Способ получения производных 1-фенокси3-аминопропан 2-ола

Способ получения производных 1-фенокси3-аминопропан 2-ола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП И

ИЗОБРЕТЕНИЯ

САН И Е! ц 493958

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. С 07с 93/10 (22) Заявлено 23.05.73 (21) 1922038/23-4 (23) Приоритет — (32) 24.05.72 (31) 65414 (33) Люксембург

Опубликовано 30.11.75. Бюллетень № 44

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.233.07 (088.8) ло делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 05.10.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Томас Раабе, Йосеф Шольтхольт и Рольф-Эберхард Нитц (ФРГ) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Касселла Фарбверке Майнкур АГ» (ФРГ) (54) С П ОСОБ ПОЛ УЧ ЕН ИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-ФЕНОКСИ-3-АМИ НОПРОПАН-2-ОЛА

1-фенокси-3-аминопропан-2-ола общей формулы I где Х вЂ” группа собом, обладающих биологической активностью.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных 1-фенокси3-аминопропан-2-ола общей формулы I,,ãäå

Х вЂ” группа

15

-CH — СН,-СН (g сн, „-н

Настоящее изобретение относится к с1тособу получения производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-олов, которые обладают биологической активностью и могут поэтоМу найти применение в мсдицине в качестве фармацевтических препаратов.

Известен способ получения производных ядро фенила-1 может быть замещено одно-, дву- или трехкратно алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкоксилом, фснилом, хлором или бромом, или группой — NR, где R! — алкил или ацил, Rz — водород или алкил, заключающийся в том, что 1-фенокси-3-аминопропан-2-ол подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Y — Х, где Х имеет вышеуказанные значения, Y —.галоген, причем в случае, если Х вЂ” группа формулы (а), то Y также — ОН, OR или ONa, с последующим выделением целевого продукта известным спо0-СН вЂ” СН вЂ” СН вЂ” NH — Х

/ !

ОН

493958 и фенильное ядро 1 может быть замещено одно-, дву- илп трехкратно алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкоксилом, алкенилоксилом, алкинилоксилом, фенилом, галогеном или группой — NR R, где RI — алкил или ацил и R — водород или алкил, Такие вещества отличаются от известных наличием метильной группы в боковой цепи, Заместители фенильного ядра 1 имеют, в частности, следующие значения: алкил с 1 — 4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, трет-бутил; алкенил, содержащий до б атомов углерода, преимущественно винил, аллил, металлил, кротил; алкинил, содержащий до б атомов углерода, например пропаргил; циклоалкил, содержащий 5 — 8 атомов углерода, преимущественно циклопентил и циклогексил; циклоалкенил, содержащий 5 — 7 атомов углерода, преимущественно циклопентенил; алкоксил, алкенилоксил и алкинплоксил, содержащий в каждом случае до 5 атомов

yòëåðoäà, преимущественно метокси-, этокси-, дропокси-, бутокси-, аллилокси-, металлилзкси-, пропаргилоксигр уппы; галоген, преимущественно бром или хлор.

Алкилостатки для Р1 и Rz преимущественю имеют 1 — 2 атома углерода.

Ацилостатки для R, преимущественно получаемые от ароматической или алифатиче:кой карбоновой кислоты, арил- или алкил.амещенный карбонилостаток, содержащий

<о 11 атомов углерода, например формил, цетил, пропионил, бутирил, бензоил, нафтил, эенилацетил, лучше ацетил или бензоил.

Гидрирование проводят известными мето;ами.

Так, для гидрирования применяют комлексные гидриды металлов, например алююгидрид лития, боргидрид натрия и другие. еакцию проводят в известных для гидридов словиях, обычно в смеси спирта с водой при что сообщает предложенным новым соединениям более высокую биологическую активность по сравнению с ближайшими аналогами, указанными выше.

5 Согласно изобретению описывается способ получения производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола общей формулы I или их солей, заключающийся в гидрировании соединений общей формулы II, III или IV комнатной или повышенной температуре, .на10 пример при кипении с обратным холодильником. Гидрирование в некоторых случаях осуществляют с применением, катализатора, например палладия на угле, Целевые продукты выделяют известными

15 методами в свободном виде или переводом в соли с помощью неорганических или органических кислот, например хлористоводород ной, бромистоводородной, фосфорной, серной, щавелевой, молочной, винной, уксусной, салици20 ловой, бензойной, лимонной или адипиновой кислот.

