Способ получения производных 4-/2имидазолин-2-иламино/-2,1, 3-бензотиадиазола
Патент 493966
Авторы
Способ получения производных 4-/2имидазолин-2-иламино/-2,1, 3-бензотиадиазола
Иллюстрации
Реферат
ОПИСАНИ Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ иц 493966
Союз Вевемив
Социалистическими
Респубики, (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. С 076 49/34
С 074 91/54 (22) Заявлено 08.05.73 (21) 1912245, 23-4 (32) Приоритет 09.05.72 (31) 6865/72 (33) Швейцария
Государственный комитет
Совета Министров СССР ио иелам изобретений и открытий (53) УДК 547.781.785 (088.8) Опубликовано 30.11.75. Бюллетень № 44
Дата опубликования описания 25.06.76 (72) Автор изобретения
Иностранец
Петер Нейманн (Швейцария) Иностранная фирма
«Вандер АГ» (Ш вейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х
4-(2-ИМИДАЗОЛ И Н-2-ИЛАМИ НО)-2,1,3-БЕНЗОТИАДИАЗОЛА тельно означает бром или хлор, заключается в том, что соединения формулы II
Ы
М ц
10 где R, К. и Rz имеют вышеуказанные значения, А означает водород и
В и Z вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу
К к
20 кФ н
С=ЫН
Х означает R4, причем R4 — реакционноспособная группа, 25 отщепляемая с атомом водорода аминя, или
А и  — вместе вторая связь между атомами азота и углерода;
Х означает Rq, a Rq u Z — каждый реакционноспособная группа, отщепляемая с ато30 мом водорода амина, или
Изобретение относится к способу получения новых соединений, обладающих физиологической активностью.
Применение известной реакции образования имидазолинового цикла взаимодействием производных карбоновых кислот с этилендиамином позволило получить новые соединения с ценными свойствами.
Описываемый способ получения производных 4 - (2-имидазолин-2-ил-амино) - 2,1,4бепзотиадиазола формулы I где R>, R2 и R> каждый независимо друг от друга означает водород, галоген, алкил-, алкокси-, нитро-, циано-, окси- или алкилмеркаптогруппу, причем алкил группы содержат по 1 — 4 атома углерода, а галоген предпочтиВ,
А т в! с
493966
А — водород, а
В, Z и Х вЂ” вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группа С— = N, или их соли подвергают реакции с этилендиамином или с его солями, 5
Полученные по изобретению соединения формулы 1 можно превращать в их соли и обратно.
Если проводят реакцию с соединениями формулы II, где А означает водород, а В и
Z вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу, С=ЯК
15 и Х означает реакционноспособную группу, отщепляемую с атомом водорода амина, то является целесообразным применять соединения формулы II в виде свободных оснований, 20 если в качестве компонента реакции применяют соли этилендиамина, Реакция этих соединений формулы II, где реакционноспособная отщепляемая группа К4 25 целесообразно означает S †R â€, NH †NO â€, — NH — Rg — или — Π— Rg — группу, где Re— водород или алкилгруппа с 1 — 3 атомами углерода, а не галоген, или их солей с этилендиамином, или реакция свободных оснований 30 с солью этилендиамина осуществляется предпочтительно в присутствии избытка этилендиамина, или в последней реакции в избытке соли этилендиамина при температурах в пределах 50 — 200, предпочтительно при 110 — 35
170 С, в течение от 10 мин до 24 час и в случае необходимости в инертных растворителях, например спиртах с 1 — 8 атомами углерода, например метаноле, этаноле и т. д, в соответствующем случае в смеси с водой или 40 в смесях спиртов, или в диоксане, нитрометане, нитробензоле и т. д.
В качестве солей соединений формулы I I применяют, в частности, их гидройодиды, гидробромиды, гидрохлориды и т. д, и в качестве 45 солей этилендиамина применяют его гидройодиды и тозилаты.
