Способ получения 2,4,6,8-тетраметил-2, 4,6,8- тетраазабицикло-(3,3,0)-октандиона-3,7

Способ получения 2,4,6,8-тетраметил-2, 4,6,8- тетраазабицикло-(3,3,0)-октандиона-3,7

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

пп 49lbl9

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимое от авт. свительства (22) Заявлено 10.10.72 (21) 1837015/23-4 с присоединением заявки Ме (32) Приоритет

Опубликовано 15.11.?5, Бюллетень М 42

Дата опубликования описания 15.03.?6 (51) М. Кл. С 07с 127/00

С 07с 49/12

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.495.2.07 (088.8) по делам изобретении и открытий (72) Авторы изобретения

С. С. Новиков, Л. И. Хмельницкий, О. В. Лебедев, Л. В. Епишина, В. Д. Крылов, Л. В. Лапшина, А. Л. Фридман, Л. Л. Срибная, В. Д. Сурков, В. И. Беньяш, В. В. Филатова, А. А. Меркулова и В. А. Завадье

Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского и Московский салициловый завод (71) Заявители (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4, 6, 8-ТЕТРАМЕТИЛ-2, 4, 6, 8ТЕТРААЗАБИЦИКЛО-(3, 3, 0)-ОКТАНДИОНА-З, 7

Изобретение относится к области получения 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетра азабицикло(3,3,0)-октандиона-3,7, который находит применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабицикло - (3,3,0) -октандиона-3 7 путем взаимодействия силт-диметилмочевины с глиоксалем в растворителе, например водном метаноле, в присутствии каталитического количества соляной кислоты. Выход

61% от теории.

Недостатком этого способа является недостаточно высокий выход, необходимость применения больших количеств высокотоксичного метанола, а также плохая воспроизводимость реакции, зависящая от качества глиоксаля.

С целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, последний в предлагаемом способе проводят в водной среде, причем воду предпочтительно берут в количестве 1 —:3 — 5 молей на 1 моль глиоксаля, а соляную кислоту в количестве, обеспечивающем рН среды 1 — 2.

Способ заключается в том, что к приготовленному при нагревании до 50 — 60 С водному раствору глиоксаля и сим-диметилмочевины прибавляют при перемешивании постепенно концентрированную соляную кислоту до рН1 — 2 и реакционную смесь нагревают до завершения реакции.

Выход продукта зависит главным образом от того, в какой форме используется глиок5 саль. Лучшие результаты (выход 80 — 85%, отсутствие побочных продуктов) получаются при использовании твердого моногидрата глиоксаля. Применение готовых водных растворов глиоксаля приводит к образоващпо побочного

10 1,3-диметилгидантоина, что снижает выход целевого продукта до 50% и требует дополнительной очистки.

Г1римепепие воды в количестве меньшс 3 молей приводит к снижению чистоты продук15 тя, с одной стороны, количество воды больше

5 молей нерационально, тяк как при этом Ioвышается расход экстрагента.

Предложенный способ базируется на дешевом и доступном сырье, удобен в исполнении

20 и вполне технологи-. í.

Пример 1. В нагретую до 60 С гомогепную смесь 9,5 г (0,125 моля) моногидрата глиоксаля, 22 г (0,25 моля) сим-диметилмочевины и 10 мл (0,56 моля) воды по каплям

25 при перемешиванпи прибавляют 0,5 мл концентрированной соляной кислоты 1o рН-1 — 2 (по универсальному индикатору). Температура при этом самопроизвольно повышается до

95 С. Смесь нагревают на кипящей водяной

30 бане в течение 1 ч, нейтрализуют добавлением

491619

3 эквивалентного кислоте количества 10 /о-ного

NaOH, охлаждают и, не отделяя частично выпавший 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабицикло- (3,3,0) -октандион-3,7, экстрагируют

120 мл хлористого метилена (6 раз по 20 мл), растворитель упаривают при пониженном дав-. лении, остаток высушивают и получают 25 r сырого продукта. П@рекристаллизация из 75 мл абсолютного спирта дает 15,75 г метазабицидона с т. пл, 227 — 228 С. При упаривании спиртового маточника вдвое выделяется дополнительно 3,7 г продукта той же степени чистоты (т. пл. 227 †2 С). Из маточника выделяют еще 1,74 г чистого целевого продукта (общий выход 87 /о ).

