Способ получения производных люмилизергола
Патент 492084
Авторы
Классы МПК
Способ получения производных люмилизергола
Иллюстрации
Реферат
<, % . (><>" 3">" М(Д% б
ИЗОБРЕТЕНИЯ!
331 492084
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (б1) Зависимый от патента (22) Заявлено 10.03.72 (21) 1755682/23-4 (51) М. Кл. С 07(1 43/20 (32) Приоритет 13.03.71 (31) 21713 (33) Италия
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Опубликовано 15.11.75. Бюллетень х 42 (53) УДК 547.945.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 04.05.76 (72) Лвторье изобретения
Иностранцы
Луиджи Бернарди, Джермано Босисио и Джиан Карло Фрегнан (Италия) Иностранная фирма
«Сочиета Фармасьютики» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
ПРОИЗВОДНЫХ ЛЮМИЛИЗЕРГОЛА
С11,08
Cl1 имеющий формулу
„л „
Изобретение относится к области получсеЕ и новых соединений, относящихся к сложным эфирам 1-метиллюмилизергол-10-метилового эфира, обладающих высокой физиологической активность)о.
Известен способ получения сложных эфиров па основе 1-мстиллюмилизергол — 10 - метилового эфира, заключа)ощийся в том, что последний ацилируют посредством х.(орацг3)яр!3«;! соо! Е)с гс 33> lolil(карбоновой i(IIc.i0 t I>I. Однако превра(цспис кярбоновых кислот, содсрЖ <) III ИХ ЯДРО IIЕЕPРО. I Я ИЛ!! (/)МР<) ЕЕ Я, В Х.)ОРЯ E!— где К вЂ” представляет собой радикал пиррол, ГIIÇPII. II>I СВ33ЗЯНО С 3ЕЗВЕСТН1>!. 3И 1 P3 ДНОСТЯМП, тяк кaI дяннь)с I(itcлоты <Еасто немст033ч)ЕВЫ к
Воздсйств)по общсраспространсЕЕВВЕх х, Iîpèр3!ОЕЦ33х срсдстВ. нап(3пмср п)!тиха)орпстого
5 фосфора, хлористого тпонпла.
Предлягасх(ый способ позволяет получить
ПО)3Ь! С ф33ЗПО. 30ГЕЕЧС(. I3ll Я!.).3ЕВ)3I>IC С. 30Ж)3Ь!С эфи(»>! 1-(ICTII, H IO:(If! Ill)Cp10. t - 10
1!) го .эфира.
Оll)tcь! ()я ют (. посо() пол м чс!(ия и р0333ВО Ее!Ых люмилизсрголя Обп(сit формулы
492084 где Y — водород, низший алкил, имеющий
1 — 6 атомов углерода, или фенил;
Rl — водород, метильная или карбонильная группа;
Rz — водород, метильная группа. галоид или карбопильная группа, причем лишь одно из значений R! и К2 может быть всегда карбонильной труппой;
I(3 и R.; — водород, галоид, алкильная, алкоксигруппа, содержащая 1 — 6 атомов углерода или карбэтоксигруппа, или их фармацев !!чески прие1тлемых солей с органическими кислотами, заключающийся в том, чт0
1-мстиллюмилизергол - 10 - метиловый эфир )одвергают взаимодействию с хлорангидрпдом илп броманптдридом арил- пли алкилсульфокислоты в присутствии хлорида и;ти бромида третичного амина, образующийся при этом
1-ътстттл-8() - га; ометил - !Осам - метоксиэрголин подвергают реакции с солью карбоновой кислоты в полярном апротонном растворителе и полученные продукты или выделяют или превращатот в соль органической кислоты известными приемами. () результате использования соответствующего хлорида арилсульфокислоты, например тозилхлорида, гидроксильная группа лтомилизергола легко замещается на атом хлора в прпсутстт)ии пиридина и .;.лорида третичного аминя, II3Hplliiep пирттдиниттхлорттдя.
Полученное указанным образом галоидпроизводпое растворяют в полярном апротониом растворителе, например диметилсульфоксидс, H коидснспруют с солью соответствующей кислоты. Реакция проходит в течение 3 — (О ч при 40 — 150"С.