Реакция соединений формулы II, где А и В означает вместе вторую связь между атомом 50 азота и атомом углерода и реакционноспособные отщепляемые группы Rq u Z означают атом галогена, предпочтительно хлора, или
S — Rg —, Π— Rg —, NH — NOg — или МН вЂ” Rg— группу, где К имеет вышеуказанное значе- 55 ние, с этилендиамином осуществляют предпочтительно в присутствии избытка этилендиамина, в соответствующем случае в инертных растворителях, например спиртах с 1—
8 атомами углерода, например метаноле или 60 этоксиэтаноле, диоксане, ацетоне, нитробензоле, ксилоле и т. д. при температурах в пределах от 0 С до точки кипения применяемого растворителя.
Реакция соединений формулы II, где R; 65 и Z означают атом галогена, предпочтительно хлора, с этилендиамином связана с освобождением 2 моль галогенводорода и требует либо соответствующего дополнительного количества этилендиамина, либо соответствующего количества акцептора кислоты, как например, карбонатов щелочного металла, растворов едкой щелочи или третичных аминов.
Реакцию соединений формулы II, где А означает водород, а В, Z и Х вместе с атомом углерода, с которым они связаны, означают группу — С— = N, с этилендиамином или с его солями, проводят предпочтительно в инертном органическом растворителе, например спирте с 3 — 8 атомами углерода, как например н-пентаноле, при температурах 50—
200, предпочтительно 110 — 160 С. Реакция осуществляется предпочтительно в присутствии избытка солей этилендиамина.
Если в качестве компонента реакции применяют основной этилендиамин, то можно заменить растворитель избытком этого этилендиамина. Полученные таким образом соединения формулы 1 можно выделять из реакционной смеси известным приемом, например экстракцией, осаждением, образованием соли и т. д. и очищать известным способом, например перекристаллизацией.
Основные соединения формулы I, которые можно получать в необходимом случае из полученных солей по известному способу, представляют собой при комнатной температуре твердые, в соответствующем случае кристаллические или маслянистые соединения, которые можно переводить в их соли путем реакции с подходящими неорганическими или органическими кислотами.
Целесообразно применять в качестве неорганических кислот, например галогенводородные кислоты, в качестве органических кислот, например уксусную, малеиновую и т. д.
Пример 1. 4 - (2-имидазолин-2-иламино)—
2,1,3-бензотиадиазол.
13,4 г S - метил-N- (2,1,3-бензотиадиазол4-ил) - изотиурониййодида взвешивают в
30 мл метанола и к суспензии прибавляют
3 мл этилендиамнна. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 час. Затем выпаривают растворитель и остаток нагревают до 140 С в гечение 2 час. ОхлажденibIH продукт распределяют на 200 мл хлороформа и 50 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, органическую фазу сушат и упаривают. Из остатка получают после перекристаллизации из уксусного сложного эфира 4- (2-имидазолин-2-иламино) -2,1,3 - бензотиазол; т. пл. 192 †1 C.
Применяемое в этом примере исходное вещество чолучают по следующему способу.
К раст.ору из 15 г роданида аммония в
200 мл ацетона прибавляют в ледяной бане
19,7 бензоилхлорида и перемешивают в течение 10 мин. Этот раствор нагревают вместе с 20 r 4-амино-2,1,3-бензотиадиазола в тече493966 ние 1 час с обратным холодильникоь: до кипения, охлаждают и разбавляют четырехкратным количеством воды. Осадок отфильтровывают и быстро нагревают до кипения с
200 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия. Через 5 мин раствор охлаждают и слабо подкисляют ледяной уксусной кислотой, Осадок промывают водой, вываривают небольшим количеством метанола и промывают простым эфиром. По".ó÷åííóþ таким образом
N - (2,1,3-бензотиадиазол-4-ил) - тчомочевину кипятят вместе с 15 г метилйодида в 80 мл метанола в течение 1 час и смесь затем упаривают досуха. Получают сырой S-метил-N(2,1,3 - бензотиадиазол-4-ил) - изотиурониййодид, который можно применять в вышеописанной реакции без дальнейшей очистки, Пример 2. 4 - (2-Имидазолинпламино)5-метил-2,1,3-бензотиадиназол.
13 г S-метил-N- (5 - ..летил-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил) -изотиурониййодидг растворяют в 100 метанола и к этому раствору прибавляют при комнатной температуре раствор из
2,7 этилендиамина в 20 мл и-амилового спирта. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 час.
