Способ получения производных индазола
Иллюстрации
Реферат
О П И САМИ Е
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
00 497773
Союэ Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. С 07d 49/34
С 07с1 49/18 (22) Заявлено 30,11.72 (21) 1852157/2008954/
/23-4 (32) Приоритет 12,10.72 (31) 14893/72 (33) Швейцария
Опубликовано 30.12.75. Бюллетень № 48
Государственный комктет
Совета Министров СССР (53) УДК 547.781.785:
:547.779 (088.8) по делам изобретений и открыткй
Дата опубликования описания 05.04.76
172) Автор изобретения
Иностранец
Петер Нейманн (Ш вейцария) Иностранная фирма
«Вандер АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДАЗОЛА
15
Изобретение относится к способу получения новых производных индазола общей форму,Tl bl 1 где R< — водород или алкильная группа с 1—
3 атомами углерода;
Кэ — водород, галоген или алкильна я, алкокси- или алкилтиогруппа с 1—
3 атомами углерода каждая, а
Кэ — водород, галоген, алкильная или алкоксигруппа с 1 — 3 атомами углерода каждая или оксигруппа;
А — диметилен или триметилен, где
1 атом водорода может быть заменен гидр оксильной или алкиль ной группой с 1 — 3 атомами углерода.
В формуле 1 галоген в каждом случае означает предпочтительно бром или хлор.
Полученные соединения обладают физиологической активностью.
Соединения формулы 1 могут находиться в
5 виде их таутомеров, соответствующих формуле l,à
20 где А, Кп Йэ и Кэ имеют указанное выше значение.
Соединения структурной формулы l,а тоже являются предметом данного изобретения, но из практических соображений соединения
25 структурных формул 1 и 1,а выражаются общей формулой 1.
Предлагаемый способ получения соединений формулы 1 основан на известной реакции и заключается в том, что соединения общей
30 формулы 11
497773
1 В (!М где Кь R и R имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с соединениями структурной формулы II I
1х1 Н,— A — NHg, Соединения обшей формулы IV
R, К
NH„
IV где Кь Rq u Rq имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию в инертном растворителе, таком как ацетон, с продуктом взаимодействия хлористого бензоила с роданином аммония при температуре кипения. Затем полученные при этом N-бензоил-N -индазолил(7)-тиомочевины омыляют с помощью водных растворов гидроокисей щелочных металлов при температуре кипения, полученные при этом N-индазолил- (7) -тиомочевины общей формулы V где А имеет указанное выше значение, или с их монокислотно-аддитивными солями.
Полученные соединения общей формулы 1 можно переводить в их соли и, наоборот, Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.
Соединения формулы II подвергают взаимодействию с соединениями формулы III или с их моносолями, предпочтительно в инертном растворителе, например в спирте с 3 — 8 атомами углерода, таким как н-пентанол, при
50 †2 С, предпочтительно 110 †l С. Взаимодействие проводят предпочтительно в присутствии избытка моносолей соединений структурной формулы 111. При использовании в качестве компонентов реакции основных соединений структурной формулы 111 избыток последних может заменять растворитель.
Полученные таким образом соединения формулы 1 выделяют из реакционной смеси, например экстрагированием, выделением путем осаждения, солеобразованием и т. д., после чего их очищают, например, перекристаллизацией, Используемые в качестве исходных соединения формулы II получают следующим образом, мн
I В1
/Ъ
HN Я
10 где R, R и R имеют указанное значение, растворяют в водно-щелочной среде, например в
)5 растворе гидроокиси щелочного металла, например калия в воде, затем раствор нагрева,1оТ до кипения, в кипящий раствор добавляют десульфируюшие средства, например соли тяжелых металлов (ацетат свинца), 20
П р н м е р l. 5-Хлор-7-(имидазолин-2-иламино) -l-метилиндазол.
40 12 r 7-Хлор-7-цианамидо-1-метилиндазола зместе с Зб г этилендиамин-моно-п-толуолсульфоната в 250 мл и-пентанола кипятят
4 час с обратным холодильником, затем охлаждают, причем образуется кристаллический
45 осадок, который отфильтровывают и промывают этанолом. Объединенные фильтраты упаривают, образующийся остаток распределяют между 400 мл хлороформа и 400 мл 2 н, водного раствора гидроокиси натрия. Органиче50 скую фазу высушивают и упаривают, После иерекристаллизации из метанола получают
5-хлор-7- (имидазолин - 2-ил-амино) -1 - метилиидазол, т. пл. 218 — 220 С.
55 Используемый в данном примере в качестве исходного соединения 5-хлор-7-цианамидоl-метилиндазол получают следующим образом: 10 г 5-хлор-7-нитроиндазола растворяют в 80 мл диоксана и добавляют 90 мл 8%-ного
60 раствора едкого натра. К этой смеси прибав. ляют ио каплям в течение 15 мин при 50 С и перемешивании 13 мл диметилсульфата. Реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при 50 С и затем разбавляют 5-кратным коли65 чеством воды. Осадок отфильтровывают и
Применяемые в качестве исходных соединения формул III u IV известны или их можно получать общеизвестным способом.
