Способ получения производных 2этинилпиперазина

Способ получения производных 2этинилпиперазина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

00 49I635

Союз Советских

Социалистических

Республик

1

I (51) M. Кл. С 07(1 51/72 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 10.10.73 (21) 1965610/23-4 с присоединением заявки №

ГосУдаРственный комитет (23) Приоритет

Совета Министров СССР по делам изобретений Опубликовано 15.11.75. Бюллетень № 42! (53) УДК 547 861 3 02 (088.8) ! и открытий

Дата опубликования описания 22.07.76 (72) Авторы изобретения

М. В. Мавров, Н. В. Столяренкова н В. Ф. Кучеров

Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ 2-ЭТИНИЛПИПЕРАЗИНА

Изобретение относится к новому способу получения новых азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности пиперазинов, содержащих этинильный заместитель при углеродном атоме гетероцикла, которые могут быть использованы в качестве исходных соединений для получения фармакологически активных соединений.

Описывается новый способ получения новых производных 2-этинилпиперазина общей форМу tbl где R — алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащей 3 — 4 атома углерода, циклогексил, заключающийся в том, что 1,4-дибромбутадиен-1,2 подвергают последовательному взаимодействию с моноэтаноламином и первичным амином общсй формулы

Ют Н2, где R имеет указанные значения, и полученный ацетиленовый диампн общей формулы

НС-= ССНСН,NHCH,СН,OH

5 NHR где R имеет указанные значения, обрабатывают хлористым тнонилом и щелочью с последующим выделением целевого

10 продукта известным способом.

Реакция протекает через промежуточное образование бисхлоргидратов 3-алкиламино-4(2-хлорэтил) - аминобутинов-1, которые могут быть выделены. Непосредственная обработка

15 бисхлоргидратов водными растворами оснований (сода, едкое кали) дает хлорсодержащие аминоосновапия, которые при комнатной температуре произвольно циклизуются, образуя монохлоргидраты 1-N-алкил-2-этинилпипера20 зинов, Взаимодействие промежуточного соединения 1-бром-4- (2-оксиэтил) - аминобутадиена-1,2 с первичным амином осуществляется предпочтительно прп 35 — 40 С. Для ускорения процесса циклизации обработку моноэтанол25 амином, щелочью предпочтительно проводить в растворителе, например метнловом спирте; обработку хлористым тпонилом желательно проводить в растворителе при 70 — 90 С.

Строение целевых продуктов доказано эле30 ментарным анализом и подтверждено длшы491635

25 ми ИК- и ПМР-спектроскопии. Общий выход пиперазинов составляет 25 — 35О/О (считая на бромалленовый амин).

Пример.

А. Получение 1-бром-4- (2-оксиэтил) -аминобутадиен а-1,2.

К 10 мл моноэтаноламина (0,17 моля) в

10 мл СНзОН и 15 мл абсолютного эфира в атмосфере азота прибавляют по каплям при охлаждении до — 4 С 10 мл (20 r) смеси изомерных дибромидов, содержащей 0,043 моля

1,4-дибромбутадиена-1,2 в 10 мл абсолютного эфира. Реакцию завершают в течение 6 ч после прикапывания алленового дибромида при температуре не выше +9 С, после чего при охлаждении льдом (Π— 4 С) и интенсивном перемешивании реакционную смесь обрабатывают 16,5 мл концентрированной соляной кислоты. Нейтральные продукты реакции экстрагируют эфиром (3+100 мл) и промывают водой. Водный слой присоединяют к кислой части и при охлаждении льдом осторожно обрабатывают концентрированным раствором едкого натра до щелочной реакции. Выделяющийся продукт экстр агируют эфиром. Получают 8,0 г (выход около 92 /о) неочищенного бромалленового амина в виде темно-красного масла.

ИК-спектр, см — . 1963, 3055 (=С=СНВг)

ПМР-спектр, CDBOD, 6 м. д.: 2,71 (триплет, J 5,5 Гц, CH2N); 3,35 (двойной дублет, J 2 Гц и 6,5 Гц=ССН2Х); 3,57 (триплет, J 5,5 Гц, СН20); 5,4 (уширенный квартет, =СН); 6,16 (двойной триплет, J 2 Гц и 6 Гц, =СНВг).

Найдено, /о-. Br 40,87.

CeHioBrON.

Вычислено, o : Br 41,6.

Б. Получение 3-изобутиламино-4-(2-оксиэтил)-аминобутина-l.

