Способ получения производных урейдофеноксиалканоламина
Патент 496268
Авторы
Способ получения производных урейдофеноксиалканоламина
Иллюстрации
Реферат
библ ноте к э. р . "::
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советскик
Социалистических
Республик (11) 49á268
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61 Зависимое от авт. свид-ва 34171425 7/ (22) Заявлено12.11.71 (21)/1908723/23-4 с присоединением заявки М(23) Приорнтет13.11.70 (32) (51) M. Кл.
С 07 с 127/16
С 07 с 93/06
Государственный иомитет
Совета Мииистроа СССР по делам изобретений и открытий (31)WPC0 7с, 15 1 1236, (33) ГДР (43) Опубликовано 25.12.75 Бюллетень № 47 (45) Дата опубликования описания 12 О3.76 (53) УДК 547. 435.27:.
547.495.6(088.8) (72) Авторы Иностранцы изобретения Рудольф Экардт, Эрнст Гарстенс и Клаус Феммер (ГДР) Иностранное предприятие
ФЕБ Арцнаймиттельверк Дрезден (ГДР) I (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРЕИДОФЕНОКСИАЛКАНОЛАМИНА
R-NH-CO-й Н
О-СН; CH(OH)- CH )и) - R, 1
Изобретение относится к способу полу- 1 чения не описанных в литературе производных уреидофеноксиалканоламина общей формулы где P,1 — неразветвленный алкил с
1-6 углеродными атомами, разветвленный алкил с 3-8 углеродными атомами, например изопропил, изобутил, трет.-бутил, иэоамил, трет -амил или иэогексил, алкенил с d-6 углеродными атомами, например
16 алкил, металлил или кротил или циклоалкил с 3-7 углеродными атомами, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил;
Я - атом водорода, нераэветвленный
20 алкил с 1-6 углеродными атомами, разветвленный алкил с 3-8 углеродными атомами, например иэопропил, изобутил, трет.-бутил, иэоамил, трет.-амил или изогексил, 26 циклоалкил, с 3-7 углеродными атомами, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил, или алкенил с 3-6 углеродными атомами, например аллил, металлил или крокил, причем мочевинный и алканоламинный радикалы могут находиться по отношению к друг другу в орто-, мета- или пара-положении, а также йх солей с совместимыми в физиологическом отношении кислотами, из которых следует упомянуть хлористоюдородную, бромистоводородную, иодистоводородную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, дихлоруксусную, пропионовую, бен- зиловую, салициловую, щавелевую, малеиновую, адипиновую, малоновую, фумаровую, винную, лимонную или аскорбиновую кислоты, причем общей формуле соответствуют как отдельные стереоизомеры, так и их смеси. Эписанные соединения обладают Ьиологической активностью и могут найти применение в фармакологии и медицине.
496268
Известен способ получения производных феноксиапканопамина общей формулы
0-С "2 CH(0H) - С н2 NH — CH (cH()2 б где — аппиповый, пропениповый, -2-хпораппиповый ипи З-хпораппип, закпючаюшийся в том, что соединение обшей 10 формулы
1, 0-СН,— СН-Сн
) 15 где R имеет указанное значение, взаимодействует с изопропипамином.
При этом получают новые ранее не описанные соединения, обладающие более высо- 0 кой биологической активностью.