После этого метанол отгоняют и остаток нагревают до 135 С в течение 1 час. Охлажденный продукт затем распределяют па
300 мл хлороформа и 100 мл 2 н. ":одного раствора гидроокиси натр <я, органическую фазу сушат и упаривают. Остаток растирают с 200 мл простого эфира, отфильтровывают, перекристаллизовывают из метанола с добавкой небольшого количества угля и получают; таким образом, 4- (2-имидазолин-2-иламино) -5-метил-2,1,3 - бензотиадиазол; т. пл.
225 †2 С.
Применяемое в этом примере исходное вещество получают следующим образом.
К раствору из 11,5 г родинида аммония в
150 мл ацетона прибавляют в ледяной бане
14 мл бензоилхлорида и затем перемешивают в течение 10 мин. Этот раствор нагревают вместе с 1б г 4-амино-5-метилбензотиадиазола в течение 1 час с обратным холодильником до кипения. Раствор затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют четырехкратным количеством воды. Осадок отфильтровывают и быстро нагревают до кипения с 150 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и выдерживают при температуре кипения в течение 5 мин. Раствор охлаждают до .комнатной температуры, слабо подкисляют ледяной уксусной кислотой, осадок отфильтровывают, промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из метанола, Полученную таким образом N-,(5-метил-2,1, 3-бензотиадиазол-4-ил) - тиомочевину нагревают вместе с 12 г метилйодида в 200 мл метанола в течение 1 час и смесь затем упаривают досуха. Получают сырой S-метился (5 - метил-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил) - изотиурониййодид, который можно применять в вышеописанной реакции без очистки, 5
65 б
Пример 3. 4 - (2-имидазолин-2-иламино)5-хлор-2,1,3-бензотиадиазол.
9,8 г S-метил-N-(5 - хлор-2.1,3-бензотиадиазол-4-ил-изотиурониййодида нагревают вместе с 50 мл метанола и 1,8 мл этилендиамина в течение 1 час с обратным холодильником до кипения. Затем выпаривают растворитель и еще влажный остаток нагревают вместе с
20 мл N-амилового спирта в течение 1 час с обратным холодильником. После этого смесь встряхивают с 500 мл хлороформа и
150 мл воды до ее полного растворения. К водной фазе прибавляют 40 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, экстрагируют путем встряхивания с 200 мл хлороформа. Органическую фазу сушат и упаривают. После перекристаллизации остатка из метанола с добавкой небольшого количества активного угля получают 4- (2-имидазолин-2-иламино)5-хлор-2,1,3 - бензотиадиазол; т. пл. 221
223 С.
Применяемое в этом примере исходное вещество получают следующим образом.
Если обрабатывают 9 г 4-амино-5-хлор2,1,3-бензотиадиазола аналогично описанному в примере 2 способу, то получают N-(5-хлор2,1,3-бензотиадиазол-4-ил) — тиомочевину, которую нагревают с 9 г метилйодида в 150 мл метанола в течение 1 час.
После выпаривания получают сырой S-метил-N-(5 - хлор-2,1,3 - бензотиадиазол-4-ил)изотиурониййодид, который можно применять в вышеописанной реакции без дополнительной очистки.
П р имер. 4 - (2-Импдазолин-2-иламино)5-метокси-2,1,3,-бензотиадиазол.
13,4 г S-метил-N- (5-метокси-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-изотиурониййодида растворяют в 150 мл метанола и к этому раствору прибавляют раствор из 2,8 мл этилендиамина в
50 мл амилового спирта. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа. После этого упаривают метиловый спирт и раствор кипятят в течение 1 час при температуре ванны в 155 С. После этого охлаждают до комнатной температуры. Раствор обрабатывают 120 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и встряхивают с
300 мл хлороформа. Нерастворенный остаток отфильтровывают и растворяют в горячем состоянии в 1 л хлороформа. Органические фазы объединяют, сушат и фильтруют через активный уголь. Путем концентрирования этого раствора получают 4- (2-имидазолин-2-иламино) -5-метокси-2,1,3-бензотиадиазол; т. пл. в
231 — 234 С.
Применяемое в этом примере исходное вещество получают следующим образом.
