Способ получения производных бензодиазепина

Способ получения производных бензодиазепина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

lO П И ф".ДДЖЖЙ j») 497774

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 53/06 (22) Заявлено 10.02.70 (21) 1400104/23-4 (32) Приоритет 14.02.69 (31) 2255/69 (33) Швейцария

Опубликовано 30.12.75. Бюллетень № 48

Государственный комитет

Совета Мнннстрав СССР (53) УДК 547.89(088.8) по делам изобретений н открытий

Дата опубликования описания 05.04.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы йозеф Геллербах и Армии Вальзер (Швейцария) Иностранная фирма

«Ф. Гоффманн-Ля Рош и Ко., АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHblX БЕНЗОДИАЗЕПИНА

Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, которые обладают большей активностью, чем известные подобного действия, дорода, атом азота в положении 4 может нести атом кислорода, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

Описывается способ получения производных бензодиазепина общей формулы

Rz где R, Rq u Кв имеют указанное значение, или его 4N-окись, если Кв — атом водорода, под15 вергают взаимодействию с соединением формулы

Re !

Х вЂ” СН вЂ” R7

20 где R< — галоид- или нитрогруппа;

Rz — фенил-, галоидфенил- или пиридилрадикал;

R3 — атом водорода, алкил-, ацилоксиалкил-, галоидалкил- или карбалкоксирадикал;

Кт — алкокси-, галоидалкокси-, алкоксиалкокси- или алкилтиорадикал;

Кв — атом водорода или карбалкоксирадикал, причем в случае, если Кв — атом вогде R6 — атом водорода, алкил-, галоидалкил-, карбалкокси- или ацилоксиалкилрадикал;

25 R7 — алкокси-, галоидалкокси-, алкилтиоили алкоксиалкоксирадикал;

Х вЂ” галоид или Х и Кв — метилен и

R7 — алкоксирадикал, а соединение формулы

II — 4-дезоксисоединение, не замещенное в по30 ложении 3.

R3 !

Н

I Фо

1ч — Г, СН-В „ б

С =1 1

Целевой продукт выделяют в свободном со. стоянии или в виде соли известными приемами.

Понятие «алкил», одно или в комбинации, как «алкокси», охватывает прямоцепные и разветвленные углеводородные остатки с 1—

6, предпочтительно с 1 — 4 углеродными атомами, такие, как метил, этил, изопропил и т, д.

Понятие «ацил» охватывает ацилгруппы как алканоилостатки, например ацетил, пропионил, трет-6yTHpza и т. д., циклоалканкарбонилостатки как циклопропанкарбонил и т. д.

Понятие «галоидалкокси» охватывает моно-, а также ди- и тригалоидалкоксигруппы как хлорацетил, дихлорацетил и т. д. Понятие

«галоид» охватывает все 4 галоида, т. е. фтор, хлор, бром, йод.

Взаимодействие соединений формулы II c соединением формулы III (Х и К означают метилен) проводят в инертном органическом растворителе, таком как углеводород, например бензол, толуол, хлорированный углеводород, например хлороформ, и т. д., и в присутствии кислотного катализатора, такого как ледяная уксусная кислота. Соответствующей температурой реакции является температура между комнатной и 150 С.

Реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе или их смесях, например в углеводородах: бензоле, толуоле и т. д., диметилформамиде, в простых эфирах; диоксане, тетра гидр офура не, спиртах, например трет-бутаноле, при температуре 50 — 120 С.

Вместо Х как галоида можно применять любую эквивалентную отщепляемую группу, например мезилокси-, тозилоксигруппу и т. д.

Целесообразно превращать соединение формулы II перед реакцией обмена с соединением формулы 1П сначала в 1-производное щелочного металла, которое, в свою очередь, можно получить, например, посредством низшего алкоголята щелочного металла, такого как метилат натрия, гидрид щелочного металла, например гидрид натрия, амида щелочного металла, такого как амид натрия. Реакцию обмена соединения формулы II с соединением формулы III можно осуществлять также в присутствии основания такого, как гидроокись щелочного металла, например гидроокись натрия, или триэтиламина.

Соединения общей формулы I, имеющие основной характер, образуют кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, например хлористоводородной, фосфорнои, бромистоводородной, лимонной, серной, уксусной, муравьиной, янтарной, малеиновой, и-толуолсульфоновои кислотой и т. д.

Пример 1. 8,1 r (0,15 моль) метилата натрия прибавляют при перемешивании к охлажденному до — 15 раствору 28 r (0,1 моль)

1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она в 150 мл диметилформамида.

Раствор перемешивают в течение 10 мин при

497774

Зо

55 б0 б5

4 температуре от — 15 до — 10, затем охлаждают до — 50 и при температуре минус 50 — 40 прибавляют по каплям 12 мл (0,16 моль) простого метилового эфира хлорметила. После этого температуру повышают до — 20 в течение 15 мин. Темно-коричневую реакционную смесь выливают на 1 л воды и коагулированный осадок выделяют. Последний поглощают метилен хлор идом, раствор метиленхлорида промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток выкристаллизовывают из эфира и перекристаллизовывают из смеси бензол — спирт.

