Способ получения 2-карбалкокси-аминобензимидазол-5(6)- фенилэфиров

Способ получения 2-карбалкокси-аминобензимидазол-5(6)- фенилэфиров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(ii) 492086

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) .ËI. Кл. С 07d 49, 38 (22) Заявлено 27.12.72 (21) 1865601 23-4 — (32) 27. 12. 71 (33) ФРГ (23) Приоритет (31) Р2164690.2

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.781 785 (088.8) Опубликовано 15.11.75. Бюллетень М 42 по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 10.05,76 (72) Авторы изобретения

11ностранцы

Хейнц Леве, Иозеф Урбанитц, Рейнхард Кирш и Дитер Дювель (ФРГ) Иностранная фирма

«Хехст АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-КАРБАЛКОКСИАМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛ-5(6)-ФЕН ИЛЭФИРОВ р, л,, Х !

Р:: "н(— ъ;11 — С i

H„C S

Изобретение относится к способу получения новых 2 - карбалкоксиаминобензимидазолпроизводных, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 2-карбалкоксиамииобснзимидазолпроизводных, содержащих в положении 5 (6) алкил или ацил.

Однако получаемые по предлагаемому способу новые соединения обладают более хорощими свойствами по сравнению с известными соединениями аналогичного строения.

Предлагаемый способ получения 2 - карбалкоксиаминобензимидазол - 5(6) - фенилэфиров формулы 1 где Ri — — алкил, содержащий 1 — 4 атома углерода, R> и R> — независимо друг от друга означают водород, гидроксил, алкоксигруппу, содержащую 1 — 4 атома углерода, галоген, трифторметил, алкил с 1 — 4 атомами углерода, или карбалкоксигруппу. содержащую 1 — -4 атома углерода в алкоксигруппе, К4 — представляет собой водород или хлор, Х вЂ” кислород или сера, заключается в том. что производное о-фснилсндиамина формулы II где R. Rq, R и Х имеют указанные значения, конденсируют с карбоксилатом алкил-Sметилтиомочевпны формулы I I I где R — имеет указанные значения, с выделением целевого продукта известными приемами. э

П р и м с р 1. 5 - Фсноксибснзимидазо з - 2метплкарбам|шат.

492086

156 г сульфата S-метилтпомочеви ы растворяют в 200 мл воды и при помешивании в температурном интервале 5 — 15 С, добавляют по капле 100 мл метилового эфира хлормуравьиной кислоты, а тaIc»Ie 340 г 26,р-ного едкого патра.

После персмешпвания в течение 20 мпн реакционную смесь разбавляют 600 ivl;1 воды и смешивают со 100 мл ледяной уксусной кислоты и 102 г 3,4-диаминодифенилэфира в

600 мл этанола.

Затем перемсшпва1от в течение 90 мин при

85 С для отщеплс1 ия метилмеркаптана.

После охлаждения и выдерживания в течение ночи из смеси отсасывают образовавшийся 5 - фепоксибепзимидазол — 2 - метилкарбамипат, который получают в чистом виде расT1IopeHHcN в 1 л нагретой ледяной уксусной

KHC 1OTbl II осаждCHIIS1 C IIONOIII,bIO 2;I мета1IOла, с выходoN 116 г и т. кип. 248" С (прп разложении) .

Для получения 3,4-дна минодифенилэфиров, используемых в качестве исходного материала, нагрева1от 172,8 г 5-.:лор-2-нитроанилина в 500 мл диметилформамида с 94 r фенола в присутствии 150 г безводного карбоната калия в течение 4 ч, После охлаждения разбавляют

1000 мл воды, отсасывают осажденный 3-амппо-4-1штродпфе плэфир и очищают его перекристаллизацией пз изопропанола. Выход

110 г, т, пл. 142 С.

103 г полученных таким образом 3-амино-4нитродифенплэфпров гпдрируют в 800 мл диметилформамида в присутствии никеля Ренея при давлсппп 100 атм и комнатной температуре, затем отфильтровывают катализатор и раствор выпаривают в вакууме.

Образующийся 3,4 - диаминодифенилэфир представляет собой темную, сиропообразную массу, которую без дополнительной очистки выливают в этанол и, как указано выше, использлот з реакции.

