушат и концентрируют досуха в вакууме.

К остатку прибавляют 50 мл метанола, 15 мл iBQJbt и 10 мл 2 н. едкого натра, нагревают до 80 С, выдерживают 30 мин при этой температуре, отгоняют метанол в небольшом вакууме, прибавляют воду, животный уголь, фильтруют, падкисляют фильтрат до рН 3 разбавленной соляной иислотой, охлаждают .",о 5 С, выделяют фильтрацией в вакуумеоса15

Зо

65 дан. промывают его водой и получают ".12 г целевого продукта. т.,пл. 161 С (цчгклогекCP..TI) .

55!чнслено, о : С 73,82; Н ?,74.

CTT;H q0. (мол. вес 260.32).

Найдено, %. .С 73,7; Н 8.0.

ЯМР-сне к пр, гц: 86 — 93 (водородь: СН,,— ! — CH); 100 — 132 (водороды СН, в Г-положе1 нии по о пношен ию к кислороду); 118,5—

1 25,5 — 132,5 .и 167 — 174 — 181 (водороды СН2 пентаганального цикла); 204 — 250 (водороды

СН в а-положении по отношению к кислороду .и протон и-карбонила); 430 (водороды ароматического ядра); 630 (водород карбокаила).

П р.и м е р 5. 4-(и-Карбоксиметилфенил)2,3,5,6-тетрапидропиран-4-уксусная кислота.

Б раствор 19,5 г этилового эфира 4-тетрагидропиранилиденциануксусной кислоты в

100 мл эфира в атмосфере инерта в течение

45 мин вводят 120 мл (0,88 моль) раствора и-толилмагнийбромида в эфире:и выдерживают 2 час при,нагревании с обратным хо.чод.-.лы,иком. После гидролиза получают 28 г этилового эфира а-циано-4- (и-метнлфснил)2,3,5,6-тетр а гидро пира н-4-уксусной кислоты, т. пл. 100 С. .После перекаиста члизацнк из этанола т. пл. 102 С.

Вычислено, %: С 71,05; Н 7,37; Х 4.8.

Найдено, %: С 71,1; Н 74; N 5,1.

Смесь 25 г едкого кали, 25 мл воды и

150 мл гликоля вводят в 25,4 г этилового эфира а-циа но-4- (и-метилфенил) -2,3,5,6-тетрагндрапиран-4-уксусной кислоты, нагревают 24 час с обратным холодильником, собирают 83 85 теоретического количества аммиака, выливают на смесь воды со льдом, фильтруют, подкисляют фильтрат разбавленной соляной кислотой, фильтрацией в вакууме отделяют осадак, промывают его, сушат н получают 16,5 г

4 - (n-метилфенил) - 2,3,5,6 тетрагидропиран-4укс5 сной кислоты, T. Пл. 130 С (H30IIpoIIH:IÎвый эфир).

Вычислено, %: С 71,77; Н ?,74.

Найдено, %. С 71,8: Н 7,?.

В атмосфере инерта смешиваю-. 9,5 г (4-иметилфенил)-тетрапидропиран-4-уксусной кислоты, 95 мл четыреххлористого углерода, 8,3 г имида X-бромянтарной кислоты и 0,250 г

2,2 -азобис- (2-метилпропноннтрила). медленно нагревают и после начала реакции (экзотермическая) нагревают 45 мин с обратным xo" лоднльником, охлаждают, фильтруют, концентрируют фильтрат досуха в вакууме, прибавляют эфир, фильтрацией в вакууме отделяют осадок, промывают его, сушат и получают

10,65 г 4- (и-брам метилфенил) -2,3,5.6-тетрагидрапира:<-4-ук усной кислоты, т. пл. 127 С.

Вычислено, %: С 53,69; Н 5,47; Br 25,52.

Найдено, %. С 53,2; Н 5,3; Вг 26,9.

Б атмосфере инерта при 100 С нагревают смесь 4,5 г циа"..êñòoãî калия, 7 мл воды и

491233

12 где йа, R3, Re н Y имеют указанные выше значения, подвергают щелочному гидролизу нитрильную группу, гидролизуют кетальную группу дю иарбоксильной, декарбоксилнруют ее в

5 присутствии кислопного агента и в случае необходимости в соединении общей формулы о

II

СН-Г со,н

СНя

10 со н

<сн,}„„.„

У

25 где Ка, Y и п — как указано выше, подвергают взаимодействию с серой и вторичным ам ином общей формулы

ИУ

К5 где йа и Re — низший алкил или Re и Ке. вместе с атомом азота обр,азуют гетероциклиз5 ческий радикал, в безводной среде, соединение общей формулы к ,6

М-С-Н,С 5

С02Н

1СИ,>„, В 0 С-С-CN

З 2

45 где R, Re, Re, Y и п имеют вышеуказанные значенйя, подвергают щелочному гидролизу, производное уксусной кислоты общей формулы

НО,,С-Н,С С02Н

50 1

БАСНЯ}п 4 где Re — алкил; Y имеет вышеуказанные значения, подвергают взавмодействию с кеталем

2-замещениого 4-ацепилфенилмажийбромида общей формулы

Вг Ng

С-СН и

Ф

2 м

55 где 14 — как указано выше; Re — остаток кеталя, в образующемся соединении общей фор-" мулы.

СН -С

5 ц

С0;К, I

Ы-О

НОАС вЂ” Н2С

СНд}д

25 мл диоксана, прибавляют в течение 30 мин распвор 9,5 г 4- (л бромметнлфенил) -2,3,5,6. тетрагидропиран-4-уксусной кислоты, нагревают 30 мин с обратным хололилынвком, охлаждают, прибавляют воду, жстрапируют водный слой хлористым метиленом, промывают, сушат, концентрируют досуха в вакууме и получают 7,45 г 4-(и-цианометилфенил)-2,3,5,6тетрагидролиран-4-уксусной кислоты.

6 г сырого полученного нитрила вводят в атмосфере инерта в смесь 60 мл этиленгликоля, 3 мл воды и 12 г едкого кали, выдерживают 1 час и бане. (250 С) и получают 5,4 г сырой целевой кислоты, которая идентична продукту, полученному в примере 3.

Предмет и зоб ретен ия

1. Способ получения опиробензоцикланужсусных кислот общей формулы

В

1 но 2с-а {СН а)л

1 Y где RI — водород, линейный или разветвленный CI — Ñ4-алкил;

Re — водород или хлор, CI — С -алкоксил или трифторметил;

Y — мепилен, кислород или сера; л — 2,3 или 4; а также их эфиров йли солей, отл ичаюшийся тем, что низший алкиловый эфир циануксуоной кислоты общей формулы ..

Y где ра и Y имеют вышеуказанные значения, удлиняют кислотную цепь, вещество общей формулы где R, Y и и имеют указанные выше значения, циклизуют в присутствии кислотного агента, вещество общей формулы

491233

Составитель И. Дьяченко

Редактор Т. Шаргаиова Техред Е, Подурушииа Корректор И. CHMKHKil

Заказ 716/907 Изд, № 6(Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» где R2, Y и п — как указано выше. восстан:lnливают и полученную опнробензоцнклануксусную;кислоту, где R — водород, выделяют нли переводят в эфир или соль илн в случае необходимости а-алжилируют алкилнрующнм агентом, содержащим радикал R>, где R — как указано выше, после предварительной этерифнпсац1ии кислотной гругпы, и получ"и .ый нлкиловый эфир в случае необходимости переводят в иислоту и свободную кислоту выдсляи1т в виде рацемата или оптически активного

5 изомера или переводят в эфир илн соль обычными приемами.