Предпагаемый способ эакпючается в том, что уреидофениппроизводные, имеющие общую формулу
8,-и — C0 N 3 ()
I — ) а, в сн где Ц имеет указанное значение;
В1 и В каждый означают атом вадорода ипи гидропитически отщеппяемую защитную группу, как например, апифатическую ипи ароматическую аципьную группу, ипи В1 и В,. вместе образуют
35 гидропитически отщеппяемую защитную группу, как например, оксаппипьную группу, приводят во взаимодействие с соедигг .íèåì обгцей формулы сн — сн - сн - N з г г (н)
1 45
40 ипи где . имеет укаэанное значение;
R — гапоид ипи остаток супьфокиспо3 55 ты; например бензопсупьфокиспоты ипи ф -толуолсупьфокиспоты;
А и А каждый означает атом водорода, а также гидропитически отшеппяемую защитную группу, такую кях апифяти- 60 ческую аципьную> группу, например ацетильную, или ароматическую ацильную группу, например бензоипьную, ипи апкоксикарбонипьную: группу, например третбутоксикарбонипьную, этоксикарбонипьную ипи циклоалкилоксикарбонипьную группу, например цикпопентипоксикарбонипьную, цикпогексипоксикарбонипьную, ипи аралкоксикарбонильную группу, например бензипоксикарбонипьную, а также гидрогенопитически отшепляемую защитную группу такую, как g -арипапкипьную, например бензипьную, ипи апкаксикарбонипьную, например трет-бутоксикарбонипьную, ипи цикпоапкоксикарбонипьную группу, например цикпопентипоксикарбонипьную ипи
g -арапкоксикарбонипьную, например бензипоксикарбонипьную; ипи А и А вместе означают гидропитически отшеппя-, емую защитную группу, например карбонипьную, оксапипьную, апкипиденовую ипи цикпоапкипиденовую; ипи приводят во взаимодействие со смесями соединений общих формул 1У и У и при необходимости отшеппяют имеющиеся защитные группы.
Реакцию целесообразно проводить в присутствии вещества, нейтрапизующего кислоту, например карбонатов калия, натрия ипи едких щелочей. Можно также в качестве исходного соединения применять соль щелочного металла соответствующего фенола, например натриевую или калиевую.
Реакцию можно проводить в инертном растворителе ипи разбавитепе, например этиловом спирте, и путем подвода тепла ускорять реакцию ипи доводить ее до конца.
Гидрогенопиз защитных групп можно осуществпять путем каталитического гидрирования, например гидрирования в присутствии катапизатора, например платины, палпадия ипи никеля Ренея, в инертном растворителе ипи раэбавитепе, пригодном дпя выбранного катализатора, например в спирте, его водном растворе, диоксане ипи уксусной кислоте. При использовании катапиэаторов гидрирования на основе бпагородных металпов можно ускорить ипи проводить более полно гидрогенолиз путем введения такого сокатапиэатора, как сопяная ипи шавепевая кислота. Реакцию исходных веществ r,þæío осуществлять в присутсвии ипи отсутствии инертного растворитепя ипи разбавитепя при комнатной температуре ипи при нагревании. Г!ри необходимости реакция можс т быть проведена в автокпяве. В зависимости от эял1еститепей, входящих B состяв исходных коллюненто», оптимяпьпые ус ювия в отношении темпе496268
Пример 3. Аналогично примерам
1-2 получают следуюшие соединения:
1-(4-уреидофенокси)-2-гидрокси-3-изоо пропиламинопропан с т. пл, 141,5-142,5 С! гидрохлорид 1-(4-уреидофенокси)-2-гидрокси-3-трет-бутиламинопрспан с т. пл.
207оС (разложение);.
1- (4- (3-метилуреидо )-фенокси) -2-гид,рокси-3-изопропиламинопропан с т. пл. 154-156 С;
1-(4-(3-этилуреидо)-фенокси)-2-гидрокси-3-трет-бутиламинопропан с r. пл.
122-124 С;
1-f4-(Зщцаитексилуреидо)-фенокси)-2-гидро@си-3-изопропиламинопропан с т. пл. 157-160 С1 о
1-f4-(3-метилуреидо)-фенокси)-2-гидрокси-3-трет-бутиламинопропан с т, пл, 140-143 С;
1-(4-(3-циклогексилуреидо )-фенокси)-2-гидрокс и-3-трет-бутиламинопропан с (т. пл. 143-145 С; ратуры и растворителей могут колебаться в широких пределах.
Полученные соединения, соответствуюшие общей формуле 1, можно перевести в их соли путем взаимодействия с указанными, 5 кислотами.