6,0 r свежеполученного 1-бром-4-(2-оксиэтил) - аминобутадиена-1,2 (0,036 моля) и

9,3 г (0,13 моля) изобутиламина выдерживают 12 ч при комнатной температуре и нагревают 2 ч при 35 — 40 С. К смеси добавляют

5 мл воды, раствор экстрагируют эфиром (2)(100) . Эфир и избыток исходного амина выпаривают в вакууме, получая в остатке

5,8 г 3-изобутиламино-4- (2-оксиэтил) - аминобутина-l, который без дополнительной очистки переводят в бисхлоргидрат (в раствор абсолютного эфира, ацетона и изопропилового спирта 20: 4: 1 пропускают сухой НС1). Выделяют 4,7 г бисхлоргидрата, т. пл. 120—

121 С. Выход 59ю/о

Перекристаллизованный из смеси ацетона, этилового и изопропилового спирта бисхлоргидрат плавится при 127 С.

ПМР-спектр, С02ОР, 6 м. д.: 4,76 (тройной

+ дублет, J 2 Гц и 7 Гц, =CiCHN), 1,03 (дублет J 6,5 Гц, 2 СН ). ИК-спектр, см . 2133, 3300 (— С= — СН).

Найдено, /о. N 11,06; Cl 27,61.

С10Н22С 12О 1 12.

Вычислено, /ц. N 11,06; Сl 27,57.

50 б5

Основание 3-изобутиламино-4-(2-оксиэтил)амипобутина-1 (получают обычным путем из бисхлоргидрата), т. кип. 83 — 84 С (0,4 мм рт. ст.), n2DO =1, 4767. При стоянии постепенно кристаллизуется, т. пл. 29 — 32 С. В ПМРспектре (СС1, 6 r>. д.) отчетливо проявляются сигналы группировки НС=С вЂ” СН вЂ” NH:

2,2 (дублет, J 1,8 Гц, 1Н), 3,23 (мультиплет, 1Н), 0,9 (дублет, J 6,5 Гц, 2 СН ) . ЙК-спектр, см — . 2105, 3300 — 3310 (— С==СН).

Найдено, /о . .С 64,96; Н 10,67; N 15,35.

С юНюО " 2.

Вычислено, /О. С 65,16; Н 10,97; N 15,18.

В. Получение 1-N-изобутил - 2 - этинилпиперазина.

Суспензию 1,0 г (0,004 моля) бисхлоргидрата 3-изобутиламино - 4 - (2-оксиэтил) - аминобутина-1 в 10 мл толуола нагревают с 1,5 мл хлористого тионила при 70 — 90 С до исчезновения из реакционной смеси исходного продукта (контроль ТСХ на пластинках силуфола). После отгонки толуола и избытка SOC12 осадок отфильтровывают, промывают СНС1>.

Сырой продукт с т. пл. 152 — 154 С перекристаллизовывают из смеси ацетона и спирта (4: 1) . Получают 0,56 r бисхлоргидрата 3-изобутиламино-4-(2-хлорэтил) - аминобутина - 1 (выход 52 /О ), т. пл. 161 — 162 С.

ПМР-спектр, CDgOD, 6 м. д.: 4,67 (тройной дублет, J 2,1 Гц и 65 Гц, = — С вЂ” СНЫ), 1,02 (дублет, J 6,5 Гц, 2 СНЗ). ИК-спектр, см — .

2135, 3300 (НС=С).

Найдено, о/О. С 44,04; Н 7,87; N 10,13; Cl

38,43.

С! ОН21С13Х2, Вычислено, %. С 43,57; Н 7,68; N 10,16;

Сl 38,59.

Для циклизации 1,0 г неочищенного бисхлоргидрата с т. пл. 152 †1 С растворяют в

3,0 мл воды, обрабатывают при охлаждении концентрированным раствором МаОН и экстрагируют эфиром (3;х,20 мл). Эфир отгоняют и получают основание 3-изобутиламино - 4(2-хлорэтил)-аминобутина-1. Полученное основание самопроизвольно циклизуется при стоянии. Выдерживают при комнатной температуре в течение 2 сут и получают 0,4 г (выход 54О/о) монохлоргидрата 1-N-изобутил - 2этинилпиперазина с т. пл. 183 †1 С, который после однократной перекристаллизации из смеси изопропилового спирта и ацетона имеет т. пл. 186 †1 С. Для ускорения процесса циклизации к полученному выше основанию

3-изобутиламино - 4 - (2-хлорэтил)-аминобутина-1 добавляют 10 мл метанола и нагревают на водяной бане до кипения в течение 30—

40 мин. Растворитель отгоняют, остаток разбавляют ацетоном, из которого выпадает 0,35 г кристаллического монохлоргидрата пиперазина (выход 45 /о), т. пл. 183 — 184 С. После однократной перекристаллизации имеет т. пл.

