Способ получения замещенных дибензоциклогептенов

Способ получения замещенных дибензоциклогептенов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

л

О П И С А Н И Е !i>1 495822

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Соеетскик

Социалистических

РесотИик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента ¹ (22) Заявлено 24.01.73 (21) 1873914, 23-4 (51) М. Кл. С 07с 87/28 (32) Приоритет 24.01.72 (31) 3237 (33) Великобритания

Государственный комитет

Совета Министров СССР

ll0 делам изооретеккй и открытий

Опубликовано 15.12.75. Бюллетень № 46 (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 05.05.7G (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Мишель Венсан, )Корж Ремон и Мишель Лоби (Франция) Иностранная фирма

«Сьянс Юньон и Ко, Сосьете Франсез де Решерш Медикаль» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЪ1Х

ДИБЕНЗОЦИКЛОГЕПТЕНОВ

II ук

20 ник Сн -н — сир

0 X

Нг

-С-. -т.11 - 11- 11 «12 г

Изобретение относится к способу получения новых замещенных дибензоциклогептенов, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения 10-алкиламинодибензоциклогептенов конденсацией алкиламинов с 10 — СНзЬО, (СНг) -дибензоциклогептеном, обладающих антпдепрессивными свойствами. Однако в литературе отсутствуют сведения о получении соединений формулы I, обладающих ценными свойствами.

Предлагаемый способ получения замещенных дибензоциклогептенов общей формулы I

Y где у, у, Y" — независимо друг от друга— водород, алкил, га IOãåí, алкоксил, трифторметил;

Я вЂ” диаминопропаноловый радикал общей формулы II где К вЂ” водород, алкил, R> — водород, алкпл, алкенил, К, — алкнл, алкенил, алкиннл, Хг низший aðалкцл или 1 образуют

Е гетероцикл, заключается B том, что карбоновая дибензоциклогептеновая кислота пли ее

10 производное общей формулы III, 1 у ОХ где 1х — гидроксил, алкоксил, галоген. группа — С вЂ” R" (R" — — галоген) вступает в реакцию конденсации с диаминопропанолом IV в среде инертных органических растворителей

),)

2.3

>ч>

1!)

-15

:.>0 .> 7

Г).>

3 с последующим, если необходимо, гидрогенолизом в тех случаях, когда R — бснзил, и выделением целевого продукта в виде свободного основания или соли с кислотами, в виде рацематов или оптических изомеров.

11рН этом в качестве органических растворителей используются эфир, ароматические углеводороды, в качестве катализаторов для гидрогенолиза — палладий, платина.

Il р и м е р 1. 1-(Дибензо(а,d)1,4-циклогептадиенил-5-карбоксамидо) - 3- (. - бензил-Nизопропиламнно) -2-пропанол и его хлоргидрат.

Добавляют при псремешивании 13>3 г

1-амино 3 - (IU-бензпл-М-изопропиламино) -2пропанола к раствору 15,1 г хлористого (дибензо — (а,d) -1,4 - циклогептадиенил-5J карбонила в 45 мл эфира, при 10 С. Смесь выдерживают при перемешивании Е> тече:);lp 12 при комнатной температуре. Затем появившийся осадок отделяют, обезвоживают, промывают два раза эфиром, потом сушат в вакууме. Отбирают 20,4 г 1- (дибензо- (а,а) -циклогептадиенил-5-карбоксамидо) - 3-(N - бензил-Х-изопропиламино)-2-пропано72 в форме хлоргидрата с т. пл. 180 С (с разл.).

Пример 2. 1- (Дибепзо- (а,d) -1,4-циклогептадиснил - 5-карбоксамидо) - 3-(Х-бензилХ-трет.бутиламино} — 2-пропанол и его хлорп)драт.

Аналогично примеру 1 из 16,1 г хлористого (дибензо- (a,d) -1,4 - циклогептадиенил-5) карбоппла и 14,9 г 1-амино-3- (iN-бснзил-N-трет. бутилампно) -2-пропанола, получают с l)!,Ixoдом 71 )1) 1- (дибензо- (а,d) -1,4-циклогептадиенил-5 - карбоксамидо)3-(N-бензил-N-трет. бутпламино) - 2-пропанол в форме хлоргидрата с т. пл. 218 — 220 С.

Пример 3. 1- (Дибензо- (а,а) -циклогептатриенил-(5Н)-5 - карбоксамидо) - 3-морфолино-2-пропанол и его хлоргидрат.