Полученные соли соединений, соответст« вуюших обшей формуле 1, можно перевести в свободные соединения при помощи неорганических оснований. 10
Если получают рацемические соединения, соответствующие обшей формуле 1, то их можно разделить на оптически активные изомеры. Можно также получить в результате реакции оптически актив!ные изомеры 15 общей формулы 1, если в качестве исходных. вешеств применяют оптически активные изомеры реагентов.
Пример 1. Смесь из 3 г Я
-метил-,Я вЂ” (5 -оксифенил)-мочевины, 20 !
3 мл трет -бутил-(2,3-эпоксипропил)-ами-„на, 20 мл воды и 0,2 мл концентрирован ного раствора едкого натра перемешивают в течение 6 час при комнатной темпераруре и затем оставляют стоять на 8 час. 25
Образуется смолообразный осадок, который извлекают водой и после этого растворяют в ацетоне. Из ацетонного раствора выкристаллизовывают 1- (4- (3-метилуреидо )-фенокси) -2-гидрокси-3-трет- бутиламинопро-: пан, который после перекристаллизации из изопропилового спирта плавится при 140о
143 С. Вместо раствора едкого натра в
: качестве нейтрализатора кислоты с равным успехом можно применять также карбонаты шелочных металлов.
Пример 2. 5 г 1- (4-(3-циклогексилуреидо )-фенокси)-2-гидрокси-3-(Я -бензил- Ц -трет-бутиламино)- пропа- на, 100 мл уксусной кислоты и 0,5 r катализатора двуокиси платины встряхивают в течение 6 час при комнатной температуре в атмосфере водорода. После этого отделяют от катализатора, отгоняют в вакууме уксусную кислоту и оставшийся остаток растворяют в 250 мл воды с добавкой соляной кислоты (рН 2). Раствор фильтруют и, прибавив раствор едкого нат ра до рН 12, осаждают 1-(4-(3-циклогексииуреино)-фенокси)-2-гисрокси-350
-трет-бутиламинопропан, который после
:перекристаллизации из изопропилового спирта плавится при 14 2-144, 5 С .. о
Дебензилирование 1-(4-(3-циклогексилуреидо )-фенокси -2-гидрокси-3-(Я
55 ,-бензил- Ц -трет- утиламино)-пропана можно также осуществлять следующим образом. 5 г исходного соединения встряхи вают со 100 мл уксусной кислоты и 1 r !
60 катализатора палладия на угле в течение ,8 час при 50 С и давлении 50 атм. После этого обрабатывают как описано выше.
Деоенеиниронение 1-f4-(Пикпогексилуреидо )-фенокси)-2-гидрокси-3- (Я -бензил - -трет-бутиламино)-пропана можно также проводить следующим образом. 5 r 1- 4— (3-циклогекс илуреидо )-фенокси) -2-гидрокси-3- -бензил- Ц -трет-бутиламино)-пропана, 100 мл этилового спирта и 1 г катализатора †. никеля Ренея встряхивают
1 о в течение 8 час при 50 С и давлении во;дорода 50 атм. Затем отфильтровывают катализатор, отгоняют этиловь!й спирт, и смо„лообразный остаток растворяют в
250 мл воды с добавкой соляной кислоты. ,После фильтрования добавкой раствора едкого натра осаждают 1- (4-(3-циклогексилуреидо -фенокси -2-гидрокси-3-трет-бутиламинопропан, который после перекристаллизации из изопропилового спирта плавится при
142-144 С.
Применяемый в качестве исходного продукта 1- (4-(3-циклогексилуреидо)-фено; кси)-2-гидрокси-3-(Я -бензил- Я -трет-бутиламино)-пропан получают следуюшим образом. Раствор, состоящий из 3,51 г g-(циклогексил- g -(И.-оксифенил)-мочевины, 3,75 г Я -бензил- Я -трет-бутилЯ -(2-гидрокси-3-хлорпропил)-амина и
0,6 r гидроокси натрия в 150 мл этилового спирта кипятят в течение 22 час при наличии флегмы. После это о отгоняют растворитель, остаток промывают водой и без дальнейшей очистки подвергают дебензилированию.