186 — 187 С (из смеси изопропилового спирта — ацетона) .

Q о

Й

v и

Е,4 1

z и (СО O

СО !И

D, t

CD co

СО Х

О:О х о

111 о !

GO C о

С (С (CO

Я о с7

g о х о

Ф о а

«

«х о о»

CD

СО

СО

OO

GO

СО о х

0)

1 и

le

ОО

GO

С

О) С)

С>

СО

Оъ

CD

СО

СО

СО о х

О

Р х ф х

CD

С0

<3>

GO

С:>

С

CQ о с

О х х ф х

Ю о о

1 о

2 у

%( 7

Ы с

Д т> Г

111 сР

Д»

491635

Я

Х ф

С -(F сх т- л

Ю «С,-.

1 ф о

Х Х Ох ъ Z С

С (СС

СО фф V

О 0 OG V с" Е ф

z и

СЧ (» СО с, ф и х

СО ,Д

Е

»х б è (а.

80 ф

f

Щ

Ф х

« ,а ъ — о сч О (1.1

Формула изобретспия

Составитель T. Архипова

Корректор Л. Орлова

Редактор Е. Хорина

Заказ 1973)1 Изд. № 19G9 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Мшшстров ССС1 по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 415 типографии, пр. Сапунова, 2

ПМР-спек"р и СВз013 ь одержи г снгна.l

= — С вЂ” -СНЫ в виде неразрешимого мультннлета при 6 3,83 м. д. и сигнал в виде дублета с ,1 6,5 Гц при 0,88 м. д., 2 СНз. И1(-спектр, см — :

2105, 3220 (— C=CH).

Найдено, />. С 59,16; Н 9,96; Cl 17,60;

Я 13,92

С -,Н„С1Х,.

Вычислено, о о: С 59,25; Н 9,42; Cl 17,48;

N 13,81.

Основание 1-N - изобутил-2-этинилпиперазина получают из монохлоргидрата ооычным путем; т. кип. 38 — 39 С (0,1 мм рт. ст.); п г =1 4743

ПМР-спектр, СС1, б м. д.: 2,2 (дублет, J 2 Гц, =СН), 0,81 (дублет, J 6 Гц, 2 СН,);

3,25 (мультиплитет, = — С вЂ” CHN) . Масс-спектр:

М+ 166.

Найдено, о о: С 72,16; Н 10,88; N 17,01.

СшН„1 1,.

Вычислено, о о: С 72,22; Н !0,90; к 16 85.

Аналогичным путем без выделения промехкуточных 3-алкиламино - 4 - (2-окснзтил)аминобутин-1-ов непосредственной обработкой их хлористым тионилом (в описанных выше услогиях) и последующим проведением процесса циклизации путем нагревания в метиловом спирте, как описано ранее, бы7H получены монохлоргидраты 1-N-алкил-2-зтинплпиперазипов (1 — 4), приведенные в таблице.

1. Способ получения производных 2-этинилпиперазина общей формулы г,.:с i(- cl.ëêö.t; с прямои или разветвленнои

",епь о, содержащей 3 — 4 атома углерода, цик. огексил, о т;r и ч а ю шийся тем, что 1,4-дибромбутадиен-1,2 подвергают последовательному взаимодействию с моноэтаноламином и первичным амином общей формулы

КИНА, где R имеет указанные значения, и полученный ацетиленовый диамин общей формулы

НС:ССНСН,NHCH,ÑÍ,ОН

NHR где R имеет указанные значения, о рабатывают хлористым тионилом и ще25 лоч.:: с последующим выделением целевого

CII0CO60 vI.

?. Способ по п. 1, отличающийся тем, ч, о процесс обработки моноэтаноламином, хлористым тпонилом, щелочью проводят в ра30 сгворителе, например в метиловом спирте.

Ы. Способ по и. 1, отл ич а ющий ся тем, гго обработку первичным амином проводят прн 35- — 40 С.

4. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся

35 «и, что обраоотку xëoðèñòûì тионилом проводят при 70 — 90 С.