Производные 1н, 5н -пиридазино (3,4- в) хиноксалина

Производные 1н, 5н -пиридазино (3,4- в) хиноксалина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ЙСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

004968Î5

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 01.10.74 (21) 1966147/2063311/

23-04 с присоединением заявки № (51) М. Кл.

С 07D 487/04

С 07D 241/36

С 07D 237/26

Государственный комитет (23) Приоритет 19.10.73 (43) Опубликовано 30.07.78. Бюллетень № 28 (45) Дата опубликования описания 01.09.78

Совета Министров СССР чо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.852.9:

:547.865.4 (088.8) (72) Авторы изобретения

1. С. Предводителева, Т. В. Карцева, В. A. Чернов, А. И. Кравченко, H. A, Рябоконь и H. A. Андреева

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (71) Заявитель (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 1Н,5Н-ПИРИДАЗИНО(3,4-6)ХИ НОКСАЛИНА

О„ У

20 (II), N ! н

1

Изобретение относится к новым химическим соединениям — производным 1Н,5Нпиридазино (3,4-b) хиноксалина формулы где R — алкил;

Ri — пиперидино-, N-метилпиперазино-, морфолино- или оксиалкиламиногруппа;

R — алкил, аралкил или оксиэтил, обладающие антибластической активностью.

В литературе известны дигидропиридазино(3,4-b) хиноксалины формулы где R — алкил или аралкил, которые обладают слабо выраженной антидепрессивной активностью. 30

Целью изобретения являются соединения формулы (1), которые, в отличие от описанных в литературе дигидропирпдазино (3,4-b) хиноксалинов, обладают антибластической активностью и могут найти применение в качестве лекарственных средств.

Соединения формулы (I) получают на основании известной в органической химии реакции замещения хлора в хлорпроизводных пиридазина на аминогруппу.

Соединения формулы (1) получают взаимодействием 1-алкил, 3-хлор-5-алкил (или

5-аралкил- или 5 (P-оксиэтил)) 1Н, 5Н-пиридазино (3,4-Ь) хиноксалинов с избытком амина при температуре кипснпя растворителя, например этанола, и выделяют целевые продукты в виде гидрохлорпдов.

Все соединения формулы (1) изучены на наличие антибластической активности в опытах in vivo (на крысах с саркомами 45 и Иенсена и мышах с саркомой 180). Обнаружено, что вещества этого типа в переносимых дозах способны ингибировать рост указанных опухолей на 30 — 70 /о.

Предварительные биохимические данные показывают, что ряд производных формулы (1) обладает угнетающим действием на дигидрофолатредуктазу, тормозят фермент в концентрации 1 ° 10 М и 50 — 70 "/о, 496805

Составитель T. Якунина

Техред H. Рыбкина

Корректоры: Р. Беркович и И. Позняковская

Редактор Л. Письман

Подписное

Заказ 1925/1 Изд. Ко 668 Тираж 526

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113036, Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/6

1 ипография, пр. Сапунова, 2

Пример 1. Получение дигидрохлоридгидрат 1-оутил-3- (4-метилпиперазипил-1) -5метил-1,5-дигидропиридазино (3,4-b) хиноксалина.

4,3 г (0,015 моль) 1-бутил-3-хлор-5-метил1,5 - дигидропиридазино(3,4-b) хиноксалина растворяют при нагревании в 80 мл этанола. Затем к смеси прибавляют 4 r (0,04 моль) метилпиперазина и кипятят 4 ч.

Смесь упаривают до 1/3 обьема, добавляют 2 мл спиртового раствора НСl, потом охлаждают. Выделившийся осадок отфильтровывают. Получают 5,4 г (82 /о) желтых кристаллов с т. пл. 293 — 295 С (из спирта).

Найдено, ю/о. С 54,71; Н 7,11; N !9,02;

Cl 15,91.

СюНзоМеС! Н О

Вычислено, %. С 54,30; Н 7,23; N 18,95;

Cl 16,00.

Пример 2. Получение гидрохлорида семигидрат 1-бутил-3- (P-оксиэтиламино) -5-метил-1,5 - дигидропиридазино(3,4-6) хиноксалина.

