Способ получения дигидро-2аминоизохинолинов

Патент 497770

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

onNCAHRE

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 49777

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (61) Дополнительный к патенту(51) М. Кл. C.O7D 35/20

С 07 35/36 (22) Заявлено 22.01.74 (21) 1755679/

/1987160/23-4 (23) Приоритет15 03 7{32) 28.12.71

Государственный иамитет

Совета Министров СССР во делам изобретений и отнрытий (31) 33006-А/71 (33) Италия

{53) УДК 547.831.7 (088.8) (43) Опубликовано 30.12.75.Бюллетень № 48 (45) Дата опубликования описания 03. 11.76 (72) Авторы

Иностранцы иаоб етения. Д Рджно Вин еРс (ФРГ) Джанд какомо Натанзон и ДжанфРанко Одассо (Италия) Иностранная фирма

"Группо Лепетит, С. и. А" (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

LlHFHQPO-2-АМИНОИЗОХИНОЛИНОВ

Изобретение касается способа получения новых гетероциклических соецинений, в частности дигццро-2-аминоиэохинолинов . общей формулы А

©:.3к NRR) ;где х и у отличаются друг от,цруга и

;означают Н или кислороц;

8 и R1 н еaзaаaв и с и мо друг от,цруга оэ начают воцород, низший алкил, циклоалкил,. арил и аралкил, или же . Я и совместно со смежным атомом азота означают гетероциклическое кольцо с 5-7 атома-, ми, и далее, что только один иэ радикалов и u R может означать воцороц.

Предметом изобретения являются также, ° .фармацевтически применимые аццитивные

;соли вышепривеценньтх соецинений формулы i Х

Полученные соединения обладают физиологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Способ получения описываемых соецинений заключается в сле,цующем.

Выражение "низший алкил" и "алкил" означают разветвленные и нераэветвленные цепи алифатических радикалов с 1-4

10 атомами углерода.

К "ариловым заместителям относятся, например фенил.или фенил, замещенный га лоицом, нитро-, амино-, циано-, низшей алкокси-, окси-, карбокси-, карбалкоксн-, 15 сульфонамидо- или нйзшей алкилгруппой, т. циклоалкильные радикалы, как правило, имеют алифавическое кольцо с 5-8 атома1ми углерода, в то время как выражение

< гетероциклическое кольцо с 5-7 атома20 рми означает также соединения, соцержашие,цругие гетероавомы, такие как азот, кислород и(или) сера.

Способ получения соединений формулы А, где по меньшей мере, один из замести25 :телей Я и Р не означает водород, 1

497770

20 ч

g y N-CH

25 заключается в нагревании гидразида формулы,К (сн,j -tom-м

5 (M<) z-гаЛОИУ; г,це и Я,, а.также fB и l2 имеют

1 вышеуказанное значение. Внутримолекулярная циклизация протекает с удалением галогенвоцорода. Для ускорения реакции используют сильные основания, такие, как гидроокиси щелочных металлов или гидри,цы щелочных металлов. Необхоцимые для провецения этой реакции растворители относятся к полярным инертным органическим растворителям, как, например, диметоксиэтан, ацетонитрил и ацетон.

Пример 1, 2-(4.-Метил-1-пипе разинил) -3,4-,цигицроизохинолин-1 (2Н )вЂ”

-он

Смесь 180 r 1-изохроманона и 225 r фосфорпентахлорида постепенно нагревают ,цо 155оС, затем выдерживают при этой температуре около получаса, отгоняя фос фороксихлорид..Маслянистый остаток перегоняют при 1 45-1 50оС (1 7 мм рт. ст }, получая 188,5 г (75%) 2-(2-хлорэтил)- 35

-бензоилхлорица. 24г послецнего соецинения добавляют, размешивая, в раствор

12,5 г 1-амино-4--метилпиперазина и

22 r триэтиламина в 150 йл диэтилового эфира. Смесь выдерживают при комнат- 4О ной температуре около получаса. После концентрации раствора,цо небольшого обь, ема твердый осадок отфильтровывают, I промывают водой, азатем вод,ным.раствором бикарбоната натрия. Остаток экстрагируют дихлорметаном, высушивают сульфатом натрия, упаривают растворитель, Получают -. 24 r (73%) сырого 1- 2-(2-хлорэтил)-бензамидо1-4-метилпиперазина. Очишенный процукт плавится по 59 перекристаллизации из диэтилового эфира при 139-141оС. К 18 г полученного таким образом пиперазинового соединения в 500 мл ацетонитрила при комнатной температуре,цобавляют 3,1 r гидрида 55 натрия, затем смесь размешивают 3 ч .

Твердый осадок отфильтровывают, органический слой выпаривают досуха. Остаток

I растворяют в диэтиловом эфире и осам<дают путем .цобавления хлорводорода. Реге- 6Q. нерированный гидрохлорид взвешивают в

1 водном растворе бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой по высушивании и выпаривании ,цает 9 г целевого соецинения с т. пл.