Получают 14,5 г 1,3-дигидро-1- (метоксиметпл) - 7-нитро-5 — фенил - 2Н-1,4-бензоидиазепин-2-она; т. пл. 139 — 141 .

Пример 2. К раствору 13,5 r 7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-она в 150 мл диметилформамида после охлаждения до минус 10 прибавляют 4 г метилата натрия. После перемешивания в течение

15 мин при температуре от — 10 до 0 в атмосфере азота раствор охлаждают до — 40 и прибавляют по каплям 6 мл простого метилового эфира хлорметила. После этого температуру повышают в течение 30 мин до 0 . Реакционную смесь выливают на 1 л воды и затем отделяют выделившуюся смолу. Последнюю поглощают метиленхлоридом, раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, Остаток хроматографируют на 300 г силикагеля в системе растворителей метиленхлорид — этилацетат 9: 1. Полученный в некристаллическом виде хроматографически чистый 7-хлор-1,3-дигидро-1- (метоксиметил) -5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он показывает следующие спектроскопические данные.

Масс-спектр, М (m/е): 314.

Главные фрагменты при m/е 286 (М вЂ” СО), Ъ

269 (М вЂ” СН ОСНз) .

Строение полученных соединений подтверждено также ЯМР-спектром.

Пример 3. По примеру 2 из 7,5 r 7-хлор5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она и 3,1 г простого метилового эфира хлорметила получают 8,6 r продукта-сырца.

Путем кристаллизации из эфира и перекристаллизации из метанола получают 4,4 r чистого 7-хлор-5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-1(метоксиметил) -2Н-1,4-бензодиазепин — 2-она; т. пл. 139 — 140 .

Пример 4. По примеру 2 из 7,9 г 5-(охлорфенил) -1,3-дигидро-7-нитро-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-она, 2 г метилата натрия и 3,1 r простого метилового эфира хлорметила в

50 мл диметилформамида получают 9,5 г продукта-сырца. Последний хроматографируют на 200 г силикагеля с 20o -ным этилацетатом в метиленхлориде. Единые фракции выкристаллизовывают из эфира и перекристаллизовывают из метанола.

497774

Получают 3,9 г 5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-1-(метоксиметил)-7 - нитро-2Н-1,4-бензодилзепин-2-она; т. пл. 136 — 137 .

Пример 5. Реакция 7,2 г 7-хлор-5- (офторфенил) -1,3 - дигидро - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она с 2 г метилата натрия и 3,1 г простого метилового эфира хлорметила в 50 мл диметилформамида дает по обычной обработке 7,5 r продукта-сырца. Последний хроматографируют на 200 г силикагеля с 20О/О-ным этилацетатом в метиленхлориде.

Получают 4.4 г индивидуального 7-хлор-1,3дигпдро - 5- (о-фторфенил) - 1- (метоксиметил)2Н-1,:- .-бензодплзепин-2-она; т. пл. 113 — 114 (из метанола).

П р и и е р 6. К охлажденному до — 20 раствору 14 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н1,4-бензодиазепин-2-она в 150 мл диметилформамида прибавляют 4 г метиллта натрия.

Прп переглешивлнии в течение 10 мин раствор охлаждают до — 50 и в течение 5 мин прибавляют по каплям 7 г простого этилового эфира хлорметила. Затем температуру повышают до — 20" в течение 30 мип. Реакционную смесь прибавляют при перемешивапии к 1 л воды, выпавшую смолу отделяют, растворяют в иетиленхлориде и раствор промывают раствором бикарбснлтл и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток (17 г) хроматографируют нл 300 г силикагеля с 10 /Оным этилапетатом в метиленх.чориде.

Выкристаллизовавшиеся из эфира индивидуальные фракции по перекристаллизации из спирта дают 6,5 г I-(этоксиметил)-1,3-дигидро-7-нитро - 5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2онл; т. пл. 105 — 107 .

П р и и е р 7. К раствору 13,5 r 7-хлор-1,3дчгидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в

150 мл диметилформамида, охлажденному до — 10, прпоавляют 5,4 r метилата натрия и перемешивают в течение )О мин при температуре от — 10 и до О . Зятем раствор охлаждают чо — 40 и приоавляют по каплям в течение 5 глин 9,5 г простого метнлового эфира

1-хлорэтила. Затем в течение 40 мип темперлчур повышают до О . Обычная обработка дает 15.5 г прод KTH-сырца, который хромлтографируют нл 300 г силикагечя с 0 /О-ны этилацетлтои в иетнлепхлориде. Индивидуальные фракции выкристаллизовывают из

:."..еси эфир — гекслн.