Аналогично примеру 1 из хлористого дибензо — (a,d) -циклогепт )7)риениг! - (511) - 5- карбонила и З-морфолино-I-амино-2-пропанола, получают 1- (дибензо- (a,d) - циклогептатриенил(5Н) -5 - карбоксамидо) - 3-морфолпно-2-пропанол с т. пл. 160 С.

Приготовляют из него хлоргидрат, растворяя 387 мг в 10 мл 0,1 н. соляной кислоты и выпаривая досуха раствор.

З-Морфолино-1-амино-2-пропанол, новое с0сдинение, получается в две стадии:

1) действием морфолппа па 2,3-эпоксипропил-фталимид;

2) гидразинолизом полученного U- (3-морфолино-2-)7)дроксипропнл) фталимпда.

П р и! f е р 4. 1-(Дибензо- (а,d)-1,4 — циклогептадиенил - 5-карбоксамидо) - 3-(морфолино-4) пропанол и его хлоргидрат.

Аналогично примеру 1 из хлористого (дибензо- (а,d) - 1,4-циклогсптадиенил-5) карбони,72 и 3-морфолпно-1-амнно-3-пропанола, получают 1- (дибензо- (а,d) -1,4-циклогептадиенил5-карбоксамидо) -3 - (морфолино-4) - 2-пропа4 нол в форме его хлоргидрата с т. пл. 242 C

ПОСЛЕ Г)ЕРСКРГ)СТ2. )ЛПЗЫЦИИ Н3 МЕТ2ПО;)2.

I I р и м е р 5. 1- (Дибензо- (a,d) — I Г4-ц клогептадиени 7 - 5-карбокса)i)идо) — 3-:if!ac)", H,f!!но — 2-пропанол и его хлоргидрат.

Аналогично примеру 1 из х iopacroго (дибензо- (а,d) -1,4-циклогептадиенил-б) карбопила и 3-пиперидино-1-амино-2-пропанола> получают 1- (дибензо- (а,Й) -1>4-цикло; е>ггади.— нил 5-карбоксамидо) - 3-пипсридино-2-прона нол в форме его хлоргидрата с тГ и;;. 43--44 С после псрекристаллизации из этано72, 3-11иперидино — I-амина-2-пропанол, новый продукт, получается в две стадии:

1) Действием пиперидина на (2,3-э))икси)! РО ПИЛ ) ф ТЕ) ЛП:3)ИД;

2) ГIIQI)23HE707H30.,I IIQ !) HeliHQ; 0 (3-)))3))ери—

;IHHo-2-ги Гроксипропил) фта:п)хп)да.

I I р и м е р 6. 1- (Дибензо- (а,d } -1,4-циклогептадиенилкарбоксамидо-5) — 3- Гиаллил ами»о-3-пропанол и его хлоргидрат.

Аналогично примсру 1 из хлористого (;шбензо- (а,а) -1,4-циклогепта.)иенил-о) арбо)п3ла и 3-диаллиламино-1-амино — 2-пропанола, получ ают 1- (дибензо- (а,d) -1,4-цикло; еп гадпенилкарбоксамидо-5) - 3-диаллилci ïf! fо 2-проГ!2НО,;! С Т. П,!. ПОСЛЕ ПЕРЕКРИСТ2Л;П)32ПИИ ИЗ смеси эфира и ексана 90 — 91 С.

Образуют его хлоргидрат раство )eHHC. E

390 мг основания в 10 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты и выпариванием досуха.

3-Диаллиламина-1-амино-2-пропапол ))олучают действием диаллиламина на 32,3--поксипропил1 фталимид, затем гидразикOл))зо7! (3-диалл ила мино-2-; IiifpoKcHI)poIEHл) фтал"мида.

П р и м с р 7. 1- (2,3-Димстокспдибсн"-.о(а, d ) 1 > -1 Г )! к, i 0 Г е ! 2 д I е l .!: . ; и 2 17 6 0 к с Г):>E I I 0- 0 )—

3- (N-трет. ОуTH;I- -бс;Гзилами);о) -2-прог анод !

f его хлоргидрат.

АП270)п )но примеру 1 из x770pffc)0!.о (2,3диметоксидибепзо — (а,a. ) - циклогсгтадпзппл1,4)-карбонила и 3- (,-грет бут))л X-бснзпламино) -1-амино-2-пропанола ио,)учают 1- (2,8диметоксидибспзо - {a,d) — 1 >4 - !.)!)i. Io. СHTa;.I;е-))илкар боксами;Го-О) -3 — (. Трет, бут)ы)- . -6,>н3ff;!ax!HE!0-2) -пропанол с !. )л,,i8 -70-С.