Пригодные в фармацевтическом отношении соли, являющиеся продуктами IlpIIcoe11II)eHH5I производных люмилизергола формулы I к орr ilIIl Icск0й I
BHHiIoI 3AIeHII0iI кислоте, получают Взаимодействием соединения, растворенного в органическом растворителе, с кислотой известным методом.
Пример l. 1,6-Диметил-8(1 - (2 - пирроилоксиметпл) - 100. - метоксиэрголин.
K раствору 4,00 г l,б-диметил - 8Р - оксимстил - 10c. — мстоксиэрголина и 6,00 г пиридипийхлорид". в 50 см" безводного пири;тина, нагретого до 45 С, в течение 20 мпн добавляют по каплям 12,600 г п-толуолсульфохлорида, растворенного и 50 см безводного пиридина, продо7»icaio7 нагреванис при 45 — 48 С дополните IbIIO 4 I, 32Tei! 17 С7 130pHTP;Ih i +3, !я!ОТ в вакууме.
Остаток, растворенный в 200 стт) х.70ðoôoðма, промывают 10%-ным раствором карбопата
Ii2TpHÿ и после высушивания удаляют растворитсль отгопкой D вакууме. ((орпчнсватую губчатую массу растворяют в хлор о(1)ор м с, Ilpol)i скяют через коротк»то колонку для хроматографироваиия, содержащую
15 г нейтральной окиси алюминия, затем вымывают небольшим количество» хлороформа.
36
46
52
После удаления растворителя получают белую губчатуто массу, i;0)оряя при обработке небольшим ко IH÷eñòâî» эфира сначала растворяется, и тотчас )след зя этим кристял Iilз ется.
Получают 3,630 г белых кристаллов (,б-диметил-8() — хлор мстил- (OG: - 3! етоксп аргО 7HI!3, плавяп!ттхся при !40 — 1-12 С
I(раствору О,;,Ol г пиррол-2-кярооновой кис. !отl I в 30 3!. т)бсо. i ioTilol э I II0,1 l, io() <1B, i B io по кт)п;!)тм !0>35 сГ эти, ятт! !! я трия в этililo— ле (10 мг натрия в cii ),;33те» тотчас же удаля!от растворигсль и т)!)ку) мс. Нитрис))уio соль и 0,960 г l,б-диме)чтят-8() — х IOpiicтил-10 мстоксиэрг0.1EIII3 ряс гв()ряют в -1 ) cii llliicTII, тсульфокспда и нягрсвяк) г 6 ч прп 120"С. Рсякционную смесь охлаждают и выливатот B
450 cliI Bo I,l>l. О02док lip 0 тыва )<) I Bo;i,ой т! твьтсушива)от.
После обссцвечивания и ацетоне и общего
»Дт)ЛСНИЯ Р2СТIÇОРПТС, !)! ОС i
Пример 2. 1,6-Диметил-8()-(3 -пирроилоксимстил) - (Oc. — »етоксиэрголин.
Поступают, кяк указано в пр.!мере 1. Из
0,501 г пиррол-3-карбоновой кислоты и 0,960 г
l,б-диметил-8р - хлорметил - 10х — метоксиэрголииа получают 0,770 г l,б-диметил-8 -(3 пирроилоксимстил) - OG. — метоксиэрго IHHBi плавящегося прп 222 -224 С.
Пример 3. 1.6-Димстил-8f) — (3, 5 -диметил-2 -пирроилоксиметил) — 10а — метоксиэрГО iilii.
Поступают, как указано в !!римере 1. Из
0,525 r 3,,>-дпмстилпиррол - 2 — карбоновой кислоты и 0,800 г l,б-ди»етпл — 8(3 - хлормстил - (Oc. — метоксиэрго:иша получяюг 0,570 r
1,6 — димстил — 88 - (3,5 - димстил — 2 - пир(эоилоксимстиг!) — 10к — мстокспэрголина, плаBsiIiIс! Ос)! I!pl! 176 177 С.
Пр и м ср 4. 1,6-Димстил-8f) — (2 () -мстил) — пирроилоксимстил) — 10л — мстоксиэрго.)ин.
