Способ получения производных тиазоло (5,4-д) пиримидина

Способ получения производных тиазоло (5,4-д) пиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(1!) 493974

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сеоз Советскил

Социалистических

Веспублик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 28.01.74 (21) 1843567/1991262/

/23-4 (51) М. Кл. С 07d 99! 10

С 07d 91/52 (23) Приоритет 04.11.72 (32) 11.11.71; (31) P 2155963.7 05.10.72;

P 2248791.8 05.10.72;

P 2248792.9 (33) ФРГ

Опубликовано 30.11.75. Бюллетень № 44

ГОС1щарстеелиыл комитет

Совета Министров ССС). ло лелем изюбретеиий и открытий (53) УДК 547,853.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.06.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эрих Мюллер, Иозеф Никль, Иозеф Рох и Бертхольд Нарр (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИАЗОЛО-(5,4-d)-П ИРИМ ИДИ НА т) 30

„Л

Vi:0áðåTåíèå относится к способу получения новых производных тиазоло-(5,4-d)-пиримндина, которые могут найти применение в медицине.

В литературе описан синтез некоторых производных тиазолпиримидина циклизацией урацилтиомочевины в присутствии перекиси водорода или брома или реакцией 6-амино1,3-диметилурацила с изотиоцианатом в присутствии диметилсульфата при температуре кипения смеси.

Однако в литературе отсутствуют данные касающиеся получения тиазоло- (5,4-d) -пиримидинов, содержащих в 5 и 7 положении пиримпдинового кольца такие заместители как морфолино-, тиоморфолиногексагидро-1,4-оксоазспиногруппу.

Предл агаемый способ основан на известной реакции образования бензтиазолов путев! взаимодействия О-аминотиофенола с карбоновыми кислотами или их производными.

Согласно изобретению описывается основанный на известной реакции способ получения производных тиазоло- (5,4-d) -пиримидина общей формулы 1 в которой К! — водорода, фенильный или низший алкильный радикалы;

Rg II Rg !0! уT ÎhITb одпнаковыт!и II 1! I личными и Оз!!ача!От зал!ещснные, в случае необходимости, в 4-по10>«e;;;;и ацпльным, карбамонльным, бензпльным, низшим алкильным или низшим оксналкпльным радикалом пиперазино- или 1,4-диазаппк.1огептаногруппы, морфо1,"и!о-, гскса Itgpo-1,4-оксоазепино-, тиоморфо Ittttо-, 1-оксидотпоморфÎлино-, 1.1-диоксидотиоъ;орфол !Но-, гексагпдро-1,4-тиазепино-, 1-окспдогсксагпдро — 1„4тиазепино-, 1,1-дпокспдогсксагпдро-, 1,4-тиазепиноалканоламино-. д!!а !Каполам!.Но-. MeToKcHBëKIIëÿëêÿH0ламин0-, с!лк!!л алкандп0.1а мино-, цпкло алк :!.! ал .а. !дн0.1 а мино-, а, канолалкандиоламипо- илп алки,1снд !аъ!!!ИОгруппы, причем все указанные гетеро20 циклические радикалы в i.tëåðîäïîì скелете ч!Огут быть замещены одним пли двумя низшими алкильнымн радикалами, пли их со лей взаимодействием соединения общей формулы II

493974 рия и удаляют растворитель в вакууме. Желтый, вязкий остаток перекристал 7изовывают из 700 мл этанола. Выход 51 г (86% от теории); т. пл. 192 — 194 С.

Г. 2-!U-Формилпиперазино-4- (1-оксидотноморфолино) -5-нитро-б-меркаптопиримидин.

10 г металлического натрия растворяют в

300 мл свежеперегнанного этиленгликоля и при комнатной температуре насыщают сероводородом. В этот раствор, размешивая, вводят 15,2 г 2-U-формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитро - 6 — хлорпиримидина.

По истечении непродолжительного времени вещество растворяется, причем образуется раствор густого красно-оранжевого цвета.

Реакционну1о смесь дополнительно перемешивают еще в течение часа и осторожно прибавляют к ней 25 мл ледяной уксусной кислоты, при этом улетучивается сероводород, оставшуюся часть которого удаляют продуванием азота. Затем смесь разбавляют водой в количестве 900 мл и оставляют стоять в течение ночи. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, дополнительно промывают водой и высушивают на воздухе. Выход 13,0 г (90% от теории); т. пл. 240 C (разложение).

Д. 2 - М - Формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино) -5-амино - б - меркаптопиримидин.

7,8 г 2-Х-формилпиперазино-4- (1-оксидотиоморфолино) -5-нитро - 6 — меркаптопиримидина суспендируют в 200 мл 70%-ного этаíî7а, нагревают до кипения и добавляют раствор 27 г дитионита натрия в 120 мл воды.