X:IopI H,! p2T этого сое и);)спи)! Г)олу, 2 07 )acrf30})Clif!071 0,016 ()cf!0332)п:.)I l 10:.! 0,! !i. сс, )я ))Ой к)10.)0 ы !1 l!E>l!lap!!!32 н)3см,дос 3 ха

Il p If i с р 8. 1-(Д)3бсн.)0(а,а",-1 4- и кло::! тадиспил-5- -мстилкарбокса,ifi fo) 3 — (л -трет. оут! 7-.3-6)с))зи.7Г)мино) -2-!!:!o!)cli!o;! .:го хг о,;. н )}>c!Т.

А))е);)О! Гпп)о примеру 1 подув;)ют;.3 3-(.",— грет. бутил-N-бенз))ла;,п)но) -1-3)с.илам;: Ео-2llP0llc! lI0,Ic!-1 (I HQP:)30 (a>d) - 1 >4-! I liк.!0: еп те! и)СНИЛ-Х - vie!))ЛКарООКСаМИдО-5)-3-(Х-трЕТ. 6i,— тил-1>> -Оси 3 и.ПГ):>! IHÎ) -2-IlpOI) 2 !!07 c T. H, l.. 0!

104 С после и"ppH1»!era;!лизаци:i !!3 эф).; 2.

Получают сгo #70)7r)I7paT, растворяя Oс))cf3aEffIe в вычисленном коли-)естве 0,1 и.: J. .I!i{Off !i!fC fOTf>I И В)>!ПЯ9ПВЯ Г. О 70CVXc!.

495822

5

Пример 9. 1-(Дибензо-(а,d) -1,4-пиклогептадиснил-5-карбоксамидо) - 3- (триаллилметил) -амино-2-пропанол и его хлоргидрат.

Аналогично примеру 1 из 3- (триаллилметил) -амино-1-амино-2-пропанола получают 1(дибензо- (а,d) - циклогептадиенил - 5-карбоксамидо) - 3-(триаллилметил)- амино-2-пропанол с т. пл. после перекристаллизации из циклогексана 118 С.

Получают хлоргидрат 1-(дибензо- (а,d) -1,4циклогептадиенил — 5-карбоксамидо) - 3- (триаллилметил)-амино-2 - пропанол, растворяя

0,444 г основания в 10 смз 0,1 н. соляной кислоты и выпаривая досуха.

3- (Триаллнлметил) -амино - 1-амина-2-пропанол получают действием триаллилметиламина на (2,3-эпоксипропил) -фталимид и гидразинолизом образованного 3- (триаллилметил) -амино-2-гидроксипропилфталимида.

Пример 10. 1- (Дибензо- (а,d) -1,4-циклогептадиенил-5-карбоксамидо)-2 - (P-метилфенилэтил) амино-2-пропанол и его нейтральный сукцинат.

Аналогично примеру 1 из 3-(P-метилфенилэтил) -ам гно-1-амино-2-пропанола, получают

1- (дибензо - (а,d) -1,4-циклогептадиенил-5-карбоксамидо) - 3 - (P - метилфенилэтиламино)2-пропанол, который выделяют в форме нейтрального сукцината с т. пл. после перекристаллизации из смеси этанола-эфира 140 С.

3-(P-Метилфенилэтил) - амино - 1-амино-2пропанол, новый продукт, получают конденсацией р-метилфенилэтиламина с (2,3-эпоксипропил) фталимидом, затем гидразинолизом образованного (-3+метилфенилэтил)-амино2-гидроксипропил)фталимида.

Пример 11. 1-(Дибензо-(а,d)-1,4-циклогептадиенил-5-карбоксамидо) - 3- (N - бензилХ-метиламино)-2-пропанол и его хлоргидрат.

Аналогично примеру 1 из 3-(N-бензил-Nметиламино) -1 - амино-2-пропанола, получают

1- (дибензо- (а,d) - 1,4-циклогептадиенил-5-карбоксамидо) -3 - (N-бензил-N-метиламино-2-пропанол с т. пл. 110 С.

Пример 12. Аналогично примеру 1 из 3трет. бутиламино-1-амино 2-пропанола и хлористого (3-хлордибензо- (а,d) -циклогептадиен1,4- ил-5-) карбонила, получают 1- (3-хлордибензо-(а,d) - 1,4-циклогептадиенил-5-карбоксамидо)-3-трет. бутиламино-2-пропанол, который выделяют в форме хлоргидрата с т. пл.

157 — 1á0 С после перекристаллизации из смеси метанола-эфира.

Хлористый (3-хлордибензо- (а,d) -циклогептадиен-1,4-ил-5) карбонил получают из 3хлордибензо- (а,d) -1,4 — циклогептадиен-2-она восстановлением по методу Вольфа Кишнера действием бутиллития, затем образованием карбонатов в (3-хлордибензо- (а4) -1,4-циклогептадиенил-5j карбоновой кислоте. Эта последняя превращается затем в хлорангидрид действием xëîðèñòoãо тионила.