1,9 г (0,0064 моль) 1-бутил-3-хлор-5-метил-1,5 - дигидропиридазипо (3,4-6) хиноксалина растворяют при нагревании в 20 мл этапола. К, смеси прибавляют 1 г (0,016 моль) моноаминоэтанола, кипятят 3 ч и охлаждBют. Выделившийся осадок отфильтровывают, Получают 1,5 г (63,4 /о) желтых кристаллов с т. пл. 250 — 252 С (из спирта).

Найдено, о/о. С 56,60; Н 6,79; N 19,45;

Cl 9,56.

С тНе4КзОС . 1/2НзО

Вычислено, /о. С 56,96; Н 6,96; N 19,53;

Cl 9,88.

Пример 3. Получение гидрохлорида семигидрат 1-бутил-3- (Р-оксиэтиламино) -5-бензил-1,5-дигидропиридазино (3,4-b) хиноксалина.

5 г (0,0137 моль) 1-бутил-3-хлор-5-бензил-1,5 - дигидропиридазино(3,4-b) хиноксалина растворяют при нагревании в 30 мл этанола, к смеси прибавляют 2 г (0,032 моль) моноаминоэтанола, кипятят 3 ч. Смесь упаривают до /3 объема, добавляют 2 мл спиртового раствора HCl и этилацетат. Выделившийся осадок отфильтровывают. Получают З,б г (60,8 /с) желтых кристаллов с т. пл. 230 — 232 С (из спирта).

Вычислено, : С 63,60; Н 6,50; N 16,10;

Cl 8,16.

Найдено, /о.. С 63,73; H 6,29; N 16,55;

Сl 8,05.

CqqH»N5OC1. 1/2Н О.

Пример 4. Получение гидрохлорида семигидрат 1-бутил-3- (fl-оксиэтиламино-5- (P-оксиэтил) -1,5-дигидропиридазино (3,4-b) хипоксалипа.

5 2,7 г (0,0096 моль) 1-бутил-3-хлор-5(f3оксиэтил) - 1,5-дигидропиридазино (3,4-b) хиноксалина растворя1от при нагревании в

30 мл цпклогексанола. К, смеси прибавляют

1,5 г (0,0246 моль) моноаминоэтанола, ки10 пятят 2 ч и охлажда1от. К смеси добавляют равный объем этилацстата и 1 мл спиртового раствора НС1. Выделившийся осадок отфильтровывают. Получают 3,0 г (94 0) желтых кристаллов с т. пл. 248 — 250 С (из абс.

15 спирта) .

Найдено о/о- С 55,97; Н 703; N 1796

С! 9,04.

CIIIHgI;NgOgC1 1/2НяО.

Вычислено, /о. С 55,60; Н 6,96; N 18,00;

20 Сl 9,11.

Пример 5. Получение гидрохлорида 1-бутил-3- (а-этил- f5 - оксиэтиламино) - 5-метил1,5-дигидропиридазино (3,4-b) хиноксалина.

Смесь 3 г (0,0104 моль) 1-бутил-3-хлор-525 метил-1,5 - дигидропиридазино(3,4-6)хиноксалина растворяют в 30 мл циклогексанола. 2,79 г (0,0314 моль) 2-аминобутанола кипятят 2 ч, охлаждают, разбавляют равным объемом этилацетата. К смеси добав60 ляют 2 мл спиртового раствора НС1. Выделившийся осадок отфильтровывают. Получают 1,3 г (33,2%) желтых кристаллов с т. пл. 275 С (из абс. спирта).

Найдено, /о. С 60,20; Н 7,53; N 18,40;

85 Сl 9,38.

С I9H»NзОС1.

Вычислено, /о. С 60,37; Н 7,47; N 18,53;

Сl 9,39.

Формула изобретения

Производные 1Н,5Н-пиридазино (3,4-b)хиноксалипа формулы

R где B, — алкил;

50 RI — пиперидино-, N-метилпиперазино-, морфолино- или оксиалкиламиногруппа;

R — алкил, аралкил или оксиэтил, обладающие антибластической активно55 сть1о.