П р и и е р ы 2 — 30. Аналогично получают следуюп,ие соединения:

2. Из 3 - амино — 4 - нитро - 4 - хлордифенилэфира с т. пл. 135 С через 3,4-диаыино-4хлордифенилэфир получают 3-(1 - хлорфеноксп) — бензимпдазол — 2 - метилкарбаминат с т. пл. 197=С.

3. Из 3 - амипо — 4 — нитро - 3 - хлордифенилэфир, с т. пл. 114 C через 3,4-диамино-3хлордифенилэфир получают 5-(3 - хлорфенокси) — бензимидазол — 2 - метилкарбамипат с т. пл. 230 С.

4. Из 3-амино - 4 - нитро — 2 - хлордифенилэфира с т. пл. 161 С через 3,4 - диамино - 2хлордифенилэфир получают 5-(2 - хлорфенокси) - бензимидазол — 2 - метилкарбаминат с т. пл. 206 С.

5. Из 3 — амино - 4 - нитро - 2,5 - дихлордифенилэфира с т. пл. 140 С через 3,4-диамино2,5 - дихлордифенилэфир получают "- (2,5-дихлорфенокси) - бензимидазол — 2 - метилкарбаминат с т. пл. 244 С. б. Из 3 - ампно - 4 — нитро — 3,5-дихлордифенилэфира с т. пл. 162 С через 3,4-диамино-3,5дихлордиф HHëýôHð получают 5- (3,5 - дихлорфсноксп) - бензимидазол - 2 - метилкарбаминат с т. пл. 226 С.

7. Из 3 - амино - 4 - нитро - 4 - бромдифепилэфира с т. пл. 129 С через 3,4 - диамино4-бромдифепилэфир получают 8- (4 — бромфенокси) - бензимидазол - 2 — метилкарбаминат с

10 " пл. 248 C.

8. Из 3-амипо-4 — нитро-3- бромдифенилэфира с т. пл. 127 С через 3,4-диамино - 3 - бромдифснилэфир получают 5- (3 - бромфенокси)бензимидазол - 2 - метилкарбаминат с т. пл.

232 С.

9. Из 3 — ампно - 4 - нитро - 2-бромдифенилэфира с т. пл. 152 С через 3,4-диамино-2-бромдпфенилэфир получают 5- (2-бромфенокси)бензимидазол - 2 - метилкарбаминат с т. пл.

10. Из 3-амино - 4 - нитро - 4 - метилдифенилэфира с т. пл. 128 С через 3,4-диамино-4метилдифенилэфир получают 5- (4-метилфенокси)-бензимидазол - 2 - метилкарбаминат с точкой плавления 251 С.

11. Из 3 - амино - 4-нитро-3-метилдифенилэфира с т. пл. 110 C через 3,4-диамино - 3метилдифенилэфир получают 5- (3-метилфенокси)-бензимидазол - 2 - метилкарбаминат с

30 т. пл. 228 С.

12. Из 3 - амино - 4 — нитро-2-метил-дифенилэфира с т. пл. 137 С через 3,4-диамино-2метилдифенилэфир получают 5- (2-метилфенокси) -бензимидазол - 2 — метилкарбаминат с т, пл, 216 С, 13. Из 3 - амино - 4 — нитро-4- трет.бутилдифснилэфира с т. пл. 94 С через 3,4-диамино-4-трет.бутилдифенилэфир получают 5- (4трет.бутилфенокси)-бензимидазол - 2 - метилкарбаминат с т. пл. 250 С.

14. Из 3 - амино - 4 - нитро-2,4-диметилдифепилэфира с т. пл. 116 С через 3,4-диамино2,4-диметилдифенилэфир получают 5- (2,4 диметилфенокси) -бензимидазол-2 - метилкарб45 аминат с т. пл. 239 С.

15. Из 3 - амино - 4 - нитро-2-хлор-4-метилдифенилэфир с т. пл. 145 C через 3,4-диамино-2 — хлор - 4 - метилдифенилэфир получают

5- (2 - хлор - 4 - метилфенокси) -бензимидазол50 2-метилкарбаминат с т. пл. 209 С.