Пример 13. Аналогично примеру 1 из хлористого (дибснзо (a,d) — циклогептатриенил (5Н) -5) карбонила н З-трет, бутиламино-15

6 амино-2-пропанола получают 1-1дибензо(а,d) — цнклогептатриен (5Н) — карбоксамидо-5) 3-трет. бутиламидо 2-пропанол с т. пл. после перекристаллизации из эфира 117—

118 С.

Из него образуют хлоргпдрат растворением в стехиометрическом количестве 0,1 н. соляной кислоты и выпариванием досуха.

Пример 14. !-(Дибензо-(а,с!) циклогептатриен (5Н) карбоксамидо-10) -3-трет. бутиламино-2-пропанол и его нейтральный сукцинат.

Аналогично примеру 1 из хлористого (дибензо- (а,d) -циклогептатриенил (5Н) -10) карбонила и 3-трет. бутиламино-1-амино-2-пропанола, получают 1- (днбензо- (а,d) -циклогептатриенил (5Н) карбоксамидо-10)-3-трет. бутнламино-2-пропанол, который выделяют в форме нейтрального сукцината присоединением раствора янтарной кислоты в эфире.

Эта соль имеет т. пл. 159 — 160 С после перекристаллизации из пропанола.

Хлористый (дибензо- (a,d) -циклогептатриенил (5H) -10-карбонил получают действием хлористого тионпла на (дпбензо- (а,d) -циклогептатриенил- (5Н) -10) карбоновую кислоту.

Таким же путем из хлористого (дпбензо(а,d)-циклогептадиен-!,4-ил-10) карбонила и

3-(Х-трет, бутил-Х-бензил) - амино-1-амино-2пропанола получают 1-(дибензо-(а,d)-циклогептадиснпл - 1,4-10-карбоксамидо)-3-(N-трет. бутил-N-беHзиламино) - 2 пропанол.

Хлористый (дибензо- (а,d) -цпклогептадпенил-1,4)-10-карбонил получают действием такого агента хлорирования, как хлористый тнонил, на (дибензо-(а,d)-циклогептадпен-1,4)—

10-карбоновую кислоту.

П р» м е р 15. Аналогично примеру 1 из хлористого (дибензо- (а,d) -1,4-цнклогептадпенил-5) карбонила и 3-дибензнламино-1-ампно

2-пропанола получают с количественным выходом 1- (дибензо- (а,d) -1,4-циклогептадиеннл5-карбоксамидо) -3 - дибензнлампно - 2-пропанол в аморфном состоянии.

Исходный продукт 3-дибензпламино-1-ампно-2-пропанол получают действием дибензиламина на N-(2,3-эпоксипропил)-фталимид затем гидразинолизом.

П р н м е р 16. 1-(дибензо(а,d)-1,4-циклогептадиенпл-5-карбоксамидо)-3 - - изопропиламино-2-пропанол и его соли.

Растворяют 12,4 г хлоргидрата 1-(дибензо(а,d) -1,4 - циклогептадненил-5-карбоксамндо)3- (N-бензнл-N-изопроппламино) - 2 - пропанола в 70 мл этанола. Добавляют к этому раствору. 4 г 10О/о-ного палладия на угле. После продувки азотом осуществляют гидрирование при комнатной температуре и при давлении

50 кг/см в течение б ч.

Затем отделяют катализатор и выпаривают досуха фпльтрат в вакууме. Сухой остаток растворяют в 50 мл воды, и рН полученного раствора доводят до 2 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты, 495822

20 о

ll

1 03

55, пр. Сапунова, 2

Экстрагируют кислый раствор эфиром и отстаивают эфирную фазу, Водную фазу доводят до щелочной реакции добавлением карбоната натрия до -рН 10.

Основание осаждается. Его отделяют фильтрованием, обезвоживают, затем снова растворяют в 50 мл эфира, откуда оно перекристаллизовывается отстаиванием.

Отделяют 5,1 г 1- (дибензо- (a,d) -1,4-циклогептадиенил-о-карбоксамидо) - 3 - изопропиламипо-2-пропанола с т. пл. 119 — 120 С, Это соединение может превращаться в свой хлоргидрат (т. пл. 123 С, разложение) или в свой метансульфонат (т. Il;I. = 95 С, р азложение) .

Пример 17.

1- (Дибензо - (a,d) — 1,4-циклогептадиенил-5карбоксамидо) -3 - трет. бутиламино-2-пропанол и его хлор"IIgpaI.

