Способ получения производных пиридо (3,2- ) приримидина или их солей

Способ получения производных пиридо (3,2- ) приримидина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И"-.;у. ...АН Я Е 1и1 492089

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлшш 02.11.73 (21) 1770523 1967382/ 23-4 (23) Приоритет 04.04.72 (32) 10.04.71;

23.02.72 (31) Р 2117657.8; (33) ФРГ

Р 2208534.3 (51) Ч. Кл. С 07d 57/20

Государственный комитет

Совета Министров СССР Опубликовано 15,11.75 Бюллетень „¹ 42 (53) 3ДК 547.853.3.07 (088.8) по делам изабретеиий и открытий

Дата опуоликования описания 06.04.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Йозеф Никл, Эрих Мюллер, Бертхольд Нарр и Йозеф Рох (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Тома ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО(3,2-d)ПИРИМИДИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ н з

1О

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных пиридо (3,2-с1)пиримидинов, которые могут найти применение в качестве биологически активны.: соединений и проявляют улучшенные свойства по сравнению с их ближайшими аналогами.

В органической химии известна реакция Хдезацетилирования в присутствии кислоты пли основания.

Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных пиридо(3,2-с1) пиримидина общей формулы 1 где один из радикалов RI и Кг означает ппперазинорадикал, а другой из радикалов R, и

Кг — замещенный, в случае необходимости. низшим алкилом морфолино-, тиоморфолино-, 1-оксидотиоморфолино-, 1,1-диоксидотиоморфолино-, пиперидинорадикал; замещенный в случае необходимости в четвертом положении карбамоилом или низшим алкилом пиперазипорадика1; дпалканолампно- илп алкплендиаминогруппа;

Кз — атом водорода пли метплгруппа. или их солей, закл|очаюгцийся в том, чго

5 соединение общей формулы 11 где Ка имеет указанные значения, один пз радикалов К4 и Rs — замещенный ацпльным

15 радикалом в четвертом положении ппперазинорадикал, а другой из радикалов К и R;, имеет указанные для RI или К значения, подвергают N-дезацетилированпю с последующим выделением целевого продукта в

20 свободном виде или в виде соли известным приемом.

Отщепленпе ацпльного радикала производится предпочтительно в присутствии такого основания, как гидроокись калия, пли такой

25 кислоты. как соляная кислота, целесообразно в растворителе. например в воде или пзопропаноле, при нагревании до температуры кипения применяемого растворителя.

49208У

Ес1Н пос!>) чаю-. соедш.ене(е общей форх1 — ль! 1, r>! c R, и;!ь !и R> Г(редстявля!01 cot)0» с!!ООО,,ЕIЫС !!И!СР ЕIЗИИО! :>!С Р BÄ»1(II, i I>!, ГО ПРИ жСл!1!>Неl это сосдшн ние может бьггь !10,!Bopï утo

1 ослсдующсму карбамоилирован)»о с 1шя»ятом щелочного металла в слабокислом рВОТ

ПОР С.

Г!Ос!у>!ясмыс соединения общей формулы 1 можно при желании превращать в их соли с фИЗПОЛОГИЧЕСКИ ПСРЕНОСИМЫМИ КИСЛОТЯМИ.

С)собсп1;о пригодными для этого кислотами оказались, например, соляная, б>ромисто)о loРО "И IB, (1(>1>НЯЯ, фосфоР!1ЯЯ, vio)10ЧНЯЯ !i )!λ— няя, ви;1пя)! l! 7!f .,Iя IcииoB;1я кис;10та.

П р H м е р 1. 2- 1 иоморфоле!Но-4-шп)сряз»нопирпдо (3,2-d) пиримидин.

9 г мслкопорошковой гидроокиси калия раст. оряют в 120 мл изопропапола при температуре кипение!, добавлепот 12,6 г 2-тиоморфолино-4 - Х - карбэтоксипиперазинопиридо(3,2-d! пиримид:ша и кипят IT в течение 8 ч с обратным холо 1;!с!Ь).иком, упаривают, остаток смсшиваюг с водой и экстрагируют хлороформом.

Хлороформпы)! экстракт промывают, сушат и упярива or, остаток растворяют в горячем бсн30лp., Отфи.7!>т;)Овыва!От 0Т нерастворимой Коре!>и!ево1; пр 111сси и фпльтрат снова упаривают. Прп псрскристал.!Пзации остатка из пебОльшОГО (o 7ичеств!l метанол а получяlот б, 1 Г (60% от теории) продукта с т. пл. 156 — 158 С, т. и 1. Ос(1ждcH»oco Н3 э1 еи!Ола диГидрох loplfдя 283 — 285 C (из н-пропапола).