100-101 С.

Пример 2. 2-Морфолино-3,4-,цигццроизохинолин-1 (2H ) -он

Используя 4:,4 r 2-(2-хлорэтил)-бензоилхлорица, 4,4 r триэтиламина и 2,2 r

4-аминоморфолина и применяя способ, описанный в прецыдущем примере, получают 2,9 г 4-(2-(2-хлорэтил)-бензамицо)-морфолина с т, пл. 132-135оС.

Смесь полученного таким образом производного морфолина (1 г) и 2,1 r гидроокиси натрия в 25 мл ацетона кипятят с обратным холодильником полчаса, затем осадок отфильтровывают, органический слой выпа ; ривают досуха. Остаток экстрагируют дихлорметаном, раствор проламывают водой;

Органический слой дает после выпаривания

0,4. r целевого соединения с т, пл.

132-133 С.

Пример 3. 2-.Фениламино-3,4-диCîoQ..„ î н

Используя способ, описанный в примере

1, и применяя в качестве гидразинпроизводного фенилгидразин, получают 9 5 r

l и r

)) -фннил- )(--.) 2-(2-хлоритил) -оиииаил (-гидразина с т. пл. 172-174оС. его цикн. лизуют, получая целевое соединение, путем воздействия гидридом натрия согласно: описанному выше процессу. Выход 5,5 г; т. пл. 160-163оС.

Пример 4. 2-Диметиламино-1,4игилроииохинолни-3 (2Н )-он

О сн и

СН2 аствор 81 г: И, Jq -диметилгидрана в 10,;мл сухого этанола добавляют в 100 r 3 -изохроманона в 500 мл сухого этанола при комнатной т емпературе. После кипячения в течение 14 час раствор выпаривают досуха, а остаток кристаллизуют из смеси этанола и диэтилового эфира. Выход 80 г К . -(2 о!

Н 2-Карбоксифенил:

:Н

10 0Н O Н

,Н О

Н О

15 . 2, О Н

О Н

I ..вЂ”. вЂ”.Л

2 О

Н 2-Амико бензоил

2- А минобенэоил

80 су

Циклогексил

Н Циклопентил

Н Циклопропил

Н . Никотиноил

CRHs вЂ” (Сй ) -N

4 с н5

Н -(CH ) -1

СН

-(СН ) -СООН

2 2

-СН -СООС Н

ЙН

Н -С- КН

Йн

° . Il Н С- !4Н

Н2

З0 0

О и и и 6 р е т е и и и (6 и

Предмет

"может означать водород или его соль, о т л и ч а ю ш и и с я тем что гидразид формулы

Способ получения дигидро-2-аминоизохинолинов обшей формулы Q

3 где X и у отличаются друг от друга и, означают Н или кислород; 45

I и Я независимо, друг от друга означают водород, низший алкил, циклоал кил, аиил и аралкил, или же Я,и Ц

50 .

:совместно со смежным атомом азота означают гетероциклическое кольцо с 5-7

I атомами, при этом только один из Я и Я

А., .! 1 (Щт <0NH-м

О (СЕ2)д-runout

Заказ Н1

Изд. И;5 6

Тираж 575

Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 1!3035, Раушская наб., 4

Предприятие сПатентэ, Москва, Г-59, Бережковская наб., 24

:оксиметилфенил)-ацетил- К, Я -диметил-! гидразина; т. пл. 99-100оС.

Раствор 33 мл хлористого тионила в

33 мл дихлорметана добавляют при раэме шивании и комнатной температуре в раствор 21,5 г вышеописанного гидразинового соединения в 250 мл дихлорметана. Через

30 мин растворитель упаривают в вакууме, остаток экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия и затем водой. Выпариванием органического слоя получают

19,5 г !! -(2-хлорметилфенил- Я, Я1

-диметилгидразина с т. пл. 104-106оС.

3 r последнего производного циклизуют, используя 0,65 r гидрида натрия в 75 мл диметоксиэтана, при условиях, описанных в последней части примера l. Полученный упариванием растворителя остаток перегоняют при 124оС(0,4 мм рт. ст). Получают 2 г 2-диметиламино-1,4-дигидроизо-. хинолин-1(2Н)-она, Гидрохлорид, полученный путем добавления хлорводорода,в раствор диэтилового эфира осйования, плавит- ся при 176-178оС Процесс циклизации можно также осуществить, используя раз- мельченную гидроокись натрия в ацетоне вместо гидрида натрия в диметоксиэтане.

По предлагаемому способу можно полу,чить целый ряд соединений, приведенных в таблице. где Р и г! 1 имеют вышеуказанное значение, а ф, и Л могут означать следующие сочетания; . В = В = 1; Ol = О, tt= 2, подвергают нагреванию в инертном органическом растворителе в присутс ии ояльного основания в качестве акцептора кислоты с выделением целевого продукта известными приемами. и