Желтовато-оранжевый раствор постепенно осветляется по мере растворения исходных компонентов. Полученную смесь охлаждают в течение 30 мин и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу высушивают с помощью сульфата натрия, растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в 10 мл и добавляют 60 мл этанола.

Соединение в течение непродолжительного времени выкристаллизовывается. Выход 4,4 r (61% от теории); т. пл. 227 — 231 C (разложение) .

Е. 2 - N - Формилпиперазино-4-тиоморфолипо - 5 - пмино-б-меркаптопиридин.

Получаемую согласно примеру 1, Г краснооранжевую реакционную смесь нагревают в масляной ванне в течение 2 час до 140 C

Выделившиеся кристаллы отсасывают, высушивают и кипятят 3 раза со смесью толуолэтанол (4: 1) . Оставшийся остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 3,5 г (26% от теории); т. пл. 233 — 235 С.

П р и и е р 2. 5-N-карбэтоксипиперазино-7(1-оксидотиоморфолино) -тиазоло - (5,4-d) -пиримидин.

4.3 r 2-N-карбэтоксипиперазино - 4 — (1-оксидотиоморфо tiIIFIO) 5 - нитро-6-меркаптопиримидина (т. пл. 218 — 222 С) растворяют в

100 мл чистой муравьиной кислоты и с 9,0 r цинковой пыли нагревают до кипения. По истечении приблизительно 3 мин красно-корич5

60 невая реакционная смесь осветляется, ее фильтО i 1с f, ф!!,7ьт17с1т сг гца101. После дооавления небольшого количества холодной воды с и 0 м 0 щ ы 0 к а 17 0 О н а т а и а л .1 я, О х.1 а ilk д а !1, и О л щелачнвают и экстрагируют хлороформом.

Экстракт высушивают сульфатом натрия, фильтруюг через уголь и упаривают в ротационном выпарном аппарате. После перекристаллизз цни из толуола получают остаток, в виде бесцветных кристаллов. Выход

2,7 г (66% теории); т. пл; 218 — 222 С.

П р им ср 3. 5-N-Формплпиперазино-7-(1оксидотиоморфолино) - тиазоло- (5,4-d) -пиримиднп.

2,6 г 2-М-формил:..пип разино-4- (1-оксидотиоморфолино)-5-нптро - 6 - меркаптопиримидина (т. пл. 240 С, разложение) растворя107 в 75 мл чистой муравьиной кислоты и с

5,2 г цинковой пыли нагревают до кипения.

По истечении приблизительно 3 мпн раствор обеспечивается и его отфильтровывают от цинковой пыли. Фильтрат упаривают с помощью ротационного выпарного аппарата, пог, 1оща lот .О. !ОЙ 11 1!О, 1Це, 1а ч и !1 а10г к!! 17 бон атом калия, экстрагпруют хлороформом, сушат хлороформовый раствор карбонатом калия и упарива.от. Оставшийся еще хлороформ удаляют отгонкой с метанолом. Остаток перекристаллизовывают из этанола, добавляя акт;1гп!рованный 107ь. П07i чают 1,2 r (49% от теории) бесцветного кристаллического вещества; т. пл. 238 — 242 С.

Пример 4. 5-Пиперазино-7- (1-окспдотиоморфолнно) -тиазоло - (5,4-d) -пиримидип.

0,60 r 5-формилпиперазино-7- (! -оксидотиоморфолино) - тиазоло - (5,4-d)-пиримидина в растворс из 1,0 г гидроокиси калия в 20 мл изопропапола. размешиг>ая в те.ение

4 час кипятят с обратным холодильником.

Затем с помощью ротационного выпарного аппарата отгоняют растворитель, добавляют

5 мл воды и экстрагируют смесью из равных частей хлороформа и этапола. Экстракт высушивают над сульфатом натрия, сгущают, поглощают остаток небольшим количеством метанола и добавляют насыщенный хлористым водородом спирт до наступления кислой реакции. Добавляют небольшое количество простого эфира и получают твердые белые кристаллы, которые отсасывают и на воздухе высушиваю г. Выход 0,56 r (73% от теории); т. пл. дигидрохлорнда 257 †2 С.

Пример 5. 5-Диэтаноламино-7-(1-оксидотиоморфолино) - тиазоло - (5,4-d)-пиримидин.

Соединен ie получают аналогично примеру

2 из диэтаноламино - 4 - (1-оксидотиоморфолино) - 5 - нитро-6-меркаптопиримидина. Выx0I 61% от теории; т. пл. 168 — 170 С.