Если обрабатывают 19 г 4-амино-5-метокси2,1,3-бензотиадиазола аналогично способу примера 2, то получают N- (5-метокси-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-тиомочевину, которую кипятят.вместе с 14 г метилйодида в 300 мл метанола в течение 1 час. После выпаривания, .:олучают сырой S-метил-N- (5-метокси-2,1,3493966 бензотиадиазол-4-ил)-изотиурониййодид, который можно применять в вышеописанной реакции без дополнительной очистки.
П р и и е р 5. 5-Хлор-4-(2-имидазолин-2-иламино)-2,1,3-бензотиадиазол.
12 r 5-Хлор-4-цианамино - 2,1,3-бензотиадиазол нагревают вместе с 28 г этилендиамин-моно-п-толуолсульфоната в 300 мл н-пентанола в течение 2 час с обратным холодильником до кипения. После этого упаривают ра";-воритель. Остаток растворяют в 300 мл метанола в горячем состоянии, раствор подщелачивают 2 н. раствором едкого патра, разбавляют двойным объемом воды, а затем выпаривают наполовину. Полученный после охлаждения осадок отделяют, промывают водой и два разра перемешивают, употребляя по
300 мл простого эфира, и фильтруют. После перекристаллизации из метанола получают
5-хлор-4-(2 - имндазолип-2-иламино) - 2,1,3бензотиадиазол; т пл. 221 †2 С.
Применяемое в этом примере исходное вещество получают следующим образом.
15 г iU - (5-хлор-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)тиомочевины (т. пл. 193 — 194 С) взвешивают в 120 мл воды и нагревают до кипения.
К этому прибавляют кипящие растворы из
35 г гидроокиси калия в 90 мл воды и из
28 г ацетата свинца з 65 мл воды. Смесь сильно перемешивают в течение 5 мин и быстро фильтруют. Фильтрат охлаждают и слабо подкисляют ледяной уксусной кислотой. Осадок состопт из 5-хлор-4-цианамино-2,1,3-бензотиадиазола (т. пл. 215 †2 Ñ), который можно применять без дополнительной очистки в вышеописанной реакции.
Пример 6. 7-Хлор-4-(2-имидазолин-2-иламино) -5-метил-2,1,3-бензотиадиазол.
14 r (7 - Хлор-5-метил-2,1,3-бензотиадиазол4-ил) - изоцианиддихлорид растворяют в
260 мл толуола и к этому раствору прибавляют по каплям 7 мл этилендиамина. После этого смесь кипятят в течение 1 час с обратным холодильником. Затем отгоняют толуол и остаток растворяют в 500 мл 2 н. соляной кислоты. Раствор экстрагируют два раза по
300 мл хлороформа. Водную фазу слабо подщелачивают раствором едкого натра и образовавшийся красно-оранжевый осадок отделяют и промывают водой. После повторной перекристаллизации из этанола с добавкой небольшого количества активного угля получают 7 - хлор-4-(2-имидазолин-2-иламино)5-метил-2,1,3-бензотиадиазол; т. пл. 275
278 С.
Применяемое в этом примере исходное вещество получают следующим образом.
15 г 4-амино-7-хлор-5-метил - 2,1,3-бензотиадиазола растворяют в 750 мл 4-н-соляной кислоты в горячем состоянии. Раствор быстро доводят до 35 С и в перемешанную суспензию вливают 18 г тиофосгена. Смесь перемешивают в течение двух дней при комнатной температуре. Осадок фильтруют, промывают, водой, суш-т на воздухе и затем вываривают с 1 л циклогексана. Раствор обрабатывают небольшим количеством активного угля и выпаривают. Желтый продукт в виде игол достаточно чистый для последующей обработки (точка плавления 90 — 92 С из циклогексана). Его растворяют в 500 мл четыреххлористого углерода. В этот раствор вводят при 5 С 9 г газообразного хлора.
Раствор, который теперь имеет только светло-желтый цвет, выдерживают г течение
4 час при комнатной температуре и затем выпарив",þò на ротационном выпарном аппарате. Получают (7-хлор-5-метил-2,1,3-бензотиадиазол-4 - ил) - изоцианиддихлорид, который можно применять без дополнительной очистки в вышеописанной реакции.