Целевые продукты можно выделять в виде продуктов конденсации соединени общей формулы 1 с альдегидом формулы Rq — СОН, 25 где R-.— водород или низший алкилостаток с

1 — 4 атомами углерода, т. е. в виде их оксазолидинов общей формулы где 1 > имеет вышеуказанные значения.

35 Соединения общей формулы 1 можно выделять и в виде рацематов или оптически активных антиподов.

II р и м е р 1. З,б г 1-(2-никотиноил-1-метилвиниламино) -3- (о-этоксифенокси) - пропан-

40 ола растворяют в 40 мл метанола и 10 мл воды, затем добавляют 2,0 г боргидрида натрия, после чего смесь 3 час размешивают при комнатной температуре, добавляют по порциям еще 3,5 г боргидрида натрия, 13 час

493958 размешивают при 70 С, смесь концен-.р!!р ":от в вакууме (приблизительно 10 — 14 Topp), остаток растворяют в 60 мл воды и 60 мл хлороформа, хлороформную фазу отделяют, водный раствор еще дважды экстрагируют хлороформом, хлороформный раствор промывают водой, высушивают с помощью сульфата натрия и концентрируют в вакууме (ОКоло 10 — 14 торр). Образовавшееся масло растворяют в пазбавленной соляной кислоте, раствор трижды экстрагируют бензолом, после чего .кислую водную фазу подщелачивают содой и трижды экстрагируют хлороформом.

Хлороформный раствор промывают водой, высушивают и концентрируют в вакууме (около 10 — 14 мм рт. ст.).

Таким образом получают 1- (3 -б-пиридил3 -окси-1 - метилпропиламино) - 3- (о - этоксифенокси)-пропан-2-ол в виде густого желтого масла.

Вычислено, %: С 66,7; Н 7,8; N 7,8.

C2oH2sN О:!.

Найдено, %: С 66,8; Н 7,9; М 7,5.

Выход 4,9 г (68% от теорети !еского количества).

Требующийся исходный продукт можно получить следующим образом.

2,1 г 1-амино-3- (о-этоксифенокси) -пропан-2ола вместе с 1,6 г никотиноилапетона растворяют в 30 мл этанола и 3 час разогревают с обратным xoëoäH льттиком с доба влет!!тех!

1 капли муравьиной кислоты. Затем конттептрируют в вакууме (около 10- -14 м;т рт. ст.).

Ооразу етст! м«с !o, После однократной перекристаллизацип из толуола получают с 91%-ным выходом N-(2никотиноил-1-метилвинил) —; — (о — этоксифенокси)-2-оксипропиламнн; т. пл. 111 Ñ.

Вычислено, %: С 67,4; Н 6,7; N 7,9.

С2о Н24К204.

Найдено, %: С 67,1; Н 6,5; N 8,0.

Необходимый исходный продукт - — никотиноилацетон — можно получить путем основной конденсации этилового сложного эфира никотиновой кислоты и абсолютного ацетона общеизвестным способом.

Необходимый в качестве исходного продукта 1-амино-3- (о-этоксифеноксп) - пропанол-20;I можно получить следующим ооразом.

20 г 1- (о-этоксифенокси) -2,3-эпоксипропана (полученного из о-этоксифепола и эпихлоргидрина в присутствии поташа ч ацетона; т. кип. 135 — 140 С (3 — 4 мм рт. ст.) растворяют в 200 мл метанола, затем дооавlHIOT

150 мл жидкого аммиака и 5 час размешивают в автоклаве при 70 С. Затем концентрируют, остаток растворяют в толуоле, два>к,тт:! экстрагируют разбавленной соляной кислотой, водную кислую фазу отделяют, подщелачивают, трижды экстрагируют толуолом, соединенные толуольные фазы концентрируют.

Твердый остаток перекристаллизовывают Н3 оензола. Образуется 1-амино-3- (о-этоксифенокси) -пропан-2-ол. Выход 86% 0т теоретич"..ского количества; т, пл. 90 Г.

Зо

-10

r.I 5

;;0

Пример 2. Лналогично способу примера

1 путем восстановления 1- (2-никотипоил-1метилвиниламино) -3 - (n - бутоксифенокси)пропап-2-ола боргидридом натрия получают

1- (3 -!8-пиридил-3 -окси - 1 - метилпроппламино) -3 - (а-бутоксифенокси) -пропан-2-ол (вязкое масло).