П р !Ем е р 2. 2-Пипсряз",шо-4-гиоморфо lirпоп»ридо(3,2-с1) пиримидие!.

Получа!от яиа 7îãè÷!.о примеру 1 из 2- (Хе(Я ) 0 э 1 0 к с и и и и с р Я 3 и и О ) — 4 — T H 0 K I 0 p g) 0 л и н 0rrrrpiiдо (3>2-сЦ пиримидппа, т, »л, 142- -144 С.

Выход 48% от теории.

П р и м с р 3. 2-Пиперазипо-4-тиоморфолинопиридо(3,2-сЦ пиримидин.

Получа!От аналогично примеру 1 из 2- (Nбензои;1пипс,) азино) - 4 - тиоморфо:IHIIoHHpHдо ("3,2-сЦ пире! м иди па (т. пл. 168 — 170 С); т. »л. 140- 142 С. Выход бб!)(р от теории.

П р и м ср 4. 2-Пиперазино-4-тиоморфоли""-"-ир" Io (3 2-c1) пирими>!е!е

Получают аналогично примеру 1 кипячеписм в течение 18 ч 2-(N-n-толуолсульфонилпипсрязино) - 4 - тиоморфолинопиридо(3,2-d) пири и ид! ш а (т. пл. 195--196 С) в 40% -ном водном растворе гидроокиси калия, т. пл.

144 — 145 С. Выход 20% от теории.

Пример 5. 2-Пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолпно) - пиридо(3,2-d) пиримидин.

Пол, !а!от аналогично примеру 1 из 2-формилпиперазино-4- (1-оксидотиоморфолино) - пиридо(3,2-с1)пиримид)ге|а и гидроокиси ка IHH в изопропаноле, т. пл. 200 †2 С.

П р и м ер б. 2-Пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино) -пиридо (3,2-d) пиримидин.

Пол",;ают аналогично примеру 1 из 2- (Nбепзо i 7>»ипераз1шо) - 4 - (1 - оксидотиоморфолино) - пиридо(3,2-сЦпиримидина и гидроокиси калия в изопропаполе, т, пл, 200 †2 С.

Пример 7. 2-! !!i»cряз»!П) — -1 — (1 — Ок(м(дотi ОмОр фОл ilí01 — 11!!p» 0 (3 2 — (1)!il:рl,li! 1-.11 .

Г!Ол> !и!(>т и !1Я. l(>! и »1() >!P !» 101>1 !i : кярбэ10к(11»и!!сpii 11i! О) -:: - (1 .— ol с!!:i<)т>!()морАОГ(ии«) - llHpl! 10 (),. 2-(Ц i»ip! I)lit jl!i! B (i:, 206 — 207=C I !»;I 1 97 - 00 С ВЕ;1 ход

OT ТСОРИИ.

П р i! м с р 8. 2-Пипсрязипо--1- (1-окс io-2метилтпоморфолино) - »ир;Еда(3,2-сЦ»прим»чин, Пол> >! Я1 !О Ян<1,! 01 1>!Iio >1»1»>!с1 1- 1 l!3 2- . >я!!с l »,71»»lcpязиио! — 4 - (-oHOH;!О 2-)i(".T:!,!> il .)морфолш!О) -пиридо (3,2-сЦ пир»,IH:IHHB> !. i!л.

165 — 167 С (пз бснзола — циклогскса»а) .

Пример 9. 2-П !»сразиш)-4-..!Ор(1)олин(:Егиридо (3,2-СЦ пиримид)ш

Получают аналог»чпо пример 1 из 2- (Nформилпипсразин0) — -! - мор(1)олипoпирi!;10 (3,2-d) H»p»1.Hдипа, т. п,r, 167 -168=C (из бсизог!a), т. пл. п(дрята !НГ11дрохг!Орид!1 281—

283"С (из эта»о;!) .

П р и м ср 10. 2-Пш!сря", »О-4-иi»icpr!;пшопиридо (3,2-d) пир»;iiiд»».

Получают аналогично примеру 1 из 2-(;(!бее!зоилпrrriepa3HHO) —, — ии»Ори;(»иori»ридо (3,2-d)пиримидипа, т. !iл. 113 114,5"-С (из

1,иклогсксаиа).