496263
1- f4-(3-н-гексилуреидо )-фенокси)-2-гидрокси-3-изопропипаминопропан с т. пп.
146 49оС;
1-"(4-(3-иэопропипурвидо)-феноксфЗ-иэопропипаминопропан с т. пл, 154- 5
15 6ОС.
1- (4-(3-аллипуреидо )-фенокси)-2-гидрокси-3-иэопропиламинопропан с т. пл, )145-147 С;
1-(4:(3- втор -бутилуреидо)-фенокси)- 10
-2-гидрокси-3-изопропипаминопропан с т. пп. 141,5-143 С;
1- (4- (3-иэоамипуреидо ) HQKc H) -2:-гидрокси-3-изопропиламинопропан с т, пл.
124 127оС 15
1-(4-(3-кротипуреидо)-феноксн)-2-гидрокси-3-изопропиламинопропан с т. пп, 140,5-143,5 С;
1-(4-(3-пиклопентипуреидо)-фенокси)-2-гидрокси-3-изопропипаминопропан с
20 т. пп. 157,5-160 С;
1- (4-(3-циклогептипуреидо )-фенокс и)-2-гидрокси-3-иэопропипаминопропан с т. пл. 145-148 С;
1-(4-(3-пиклопропилуреиао ) )енокси)-2-гидрокси-3-иэопропипаминопропан с т. пп, 141-143,5 С;
1-(4-(3-гексен-(2)-ил-уреиао)-фенокси)-2-гидрокси-3-изопропиламинопропан с т. пп. 157,5-159,5 С;
1- (2- (3-циклогексипуреидо )-фенокс и)-2-гидрокси-3-трет-бутипаминопропан с т. пл. 188,5-191, 5оС;
1-(3-(3-циклогексипуреидо)-фенокся — я5
-2-гидрокси-3-трет-бутиламинопропан с т. пл. 151-154 С;
1- (4- (3-цикпогексипуреидо )-фенокси -2-гидрокси-3-н-гексипаминопропан с т. пп. 160-163 С; 40
1- f4-(3-цикпогексипуреидо )-фенокс и)— ,-2-гидрокси 3-метипаминопропан с т. пп.
170-172 С;
1- )4- (3-цикпогексипуреидо )-фенокси)—
-2-гидрокси-3-н-бутипаминопропан с
45 т. пл. 160 163 С;
1- (4-(3-цикпогексипуреидо )-фенокси}
-2-гидрокси-3-цикпогексипаминопропан с т. пп. 156-158оС;
1- (4-(3-цикпогексипуреидо )-фенокси)50
-2-гидрокси-3-втор-бутипаьинопропан с т. пп, 127-130 С;
1- (4- (3-циклогексипуреидо )-фенокси)-2-гидроксн-3-изоамипаминопропан с т. пп. 157-159 С;
1-(4-(3-цикпог ексилуреидо)-фенокси)-2-гидрокси-3-кротиламинопропан с т. пп.
155-157 С;
1-)4-(3-цикпогексипуреидо)-фенокси)- й0
8 -2-гидрскси-3-цикпопентиламинопропан с j т. пп. 142;5-145,5 С;
1- f4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси)-2-гидрокси-3-циклопентиламинопропан с т. пп. 131-133,5 С;
1- (4-(3-циклогексипуреидо)-фенокси)-2-гидрокси-3-(1, 1,3, 3-тетраметилбутил)-аминопропан с т. пл. 131-133,5 С; о
1- )4-(3-цикпогексипуреидо )-фенокси -2-гидрокси-3-гексан-(2-ил)-аминопропан с т. пл. 156-159оС;
1-(4-(3-цикпогексипурендо)-фенокси)-2-гидрокси-3-циклопропиламинопропан с т. пп. 154-156,5 С;
1 (4-(3-этипуреидо)-фенокси)-2-гидрокси-3-аллипаминопропан с т. пп. 120123 C.