16. Из 3 - амино - 4 - нитро - 2-хлор-6-метилдифенилэфира с т. пл. 164 С через 3,4-диамино-2-хлор — 6 - метилдифенилэфир получают 5- (2-хлор-6-метилфенокси) - бензимидазол55 2-метилкарбаминат с т. пл. 300 С.

17. Из 3-амино-4-нитро-3-хлор - 4 - метилдифенилэфира с т. пл. 139 С через 3,4-диамино-3 - хлор - 4 - метилдифенилэфир получают

5- (3 - хлор - 4 - метилфенокси) -бензимидазол60 2-метилкарбаминат с т. пл. 236 С.

18. Из 3 - амино - 4 - нитро - 3 - хлор-6-метилдифенилэфира с т. пл. 141 С через 3,4-диамино-3-хлор - 6 - метилдифенилэфир получают 5-(3 - хлор - б - метилфенокси) -бензимид65 азол-2-метилкарбаминат с т. пл, 218 С.

492086 келя Ренея при нормальном давлении и 40 С.

Фильтрат концентрируют в вакууме. Оставшуюся коричневую вязкую массу 3,4-диамино6-хлордифенилэфира без дополнительной очистки используют в реакции.

Пример ы 34 — 36. Аналогично примеру 33 получают следующие продукты:

34. Из 3 - амино - 4 - нитро - 5 - хлор - 4хлордифенилэфира с т. пл. 210 С через 3,4-диамино - 6 - хлор — 4 - хлордифенилэфира получают 5 - (4 - хлорфенокси) - 6 - хлорбензимидазол-21-метилкарбаминат с т. пл. 305 С.

35. Из 3-амино-4-нитро-6-хлор -3-хлордифенилэфира с т. пл. 126 С через 3,4-диамино-6хлор - 3 - хлордифенилэфира получают 5-(3хлорфенокси) -6-хлорбензимидазол - 2 - метилкарбаминат с т. пл. 263 С.

36. Из 3 - амино - 4 - нитро - 6-хлор-2-хлордифенилэфира с т. пл. 167 С через 3,4-диамино-6 - хлор - 2 - хлор - дифенилэфира получают 5-(2 - хлорфенокси) - 6-хлорбензимидазол2-метилкарбаминат с т. пл. 238 С.

Пример 37. 5-(4-оксифенокси) - бензимидазол-2-метилкарбаминат.

66 r сульфата S-метилтиомочевины смешивают со 170 мл воды при 5 — 15 С, при помешивании с 31 мл метилового эфира хлормуравьиной кислоты, а затем с 140 г 25%-ного раствора едкого натра.

После перемешивания в течение 20 мин в смесь добавляют 275 мл воды, 48 мл ледяной уксусной кислоты, 52,7 г 3,4-диамино-4-оксидифенилэфира и 275 мл этанола. Затем нагревают в течение 2 ч, отсасывают после охлаждения непрореагировавший исходный продукт и после перекристаллизации получают 33 г

5- (4 - оксифенокси) -бензимидазол - 2 - метилкарбамината с т. пл. 238 С.

Для получения 3,4-диамино-4-оксидифенилэфира, используемого в качестве исходного материала 117 г 4-оксианизола в 400 мл диметилформамида подвергают взаимодействию с 163 г 5-хлор - 2 - нитроанилина в присутствии 132 г безводного карбоната калия в течение 4 ч с обратным холодильником. После охлаждения смесь разбавляют 400 мл воды, отсасывают исходный продукт и после перекристаллизации из метилгликоля получают

151 г 3-амино-4-нитро-4-метоксидифенилэфира с т. пл. 169 С.

100 г полученного таким образом 3-амино4-нитро-4 - метоксидифенилэфира нагревают в течение 4 ч с 1 л 48%-ной бромистоводородной кислоты до кипения. Получается светлый раствор, из которого вскоре выпадает осадок.

После охлаждения его отсасывают и из смеси

250 мл этанола и 130 мл воды перекристаллизовывают полученный осадок, при этом получают 60 г 3-амино-4-нитро-4-оксидифенилэфира с т. пл. 196 С.