Соединения формулы 1, полученные предла25 гаемым способом, представляют собой при комнатной температуре твердые, кристаллические или маслянистые соединения, которые можно путем взаимодействия с органическими или неорганическими кислотами переводить в
30 их хорошо кристаллизующиеся кислотно-адднтивные соли. Для этого пригодны в качестве неорганических кислот галогенводородные, серная и фосфорная кислоты и т. д., а в качестве органических — толуолсульфоновая, 35 уксусная, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, винная и т. д, 497773
ПриR) Rs т. пл., с мер
1О н сн, СНз с,н-„ сн, н н н н н
238 †2
180 †1
170 †1
158 †1
241 †2
6 — Cl сн
178 †1
8 СНз н
178 †1
4 — СНз =CH3
5 — Cl
203 †2
261 †2
250 †2
262 †2
315 †3
6 — CI
225 †2
270 — »3
176 — 180
265 †2
4 — СНз
5 — СНз
6=CH3 н
179 — 181
180 — 182
4 — CI
5 — Br
224 †2 н
6 — Оснз
165 — 168
116 †1
Предмет изобретения
Способ получения производных индазола структурной формулы
ХН где Ri — водород или алкильная группа с 1—
3 атомами углерода;
Ка — водород, галоген нли алкильна я, алкокси- или алкилтиогруппа с 1—
3 атомами углерода каждая;
Кз — водород, галоген, алкильная или алкоксигруппа с 1 — 3 атомами углерода каждая или оксигруппа;
Л вЂ” диметилен или триметилен. где
1 атом водорода может быть заменен гидроксильной или алкильной группой с 1 — 3 атомами углерода, 65
5 промывают гщательно водой. Хорошо измельченный и просушенный на воздухе остаток размешивают 3 раза, используя каждый раз по 100 мл простого эфира. Из нерастворившегося в эфире остатка выделяется 4,5 г 5-хлор2-метил-7-нитроиндазола с т. пл. 234 — 235 С (из уксусного эфира). Эфирный раствор выпаривают, полученный остаток размешивают в течение 30 мин с 20 мл 6 н. соляной кислоты. Нерастворившийся остаток промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из метанола. Получают 4,8 r 5-хлор-1-метил-7нитроиндазола с т. пл. 135 С.
15 г этого продукта растворяют в 200 мл этилацетата, в раствор добавляют 1 г 5%-ного палладия на угле и гидрируют в атмосфере водорода в сосуде для гидрирования. Через
2 час растворяется теоретическое количество водорода, катализатор отфильтровывают, раствор упаривают. После перекристаллизации из и-гексана (простого эфира) получают 12,4 г
7-амипо-5-хлор-1-метилиндазола с т. пл. 121—
123 С, который добавляют в раствор 9 г роданида аммония в 200 мл ацетона, причем в раствор добавляют 10 мл хлористого бензоила в ледяной ванне и 10 мин размешивают. Этот раствор 2 час нагревают с обратным холодильником до кипения, растворитель сильно упаривают, остаток разбавляют 300 мл воды, после чего образовавшийся осадок с т. пл.
177 — 178 С отфильтровывают, растворяют в
150 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и затем смесь быстро доводят до кипения. После 5 мин кипячения раствор охлаждают, слабо подкисляют ледяной уксусной кислотой, образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают простым эфиром. В целях очистки осадок кипятят в метаноле, филь- труют на холоде и промывают тщательно метанолом, а затем эфиром и высушивают, Так получают 13,7 г N- (5-хлор-1-метилиндазола7)-тиомочевины с г, пл. 229 С.
20 r N- (5-хлор-1-метилиндазолил-7) -тиомочевины суспендируют в 100 мл горячей воды, взвесь переводят в раствор путем добавления раствора 40 r КОН в 150 мл горячей воды. В этот раствор быстро добавляют кипящий раствор 33 г ацетата свинца в 80 мл воды. При этом образуется черный осадок. Смесь в течение 5 мин нагревают до кипения, затем охлаждают в ледяной ванне и фильтруют в холодном состоянии. Фильтрат доводят до слабо-кислой реакции уксусной кислотой, при этом образуется белый осадок, который отфильтровывают, Полученный таким образом
5-хлор-7-цианамидо-1-метилиндазол достаточно чист для дальнейшей переработки. После перекристаллизации из толуола это соединение плавится при 191 — 194 С.
Таким образом, используя соответствующие исходные соединения, получают соединения, приведенные в таблице.
25 зо
9
11
12
13
14
16
17
18
19
21
22 н н н н сн, сн, СНз сн, снз сн, СН3 сн, сн, сн, н н и н он сн, н н н
С1 н н осн, и — (С На),— — (CH2)2— — (сн ),— — (С На)а— — (CH )— н(4) — 1 — сн— !
Н СНз (5)
-сн,-снdH — сн,— (Сна)а— — (сн,),— (Снг)г — (СНа)а— — (сн,),— — (Сна)а — (сн,), — (CH,),—— (Сна)а — (сн,),— — (СНа)г— — (сн,), — (СНг)г— — (Снг)г—