Вычислено, %: С 68,4; Н 7,8; N 7,3.

С22Н2,К204.

HPй тено, %: С 68,5; Н 7,8; N 7,3.

Необходимый исходный продукт можно пол чнть следующим образом.

4.8 г 1-амино-3- (n-бутоксифенокси) - пропан2-ола растворяют в 60 мл не содержащего воды оензола, добавляют затем 5,7 г не содержащего воды поташа. В эту смесь медленно добавляют с охлаждением и размешиванием смесь 4,4 г 2-никотиноил-1-метилвинилхлорид xëopãHäð à Tà (полученного из натриевой соли никотинонлацетона, который вначале хлористоводородньтм газом переводят в хлоргидрат свободного никотиноилапстона, а затем хлористым тионилом в никотнноилметилвпнилхлорпдхлоргидрат) в 50 мл не содер кащего воды бензола и после этого 24 час перемешивают при комнатной температуре.

Затем отсасывают, остаток растворяют в воде, бикарбонатом натрия подщелачивают, р",cTBop многократно экстрагируют хлороформом. Хлороформньте экстракты концентрирутот в вакууме (около 10 — 14 мм рт. ст.) гместе с IIOргоначальным бепзольным фильтратом. После многократной перскристаллп:I;!!I "III H0;IX IFIIOT 1- (2-никотиноил-1-хтетH IIFHннлампно)-3-(тт-бутокспфенокси) - пропап -2ол; т. пл. 124 С.

Вычислено, %: С 68,8; Н 7,3; N 7,3.

С22Н;8Х20 °

Найдено, %; С 68,6; Н 7,1; N 7,2:

Выход 5,6 r (73% от теоретического количества).

НаTписвую соль ниKQTинои тацcтона ътожно !

1 полу-IFITb ил этилового сложного эсрнра никотиповой кислоты и не содержащего воды ацетона в присутствии этилата натрия известным способом.

П р п м е р 3. 7 r (— ) - (1- (2-нпкотиноил-1метилвинил) -3 - (о - этоксифенокси) - 2 - оксппропила IHHa) (левовращающего — 70 ) расо творяют в 70 мл спирта. разогревают до 80 С и при этой температуре маленькими порциями добавляют в течение 2 час 3,8 г боргидрида натрия. после чего продолжают разогрег,ать при 80 С.

Смесь концентрируют в полученном водоструйкым насосом вакууме. Ост0òîê раствоpsI!oI в 50 мл воды и 50 мл хлороформа, хлорофор. гнуlo фазу отделяют, водныи раствор еще дважды экстрагпруют хлороформом, хлороформный раствор высушивают с помощью сульф,та натрия и концентрируют в полученном .Oäoñòðóéíûì насосом вакууме.

Из образовавшегося масла " вакууме прн

0,1 мм рт. ст. до переходной температуры

134 С отгоняют незначительные примеси, 493955

Маслянистый остаток перегонки растворяют в несодержащем воды толуоле, затем добавляют органический уголь (на кончике шпателя), фильтруют через двойной фильтр, фильтрат концентрируют в полученном водоструйным насосом вакууме, образовавшееся масло высушивают в вакууме при 60 С. Получают (— ) -1-P-пиридил-3(3- (о — этоксифенокси) - 2оксипропиламино) -бутанол (1) (левовращающий) в виде густого масла; выход 78%. Коэффициент оптического вращения= — 7 .

Вычислено, %: С 66,7; Н 7,8; N 7,8; О 17,8.

Найдено, %: С 66,7; Н 8,0; N 7,9; О 17,7.

Необходимый исходный продукт можно получить следующим образом.

4,2 г (— ) -1-амино-3 - (о - этоксифенокси)пропан-2-ола (левовращающего) растворяют в 30 мл этанола, затем добавляют 3,3 г никотиноилацетона, затем смесь 4 час разогревают с обратным холодильником, добавив

1 каплю муравьиной кислоты в качестве катализатора. Прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме, полученном водоструйным насосом. Образуется быстро отвердевающее масло. Твердый продукт перекристаллизовывают из толуола. Образуется (— ) -1- (2-никотиноил1-метилвиниламино) -3 - (о - этоксифенокси) пропан-2-ол (левовра щающий); т. пл. 94 С.