60 г полученного таким образом нитросоединения в 400 мл диметилформамида гидрируют в присутствии никеля Ренея при 50 атм давления водорода и комнатной температуре.

Фильтрат отсасцвают и выпаривают в ваку10

55 уме. Сырой 3,4-дна мино--1-оксн-дифенилэфир подвергают дальнейшей обработке без дополнительной очистки.

Пример ы 38 — 39. Аналогично примеру 37 получают следующие продукты:

38. Из 3 - амино - 4 — нитро - 3 - метоксидифенилэфира с т, пл. 128 С через 3 - амино - 4. нитро - 3 - оксидифенилэфира (масляного) и

3,4-диамино - 3 — оксидифеиилэфира получают

5-(3 - оксифенокси) - бензимидазол - 2 - метилкарбаминат с т. пл. 197 С.

39. Из 3 - амино — 4 — нитро — 2 — метоксидифенилэфира с т. пл. 30 через 3 - амино-4-нитро-2-оксидифенилэфир с т. пл. 134 С и 3,4-диамино-2-оксидифенилэфир получают 5- (2-оксифенокси) -бензимидазол - 2 - метилкарбаминат с т. пл. 223 С.

П р и и е р 40. 5 - Фенилмеркаптобензимидазол-2-метилкарбаминат.

20,9 г S-метилтиомочевины обрабатывают, как описано в примере 1, в 27 мл воды с помощью 13,5 мл метилового эфира хлормуравьиной кислоты, 45,7 мл 25%-ного раствора едкого патра, 27 мл ледяной уксусной кислоты, 100 мл воды и 29 г 3,4-диаминодифенилтиоэфира. После псрекристаллизации из ледяной уксус ной кислоты/метанола получают 14 r

5-фенилмеркаптобензимида 30;I - 2-метилкарбамината с т. пл. 233 С.

Для получения 3,4-диаминодифенилтиоэфира, используемого в качестве исходного материала, нагревают с обратным холодильником

22 г тиофенола в 100 мл диметилформамида с

5-хлор — 2 - нитроанилином в присутствии 30 г безводного карбоната калия в течение 6 ч.

После охлаждения добавляют 100 мл воды и отсасывают исходный продукт. После перекристаллизации из изопропанола получают

38 г 3-амино-4-нитродифенилтиоэфира с т. пл.

112 С.

38 г полученного таким образом 3-амино-4нитродифенилтиоэфира добавляют в раствор, который получают посредством растворения

180 r хлорида олова, содержащего кристаллическую воду, в 200 мл ;;единой уксусной кислоты и насыщения газообразным хлористым водородом при комнатной температуре.

Вскоре выпадает осадок. Затем растворитель отгоняют в вакууме, а остаток смешивают со льдом и избыточным количеством концентрированного раствора едкого натра. Осаждаемое масло выливают в эфир. После выпаривания эфира остается 3,4-диаминодифенилтиоэфир в виде масла, которое без дополнительной очистки подвергают дальнейшей обработке.

Формула изобретения

Способ получения 2-карбалкоксиаминобензимидазол-5(6)-фенилэфиров формулы 1 1/ p г-щ-С00В,, з

Р»

Г

49208G

15

Составитель Г. Жукова

Техред E. Митрофанова

Редактор Л. Емельянова

Корректор В. Брыксина

Заказ 717/15 Изд. М 1994 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R! означает алкил, содержащий 1—

4 атома углерода, К2 и Кз, независимо друг от друга, означают водород, гидроксил, алкоксигруппу. содержащую 1 — 4 атома углерода, галоген, трифторметил, алкил с 1 — 4 атомами углерода, или карбалкоксигруппу, содержащую 1—

4 атома углерода в алкоксигруппе, R4 — представляет собой водород или хлор, Х вЂ” кислород или сера, отл и ч а ю щи йс я тем, что производное о-фенилендиамина формулы II! де К2 R3, R4 и Х имеют указанные значения, конденсируют с карбоксилатом алкил-Sметилтиомочевины формулы I I I

11

К1{-!

11зС S где R! имеет указанные значения, с выделением целевого продукта известными приемами.