Поступают, как указано в примере 1. Из
0,940 г V-мстилпиррол-2-карбоновой кислоты и 1,600 г l,б-дпметил-8/ - xëoðiiåòèë 10cс - метоксиэрголина получают 1,170 г l,б-димстил
8P — (2 - (Лт-метил) -ппрроилоксиметил) - 10и метоксиэрголина, плавящегося при 80 — -82 С.
Пример 5. 1,6-Диметил-8(3- (2 -фуроилокспметил) -(OG. -мстоксиэрголин.
Поступают, как указано в примере 1. Из
0,615 r 2-фуранкарбоновой кислоты и 0,670 г
l,б-диметил-8(- хлорметил — !Оса - метоксиэрголина получая)т 0,912 г, l,б-димстил - 8( (2 -фуроилоксиметил) - 10ci - мстокспэрголина, плавящегося при 141- — 143 С.
П р и мер 6. 1,6-Димстил-8f)-(2 -() -этил)ппрроилоксимстил)-10сс-мстоксиэрголин.
I(раствору 0,920 г 3 -этп,ширрол-2-карбоновой кислоты в 50 cii" абсолютного этанола добавляют по каплям 17,20 см раствора этилатя llятрия в этяноле (10 мг натрия в 1 см" ) и
492084
Формула изобретения
g!7i
Составитель В. Пастухова
Редактор Л. Новожилова
Техред Е. Митрофанова Корректор Т. Гревпова
Заказ 711/15 Изд. ¹ 1969 Тираж 529 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4i5
Типография, ир. Сапунова, 2
Поступают, как указано в примере 6. Применяя 4-метоксипиррол-3-карбоновую кислоту, получают 1,б-диметил-8!з- (4 -метокси-3 -пирроилоксиметил) -1Оа-метоксиэрголин, плавящийся при 214 — 2!6 С. Выход 49%.
Пример 20. 1,6-Диметил - 8р — (2 -метил3 — пирроилоксиметил) - 1Оа — метоксиэрголин.
Поступают, как указано в примере 6. Применяя 2-метилпиррол-3-карбоновую кислоту, получают 1,6-диметил-8Р-(2 -метил-3 - пирроилоксиметил) - 1Оя - метоксиэрголин, плавящийся при 232 — 234 С. Выход 73%.
Пример 21. 1,6-Диметил - 8р - (2,4 -диметил - 3 — пирроилоксиметил) - 10m - метоксиэрголин.
Поступают, как указано в примере 6, Применяя 2,4 - диметилпиррол - 3 — карбоновую где R представляет собой радикал пиррол, имеющий формулу где Y — водород, низший алкил, имеющий
1 б атомов углерода, или фенил;
Ri -- водород, метильная или карбонильная группа, R — — водород, метильная группа, галоид пли карбонильная группа, причем лишь одно из значений R> и R может быть карбонильной груш1ой; кислоту, получают 1,6-диметил-8!з - (2,4 -диметил - 3 - пирроилоксиметил) - 1Оа - метоксиэрголин, плавящийся при 211 — 213 С. Выход 57%.
5 Пример 22. 1,6-Диметил-8Р-(4 -метокси2 — пирроилоксиметил) - 1Оя - метоксиэрголин.
Поступа1от, как указано в примере 6. Применяя 4-метоксипиррол - 2 - карбоновую кисI0 лоту, получают 1,6 - диметил - 8р - (4 -метокси - 2 - пирроилоксиметил) - 1Оя - метоксиэрголин, плавящийся при 176 — 177 С. Выход 63%.
Способ получения производных люмилизергола общей формулы
С»
Рз и R4 — водород, галанд, алкильная, алкок20 сигруппа, содержащая 1 — 6 атомов углерода или карбэтоксигруппа, или их солей с органическими кислотами, отличающийся тем, что 1-метиллюмилизергол - 10 - метиловый эфир подвергают взаимодействию с хло25 ридом или бромидом арил- или алкилсульфокислоты в присутствии хлорида или бромида третичного амина, образующийся при этом
1-метил-81з — галометил-10m - метоксиэрголин подвергают реакции с солью карбоновой кис30 лоты в течение 3 — 10 чпри40 — 150 С в полярном апротонном растворителе, и полученный продукт или выделяют или превращают в соль органической кислоты известными приемами.