Пример 4. Смесь, состоящую иэ 1 г 1-(4-(3-цикпогексипуреидо)-фенокси)-2-гидрокси-Ç-трет-бутиламинопропана, 0,2 мл уксусной кислоты и 5 мп иэопропипового спирта, быстро нагревают ,до кипения. При охлаждении выпадает 1— (4-(3-цикпогексипуреидо)-фенокси)-2-
-гидрокси-З-трет-бутипаминопропанацетат, который после перекристаппизации из иэо пропилового спирта плавится при 162-
1655 . Если вместо 0,2 мп уксусноФ кислоты применяют 0,4 r сапициповой кислоты, получают 1-(4-(3-циклогексипуреидо )-фенокси) -2-гидрокси-3-трет-бу типамипопропан-сапиципат, который после перекристаппизации из иэопропипового спирта; плавится при 133 135 С. Подобным образом получают при помощи муравьи-. ной кислоты соответствующий формиат с т. пп. 171-174оС.
Пример 5. 7,2г 1-(4-(3-циклогексипуреидо)-фенокси")-2-гидрокси-З-трет-бутипаминопропана, 36 мл воды и 10 мп 2 и. азотной кислоты нагревают до 80 С, раствор фильтруют и охлаждают. о
Выпадает 1-f4-(3-цикпогексипуреидо)-фенокси)-2-гидрокси-3-трет-бутипаминопропан-нитрат, который после перекристаппизации из смеси изопропиповый спирт/воды, взятых в соотношении 98: 2, плавится при
172 176оС
Если вместо 10 мп 2 н. азотной киспоты используют 2 мп концентрированной сопяной кислоты, то получают 1-(4-(З-цикпогексипуреидо)-фенокси)-2-гидрокси-З-трет-бутипаминопропан-гидрохпорид, который после перекристаппизации из . смеси изонроииповый спирт/вода, взятых в соотношении 98:2, ицавится при 208,2 12оС. .I
496268 й; ИН-CO-Ní или !
Составмтель П.Сидякин
Редактор Н.ДжарагеттиТекред И,Карандашова Корректор
Заказ Я ф Изд.,гй фф Тираж 529 Подписное ь °
ЦНИИПИ ГосударственнЬго комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, И3035, Раушская наб., 4
Предприятие «Патент», Москва, Г.59, Бережковская наб., 24
:9 формула изобретения
1. Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина общей форму лы где Я - неразветвленный алкил с
1-6 атомами углерода, "разветвленный алкил с 3-8 атомами углерода, алкенил ! с 3-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода;
R2 - атом водорода, неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, развет вленный алкил с 3-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода или алкенил с 3-6 атомами углерода, причем .остатки мочевины и алканоламина могут находиться по отношению друг к другу в о-, м- или -положении, или их солей, о т л и ч а ю щ и й.с я тем, что проводят взаимодействие .I . уреидофенил - производного общей формулы 10 гдв R 2 имеет указанное значение;
В1 и В каждый означает атом водорода или гидролитически отщепляемую защитную группу или вместе образуют гид- ролитически отщепляемую защитную груп
I пу> с соединением общей формулы
В К -Сн -Сн-Сн Й И П1
3 о-A А
l где R имеет указанное значение;
Я вЂ” галоид или остаток сульфокисло-, 3 ты;
А и А каждый означает атом водо-, рода или гидролитически, или гидрогенолитически отщепляемую защитную группу
;или А1 и А вместе образуют гидролити25 чески отщепляемую защитную группу; или со смесями соединений, имеющих
-общие формулы И, и,?У. и отщеплявт имеющиеся защитные группы.
2. Способ по п. 1, о т л и ч а юш и и с я тем, что гидрогенолиз защитных групп осуществляют путем каталити- ческого гидрирования, например в присутствии таких катализаторов, как платина, палладий или никель Ренея.