П р и м с р 11. 2- (. ;-Л:епп!Окярбониг!Пит!сря:lIiliî) - 4 - (1 - оксидотиоморфолино) -»»ридо

j3,2-d) пиримидгн1.

Раствоо 8,0 г (20 ммолсй) д»ги !pox.7opH;Iя

2-пиисразипо-4- (1-оксидотиомор(ролиио) — пиридо(3,2-сЦ»Прим»дина B 40 1!г! воды с)» шива)от с 1>9 (23 ммолями) пиа»ата калия. После стояния в Tc÷ñ»»ñ 15 I ири ко !Натной температуре смесь нагрева!от clirc течение

30 мин до 40 С, затем нсйтрализуюг щ(лочыо и отсасывают продукт реакции.

Получают 5,8 г вещества с т. пл. 230--231 С.

Гидрохлорид получают с растворо.! соляной кислоты в этаноле и псрскристаллизовывают из смеси этанола и во,!ы (9: 1). Выход 0 г (73 !о от теории). т. »л. 190 — 192=С (рязло)кение) .

Пример 12. 2-Те!Оморфос!Иио-4-Еш»еразиио-б-метилпиридо (3,2-d) пиримидип.

6,0 г 2- Гиоморфолипо-4- (N-карбэтоксипипсразино) — 6 - мсти,п)придо(3,2-сЦ пиримидина нагревают с 6 г п(дроокиси ка:!е!я в 120 мл изо»ропанола в течение 20 ч с обратным холодильником, упаривают и расг!ределяют остаток ме)кду хлороформОм и водой. Маслянистый Остаток, полученпьш после упаривания, pBcTBopHIoT В этапо. !с, Осяждя101 диГидрохлорид с помощью раство)а соляной кислоты в изопропаноле и псрскристаллизовывают из смеси изопропаполя и этапола (1: 1). Выход

27% от теории, т. пл. Дигидрохлорида: 295—

297 С (разложение) .

П р и м с р 13. 2-Пиперазино-4-тиоморфолипо-б-мстилпиридо (3>2-сЦ пиримидин.

Получают аналоги шо примеру 12 пз 2-(Nкароэтоксип нпср азино) - 4 - тиоморфолино-бметилпиридо(3,2-сЦпиримпдш;а и гидроокиси

4(!208(т !т

1 (R5

Ф 0 !) >I X,1

Состава гели 8. Дерябин

Т< Хре» Е.. >)ттт?т(т(раНОВ<т (;<т)т»ск Гi);) Л. Дзесов;1

< .лак) от) F. X0p)it(<()ак<,> 711,! т 11з („те 1«бо I t))io>;; 5)!) H, - ii::,t );

1111! II? I III Го: ..L<«c"". :i и: Г;г<.:« ..It — ст;t Го";ñ0? . а .Чин)!с)1,0?т (.ССР ио делам изобретений и открытий

113035, . ттост(тта, гК-35, Ра;таска 1 иаб, -(5! Гтттогра(1)тттт, тт;т. Сан; it )t)3 кд.;пи(в пзопропано Ic. Быхол 41,, Ot гс()!)i!!I т. пл. п(драта дпгидро;,?о:)?: 1,;I 300 т!1 С.

П р и м с р 14. 2-П;ш)1>азпьо--(-(1-окса,то(!томорфолино) -G-мстплп:)ридо (3>2-cI f »прим)1.)п)1.

Получа(от а»ало(и<)(!О прпмсру 12 из 2-("бензоилпиперазино) - 4 - (1-оксидотиоморфолипо) - 6 - метилпиридо(3,2-)1) пп,)п:т()1,)пия ift.— грсванием в течение 18 ч с гц,)1)<зок!(сь)0 е-l Il! i

13 изопропаноле. Выход 180)0 от т(ор;I .>I, п.т.

190 — 192 С.

Пример 10. 2-П)(псраз)п(0->1- (1,1-,шок идотиоморфолино) -пиридо I 3,2 (I j пири м („пц.

Получают аналогично примеру 1 пз 2- (:хметансульфонил)пипер Яз )! !!О) -4- (1,1-;по кендо

ГИОМОрфОЛИНО) - Пнрндо (3,2 - (1) Пнри:т(пдииа, т. пл. 208 — 210 С (из згацол I), т и.(. -,иг?.дрохлорида 328 — 380 С (<1)язлО)есiil:<, 113 с. (с 1 этанола и воды 8: 2) .