Выделение третьей фракции препарата производят следующим образом.

Спиртовые маточники от нескольких реакций упаривают досуха, остаток высушивают в вакуумном эксикаторе над хлористым кальцием, растирают с эфиром, отфильтровывают и промывают эфиром. При этом вещество освобождается от небольшой примеси 1,3-диметилгидантоина. После перекристаллизацпи из абсолютного спирта получают продукт фармакопейной чистоты.

П р им ер 2. Аналогично примеру 1 проводят реакцию, выделение и очистку с 9,5 г (0,125 моля) моногидрата глиоксаля, 22 г (0,25 моля) сим-диметилмочевины и 2,25 мл (0,125 моля) воды. Суммарный выход чистого вещества 19,82 г (81О/о).

Прим ер 3. К 18,75 r (0,125 моля) 40 /оного водного раствора глиоксаля при перемешивании прибавляют 22 г (0,25 моля) симдиметилмочевины, 0,5 мл концентрированной соляной кислоты и полученную смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 1 ч.

Нейтрализуют добавлением эквивалентного кислоте количества 10О/о-ного NaOH, охлаждают и, не отделяя частично выпавший метазабицидон, экстрагируют 240 мл (12 раз по

20 мл) хлористого метилена. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток растирают с 200 мл эфира, отфильтровывают, промывают дважды по 50 мл эфира, высушивают и получают 13 г (53% ) сырого продукта.

После перекристаллизации из абсолютного спирта получают 11,5 г (47 ) целевого продукта фармакопейной чистоты.

Прим ер 4. В аппарат емкостью 250 л с паровой рубашкой, мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 22 кг 1,3диметилмочевины, 9,5 кг глиоксальгидрата и

25 л воды. Реакционную смесь постепенно нагревают до 40 — 50 С при перемешивании до полного растворения исходных веществ, затем постепенно добавляют 0,5 л концентрированной соляной кислоты до рН 1 — 2 (по универсальному индикатору). При этом наблюдается повышение температуры до 80 С. После окончания прибавления соляной кислоты реакционную массу нагревают до 90 — 95 С и дают выдержку при этой температуре в течение 1 ч.

Затем массу охлаждают до 50 — 60 С и нейтрализуют 2 л 10 /О-ного раствора едкого натра до рН-7 — 8 (по универсальному индикатору). К реакционной смеси при 35 — 40 С добавляют 140 л н-бутанола, перемешивают и при атмосферном давлении отгоняют азеотропную смесь с водой (т. кип. 93 — 94 С). После того, как температура паров поднимается до

117 С (т. кип. н-бутанола), отгонку прекращают. Массу охлаждают до 50 С, добавляют

100 л н-бутанола, 3 кг активированного угля, нагревают до 100 С, выдерживают при этой температуре 30 мин и фильтруют через нагретый друк-фильтр в аппарат для кристаллизации и охлаждают водой до 20 — 22 С, затем рассолом до 1 — 3 С, дают выдержку при этой температуре в течение 1 ч и выгружают на центрифугу. Отделяют от маточника и промывают 10 л и-бутанола. Отжатый и промытый продукт сушат при 50 — 60 С.

Выход 13,85 кг, т. пл. 227 — 228 С.

Из маточника дополнительно выделяют 4 кг

2,4,6,8 - тетраметил -2,4,6,8 - тетраазабицикло(3,3,0)-октандиона с т. пл. 227 — 228 С. Общий выход 17,85 кг (73О/О).

Формула изобретения

Способ получения 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8тетраазабицикло- (3,3,0) -октандиона-3,7 путем взаимодействия сим.-диметилмочевины с глиоксалем в растворителе в присутствии каталитического количества соляной кислоты и выделением целевого продукта известными приемами, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, процесс ведут в водной среде.

2. Способ по п. 1, отлич а ющи и ся тем, что воду берут в количестве 1 —:3 — 5 молей на 1 моль глиоксаля.

3. Способ по пп. 1 и 2, отл и ч а ю щи йс я тем, что соляную кислоту берут в количестве, обеспечивающем рН среды 1 — 2.