Аналогично примеру 16 из 13,8 г хлоргидрата 1-(дибензо-(a,d)-1,4-циклогептадиенил-5карбоксамидо)-3 - (N-бензил - N-трет. бутиламино)-2-пропанола получают с выходом 86%

1- (дпбензо- (а,d) - 1,4 - циклогептадиенил-5карбоксамидо)-3-трет. бутилами-2-пропанол.

Хлоргидрат получают обработкой основания стехиометрическим количеством соляной кислоты в растворе в эфире. Он имеет. т. пл.

154 С (разложение) .

Пример 18. Аналогично примеру 16 из

1- (дибензо- (а,d) — 1,4 - цпклогептадиенил-10карбоксамидо) - 3- (N-трет. бутил — . -бензиламино) -2-пропанола, получают 1- (дибензо(а,d) -1,4-циклогептадиснпл - 10 - карбоксамидо)-3-трет. бутиламипо-2-пропанол, ко горый имеет т. пл. после перекрпсталлпзации из гептана 115 С.

Растворяя это основание в стехиометричсском количестве 0,1 н. соляной кислоты и выпаривая досуха, получают хлоргидрат 1-(диоензо- (а,а) - 1,4-циклогептадиснил-10-карбоксамидо)-3-iрет. бутиламино-2-пропанола.

Пример 19. Аналогично примеру 16 на основе 1- (дибепзо - (а,d) - 1,4-циклогептадиенил-5-карбоксамидо) - 3 - (Х-бензил-N-метиламино) -2-пропанола, получают 1- (дибензо(а,d) -1,4-циклогептадиенил — 5 - карбоксамидо)-3-метиламппо-2-пропанол.

Этот последний выделяют в форме хлоргидрата при добавлении соляной кислоты. После перекристаллизацпп из ацетонптрпла хлоргидрат имеет т. пл. 145 — 150 С.

Пример 20.

Аналогично примеру 16 из 1-(дибензо-(а,d)1,4-циклогсптадиенил — 5-карбоксампдо)-3-дибензиламино-2-пропанола, получают 1-(дибензо- (а,d) - 1,4-ппклогептадиенил-5-карбоксамидо) -З-бензиламнно-2-пропапол, выделенный в грорме хлоргидрата с т. пл. 200 С.

Пример 21. Аналогично примеру 16 из

1- (2,3-дпметоксидибснзо- (а,d) — 1,4-циклогептадиенил-5-карбоксамидо) - 3 - (Х-бензил-Nтрет. бутиламино) -2-пропанола получают 1(2,3-диметокспдибензо - (a,d) -1,4-циклогептадиенил-5-карбоксамидо) - 3-трет. бутиламиноЦ11ИИПИ Заказ 554/11 И

Типографии

2-пропанол, кристаллизующийся в форме гид рата из 1,5 молей воды.

Гидратированное осонование имеет т. пл.

78 — 80 С. Растворением в стехиометрическом количестве 0,1 н. соляной кислоты получают после выпаривания хлоргпдрат 1-(2,3-дпметоксидибензо — (а,d) -1,4 - циклогептадиенил-5карбоксамидо) -3-трет, бутила мино-2-пропа пол, Пример 22. Аналогично примеру 16 из 1(дибензо-(a,d) - 1,4 - цнклогептадиенил-5-метилкарбоксамидо) -3- (Х-бензил-Х-трет. бутнлaiIII»o) получают 1- (дибепзо- (а,d) -),4-циклогептадиенил-5-метилкарбоксамидо) - З-трет, бутиламипо-2-пропанол, который выделяют в форме хлоргидрата, Этот последний после перекристаллизации из пзопропанола имеет т. пл. 218 — 219 С.

Формула изобретения

Способ получения замещенных дибензоциклогептснов общей формулы 1

К ув где Y, Y и Y" — независимо дру" от друга— водород, галоген, алкил, алкоксил, трифторметил, R — диамннопропаноловый радикал общей формулы II где RI — водород, алкил, R — водород, алкил, алкенил, Кз — алкил, алкенил, алкинил, арал/Яо кпл низший или Х. образуют гетероцпкл.

К, пли их солей, от 7ич а ющи йс я тем, что соединение общей формулы 1II

45 где К вЂ” фукцпона IhIII III заместитель — -С вЂ” R,. кондснсируют с амином IX

,!

60 в среде инертного растворителя с последующим гидрогенолизом в тех случаях, когана

R3 — бензил, в обычных условиях, и выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли, в виде рацемата

65 пли оптически-активного антипода. зд. № 2106 Тираж 529 Подписнос