Пример 16. 2-(1-Оксидотпоморфоли,ol4-пипсразипопиридо(3>2-c1? )пирпмид(ш.

Получа!от аналогично примеру 1 из 2- (1окси, (Ог!(()т)орФО„(ИНО) - 4 - (т)-Яцс(!1 I! Ill(!01)2-<1) пири >!! tдп!? д, т. цл. 2! ..

214 С (ИЗ бСПЗОЛа) > т, !т Е дп II;!1)OX, OI)!I <

2!?5 2!?6 С (из зтаполд).

Способ ()0;(v IOII)ш произ 30;Lff»i.; )IIII)«,L(t

Р,2-(Ц (п(р)(л(пд!((1;1 ot! (Ис(1 — замегценныи> в случае необхо;(имости, Iif!31!()(i(алкилом морфолпно-, т)?Омор<ролипо-, 1-окспдотиоморфо;пшо-, 1,1-д?)Окспдотио морфогпшо-, пипсридинорадикал; гппераЗИНорадИКя1, Зя:т!ЕП)СН(!(!й, » СЛуЧас ПСОбXO;LИi С:"><С 0 Гт) i Ц(т !0<? I >; i и;-1 Р(>;i М OIЕ IО(1 .)М;;)i lh)Е

О I Oft)0:I,1 1.

)(.>1- ПХ СОЛ; и < т,— т> Ч а )О I1i,1;т g )) ) (т! >(О

С<)сди»С ПС <тб(цС>". <))О . т! 111 т; I(< I; >I(Г т >1! т!(!< Зт) Дт)СП;(<; О т т(Н ИЗ РЯЛ) Е(т. О:3» 11 l>в .)ЯМС!Цс(?ПЫ!1 ЯЦII ° Iт>!IЫМ ра !

t?iC, » t l )СР)0 >! l:0,1(Еt .1:t?1 :ill?> t ЯЗ))НОрд.и:.Ея.?. я,)т>)уГО!! )i. рдднкдпoi: 1 : ii !,.; )МССт ч )я 1>,,< )п 1(.; зндчс)т)((?

1>О ())СРГДЮ:,- )С >,ll)0)f!CIÈÐO»Í:IIO С IIOC, !02 1 д > 10)т(1! М»ы;(сл "!ti:Ii < и< л(»0(0 III)OÄ 1(т;1 13 сl)O OOli?O .,i 13:1;)С:?,I)! !3 Ill!:I(со i!I Из!3сст)!(>! .!

)!»!IС !(" (,:ti(. (iIO, l, .: i ..""..; ;! д >< !ц т !l С )! (С),l, :: <: е,т<и сс . :1)0)т ):;)т г . .:;1< гt)()I)èò(, ii, ц;!прп3 ..)(ос<и; )I, и:. 1 1! 2, I .". )! и д 10)ц и и с )! . т(l ") ;! oil, :((l>1) <т»<т ))! !3 ) if)1!((лтс ги)111 hiii, )ОТ(>1 1>, I)1 \. II(»Я I т! И . ! (.IÈ)<() ) IiO )) 1 ° т. < Г,)!! 1)0 IЦ)l и С Н .т! и(1 (! . Р(1 i ð .. o i ) Г г I 1 о 1 It I I < i!« t м :

10 041.(. !!р Ii.., 1(- з;>м illclllli>lii, !3 сг) Ч >с: li(Об 0 i! i. <)с гll, I! ° i.:. !111)()ор< то.)I!Il(t

1>1-;)i!Ohс(lдо (1.0 >i<)1)(.)0. i it(i(-. !1!!1!(1)1! Lili!Oi) tt;LilЕд t i!Iii (рд Пт(ор т ) (Е 1 3 > т«С?IL(. .tlli>!11 13

Я< С II»Î()ХО:)1)т)ОС ) 1), 13 - "-0.>1 ПО, .0)Е 1111)l 1; „" 1 i

40 г(сплп<).;)пногР>. и(!Я; 1, „> — —;>том 130 101)o;) 1.

23.02./2 и )и Кз — .т(стп.!.

0-4.04.72 пр:I g t —:)Ill>i p !3!1!!Ор>яд,1<к,я;), .<" I1LC III? >!if. t3 сг! < т! <>)с 1)СОбхох!I:т(ос ги, Е Яро, 1)iOIi.! OtI.