Вычислено, %: С 67,4; Н 6,7; N 7,9.

С20Н24И204.

Найдено, %: С 67,1; Н 6,7; N 7,8, Выход 5,9 г (83% от теоретическото количества).

0 — СН вЂ” СН вЂ” СН,— ЯН вЂ” СН вЂ” >II — СН (11Ä)„OIt снх oil Й

4-ОСЗН т

4-Br

2-C (СНз) 3

3-К(СНз) 3

2-циклотексил

2-0-СН3 — C= СН

4-Вг, 2-СI

Z-11СН вЂ” 1. Н=СН7

rН

à — /

2,4-Вгз

2-СН= СН3

2,6- (ОСНз) 3

4-СI, 2-NH — СΠ— СН3

2,4,5- (СНз) з

2-СНз — СН =

= СН вЂ” СН3

4-СI, 5-СН3, 2-изо — СзНу

ГСН. ь-0 — Сц в сн 55 где Х вЂ” группа (R4) п

2-циклопентил

2-0-СНз — СН = СН3

3-СН3

4-СНз — СΠ— Н

2-СI

2-С3Н3

3,4,5- (ОСНз) 3

3-ОСН3

2-ОСНз, 4-СН3 — СН=СНР

4-СзН3

2-СН3 — СН = СН3

2,3- (ОСНз) g

2,6-С 13

2-Br

4-ОСзН7

4-СI

Необходимый (— ) -1-амино-3- (о-этоксифенокси) -пропан-2-ола (рацемат) растворяют в

295 мл изопропанола, затем добавляют раствор 7,1 .r +(+)-вин ной кислоты в 100 мл

5 изопропанола; выпадает объемистый белый осадок. Белый продукт отсасывают, тщательно промывают изопропанолом и высушивают в вакууме. Образуется 26,7 г тартрата (95% от теоретического количества) 1-амино-3- (о10 этоксифенокси) -пропан-2-ола с коэффициентом оптического вращения +12 .

Эти 26,7 г тартрата трижды перекристаллизовывают из смеси 40 частей диметилформамида с 10 частями воды. Получают левовра15 щающий тартрат 1-амино-3 - (о - этоксифенокси)-пропан-2-ола (2 моль амина на,1 моль винной кислоты) с коэффициентом оптического вращения — 1 С (т. пл. 201 С).

20 4 r соли в виде мелкого порошка взвешивают с 60 мл диоксана, затем при комнатной температуре (тепло реакции отводят охлаждением) 0,5 час пропускают аммиачный газ, далее отсасывают от нитрата аммония, диок25 сановый фильтрат концентрируют в вакууме.

Твердый белый остаток перекристаллизовывают из лигроина. Образуется левовращающий (— ) -1-амино-3 - (о-этоксифенокси) - пропан-2-ол; т. пл. 87 С. Выход 2,6 г (88% от

ЗО теоретического количества; вычислено относительно левовращающего тартрата); коэффициент оптического вращения — 5 .

Соответственно примерам 1 — 3 получают приведенные ниже соединения (масло), Предмет изобретения

Способ полу.чения производных 1-фенокси3-аминопропан-2-ола общей формулы 1

Х

ОН

493958

10 — Сн — СН вЂ” CH

СБЗ

° I 0-CHz — СН вЂ” СН,— NH — С=СН вЂ” С -/ и1,!

0Н СН, О 11

О -СН,— С-СН,— МН вЂ” С=СН вЂ” С вЂ” 1! 1 11 1

О СН, 0 Ш

Π— Сн — C — СН -XH — С вЂ” Сн — СН

I ч.

О СН, ОН N IV известнь ми методами с последующи выделением целевого продукта извес- нь!м способом в виде основания или соли.

Составитель Т. Власова

Техред А. Камышникова

Редактор Л. Герасимова

Корректор Е. Хмелева

Заказ 2499/1 Изд. № 2082 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ядро фенила 1 — может быть замещено одно-, дву- или трехкратно алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкоксилом, алкенилоксилом, алкинилоксилом, фенилом, галогеном или труппой — МК1Я, где

R — алкил или ацил, R> — водород или ал5 кил, нли ик солей, отл ич а ющи и ся тем, что гидрируют соединения общей формулы II, I I I или IV