При применении описанного в вышеприведенных примерах способа и соответствующих исходных соединений получают следующие
20 соединения ф ор мулы.
Точка плавления, С
Пример
Н сн
Н сн
С!
214 — 217
175 †1
212 †2
270 †2
248 †2 (гидрохлоридгидрат)
285 †2
210 †2
Н
Н
Н
Н
СН3
С!
СН3
Снз
30 10
230 †2
232 †2
229 †2
246 †2
266 †2
284 †2
195 †1
Для получения описанных в примерах 8, 9, 10 и 13 соединений форму; 1 можно применять в качестве промежуточных соединений формулы Па следующие с- дннения.
Точка плавления, С
Ra
R(Пример
8а
9а
10а
13а
21 9 — 221
275 †2
285 †2
300 †3
Н
Н
Н
СН3 сн
СН3 сн, СНз
С сн
ын, NH2
NH3
NH2
Эти соединения формулы Ila можно получать из известных исходных соединений, как это ниже описано на примере 4-гуанидино65 2,1,3-бензотиадиазола.
35 13
15
40 17
19
45 21
CI сн
Н
С!
Н
Н
Вг
Br
С
Н с! !3
Н
Cl
Cl
Н
Н
Н
Н
Cl
Н
OH
Н
Cl
OCH
Н
Cl
Вг
493966
10
А — у
3 I
С г
15
30
Х означает R4, Предмет изобретения
40 Х также означает Кз, а или их соли
Составитель Н. Некаев
Редактор Л. Герасимова Техред А. Камыш ни ко в а Корректор Л. Орлова
Заказ 1037/!2 Изд. № 2044 Тираж 529 Подписное
UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Типографии, пр. Сапунова, 2
8 r 4-амино-2,1,3-бензотиадиазола растворяют в 25 мл этанола и к полученному раствору прибавляют 4,5 г цианамида и 5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение
15 час. После этого охлаждают до 0 С и выдерживают при этой температуре в течение
2 час. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают этанолом и затем простым эфиром. После перекристаллизации из метанола, который содержит активный уголь, полученный 4-гуанидино-2,1,3-бензотиадиазолгидрохлорид плавится при 256 — 259 С, Другое промежуточное соединение формулы Па, 5 - хлор-4- (1-метилгуанидинил-2)бензо-2,1,3-тиадиазол, получают следующим образом.
Смесь из 6,5 г 4 - амико-5-хлор-2,1,3-бензотиадиазола и 2,5 r метилцианамида разогревают до 130 С и держат при этой температуре 1 час. Затем растворяют реакционную смесь в 80 мл метанола и фильтруют. Прозрачный темнокрасный фильтрат доводят до суха. Остаток разогревают с 150 мл 2 н. хлористоводородной кислотой. Раствор охлаждают и через 1 час фильтруют через активный уголь. Теперь почти бесцветный фильтрат доводят концентрированным раствором едкого натра до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат и испаряют. Остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира и получают 5-хлор4- (1-метилгуанидинид-2) - 2,1,3 - бензотиадиазол в форме желтых игол; т. пл. 170—
172 С.
Способ получения производных 4- (2-имидазолин-2-иламино) -2,1,3-бензотиадиазола формулы I
1 з где R,, Rz и Кз каждый независимо друг от друга означает водород, галоген, алкил-, алкокси-, нитро-, циано-, окси- или алкилмер,аптогруппу, причем алкилгруппы содержат
5 по 1 — 4 атома углерода, отличающийся тем, что соединения формулы II где Кь К и Яз имеют вышеуказанные значения;
А означает водород и
В и Z вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу
35 причем R4 — реакционноспособная группа, отщепляемая с атомом водорода амина, или
А или В означают вместе вторую связь между атомами азота и углерода;
R; и Z означают реакционноспособную группу, отщепляемую с атомом водорода амина, или А означает водород, а В, Z и Х оз45 начают вместе с атомом углерода, с которым они связаны, группу — С— = N, подвергают реакции взаимодействия с эти50 лендиамином или с его солями с выделением целевого продукта известными приемами.