Пример 6 . 5-N-карбэтоксипиперазино-7(1,1 - диоксидотпоморфо IHHO) - тиазоло(5 4-cl) fl ° 11, - !1.! l1,!1т

Соединение получают из 2 — N - карбэтоксипиперазпно - 4 - (1,1-диоксидотиоморфолино)5-нитро - 6 - меркаптопиримпдина с цинком в

493974

20

55 б0

Сапунова, 2

Тi,r:.ãðàôèÿ, пр. кипящей муравьиной кислоте аналогично примеру 2; т. пл. 242 — 244 С.

П р и мер 7. 5 - N - Формилпиперазино-7(1-оксидотиоморфолино) -тиазоло - (5,4-d) -пиримидин.

0,60 г 2-N-формилпиперазино4- (1-оксидотиоморфолино) — 5 — амино-6-меркаптопиримидина нагревают в течение 1 час с 12 мл чистой муравьиной кислоты с обратным холодильником до кипения. Затем упаривают избыточную муравьиную кислоту, добавляют, равные части воды и хлороформа, промывают хлороформовую фазу небольшим количесством раствора бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают и перекристаллизовывают из этанола. Выход

0,51 r (83% от теории); т. пл. 238 — 240 С.

Пример 8. 5-N-формилпиперазино-7-тиоморфолинотиазоло - (5,4-d) -пиримидин.

0,9 г 2-N-формилпиперазино-4-тиоморфолино - 5 — амина-6-меркаптопиримидина нагревают в течение 1 час в 15 мл чистой муравьиной кислоты с обратным холодильником до кипения. Далее смесь перерабатывают согласно примеру 7. Выход 7,7 г (89% от теории); т. пл. 207 — 209 С.

Пример 9. 5-пиперазино-7-тиоморфолинотиазоло - (5,4-d)-пиримидин.

Соединение получают с кислой среде из 5М - формилпиперазино - 7 - тиоморфолинотиазоло-(5,4-d)-пиримидина; т. пл. дигидрохлорида 265 †2 С.

П р и м ер 10. 5-пиперазино-7-(1,1-диоксилотиоморфолино) - тиазоло - (5,4-d) - пиримидин.

Соединение получают из 5-N-карбэтоксипиперазино-7-(1,1 - диоксидотиоморфолино)тиазоло-(5,4-d)-пиримидина аналогично примеру; т. пл. 205 — 207 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных тиазоло(5,4-d) -пиримидина общей формулы 1

R — водород, фенильный или низший алкильный радикал;

R и R3 могут быть одинаковыми или различными и означают замещенные, в случае необходимости, в 4-положении ацильным, карбамоильным, бензильным, низшим алкильным или низшим оксиалкильным радикалом пиперазино- или 1,4-диазациклогептаЦНИИПИ Заказ 1037/18 Изд. ¹ ногруппы, морфолино-, гексагидро-1,4-оксоазепино-, тиоморфолино-, 1-оксидотиоморфолино-, 1,1-диоксидотиоморфолино-, гексагидро-1,4-тиазепино-, 1-оксидогексагидро - 1,4тиазепино-, 11,-диоксидогексагидро-, 1,4-тиазепиноалканоламнно-, диалканоламино-, метоксиалкилалканоламино-, алкилалкандиоламино-, циклоалкилалкандиоламино-, алканолалкандиоламино- или алкилендиаминогруппы, причем все вышеуказанные гетероциклические радикалы в углеводородном скеJ1 eT e м о г y T 6 bl T b 3 B il< e 1LI P H bI о дн и м H J1 I4 д вУ Al il низшими алкильными группами, или их солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы П где R1 и R3 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы III

R,— СООН, в которой К1 имеет вышеуказанное значение, или ее амидом причем в случае, если иминогруппа в соединении общей формулы II во время реакции защищена защитным радикалом, то последний отщепляют, и в случае, если получают соединение общей формулы 1, содержащее свободную иминогруппу, последнюю при желании ацилируют, с последу1ощим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.

1. Способ по п. 1, от ли ч а ю щи и ся тем, что реакцию проводят в среде растворителя при температуре 50 — 200 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя, 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя применяют карбоновую кислоту общей формулы III или ее амид.

Приоритет по признакам:

11.11.71;

R> — все значения;

R и R3 — все значения, кроме нижеследующих.

05.10.72:

Rz u Кз — алканоламино-, метоксиалкилалканоламино-, алкилалкандиоламино-, циклоалкилалкандиоламино-, алканолалкандиоламиногруппы.

Приоритет по пунктам:

05.10.72 по и. 2 и 3.

2044 Тираж 529 Подпивиоо