Перекристаллпзацпя из метпленхлорида— гексана дает 7,5 г 7-хлор-).3-дигидро-1-(1-метоксиэтил)-5-фенил-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2,о л; т. пл. 131 — 132 .

Пример 8. Раствор 14 г ),3-дигидро-7пгтро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она в

) ОО и.ч диметилфориамида охлаждают до — 20 .« прибавляют к нем 4 г метилата натрия. Посл 10 мин перемешнвлния при — 10 охлаждают до — 50 и в течение 5 мин приб вляют по каплям 7 г )-хлор-эгилметилэфира. Температуру повышают в течение

30 мин до — 20 и резк !ионную смесь обрабатывают обычным образом, 5

6

Полученньш 1,3-дигидро-1-(1-метокснэтил)7-нптро-5-фенил-2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2-он выкристаллизовывают из эфира (8,5 г) и дважды перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 189 — 190 .

Пример 9. По примеру 8 алкилирование

28 r 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 200 мл диметилформамида при помощи 8 г метилата натрия и 16 r

1-хлорэтил-этилэфира дает 13,5 r продукта; т. пл. 170 — 173 .

После перекристаллизацпи из спирта 1-(1этоксиэтил)-1,3-дигидро - 7-нитро-5-фенцл-2Н1,4-бензодиазепин-2-он имеет т. пл. 172 — 174 .

П р и и е р 10. По примеру 8 путем реакции 28,1 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-она в 200 мл диметилформамида с 8 г метоксида натрия и 16,2 r хлорметилпропилэфира, после хроматографпческой очистки продукта-сырца на 500 г силикагеля с 5О/о-ным этилацетатои в метиленхлориде получают 17,1 r 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1(пропоксиметнл)-2Н-1,4- бензодиазепин-2-она; после перекристаллизацип из спирта т, пл.

73 — 76 .

Пример 11. Алкилирование 28,1 r 1,3дигидро-7-нитро - 5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-онл, растворенного в 200 мл диметилформамида, при помощи 8 г метоксида натрия и 22,6 г хлормети.чгексилэфира дает после хроматографии нл 600 г силикагеля с 10О/оным этилацетатом в метиленхлориде 18,6 г

1,3-дигидро - 1 - (гексилоксиметил) -7 - нитро-5фени.ч-2Н-1,4-бензодиазепин-2-онл; после перекристаллизации из эфира т. пл. 108 †1 .

Пример 12. Путем реакции 28,) г 1,3дигидро-7 - нитро - 5-фенил-2Н-1,4-бензодилзепин-2-она с 8 r метоксидл натрия и 18,6 r хлор- (2-метокси) -этилэфира получают по пример 8 ),3-дигидро-1-) (2-метоксиэтокси) -метил ) -7-нитро-5 — фени.ч-2Н-1,4 - бензодиазепин2-он перекристаллизацией из метанола; т. пл.

)20 12)

П р и и е р )3. Раствор 28,1 r 1,3-дигидро-7нитро-5-фенил-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-она в

200 мл диметилфопмамида охлаждают до — 10 и прибавляют к нему 8 г метоксида натрия. После )О мин перемешивания при — 10 охлаждают до — 40 и прибавляют по каплям

20,7 г метил-2-хлор-2-метоксиацетата. Температуру повышают в течение 30 мин до - — 10 и реакционную смесь выливают при перемешивании на 50 мл воды. Коагулированный продукт отсасывают, промывают водой и затем поглощают метиленхлоридом. Раствор метиленхлорида сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают.

Пос,че перекристаллизации остатка из метанола получают 17 г 1-(карбометоксиметоксииетил) -1,3-дигидро - 7-нитро-5-фенил - 2Н-1,4бензодиазепин-2-она; т, пл. при 157 — 159 (из мета нолл) .

П р и и е р 14. По примеру 13 из 27,1 г

7-хлор-),3-дигидро-5 - фенил-2H - 1,4-бензодилзепин-2-она в 400 мл диметилформамида, 497774

8 rметоксида натрия и 20,,7 r метил-2-хлор-2метокси-ацетата получают 1- (карбометоксиметоксиметил) -7-хлор - 1,3-дигидро - 5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; после перекристал.чизации из метанола — метиленхлорида т. пл.

195 — 196 .

Пример 15. К охлажденному до — 20 раствору 28,1 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 150 мл диметилформамида прибавляют 8 r метоксида натрия. Перемешивают 5 мин при этой температуре, затем охлаждают до — 50 и при температуре минус 50 — 40 прибавляют по каплям

19,3 г хлорметил-2-хлорэтилэфира. После этого температуру повышают в течение 15 мин до — 20 . Затем при перемешивании выливают на 500 мл воды, выпавший осадок отделяют и поглощают метиленхлоридом. Раствор метилепхлорида выпаривают после высушивания над сульфатом натрия и остаток выкристаллизовывают из спирта.

Полученные кристаллы отсасывают, промывают спиртом и эфиром и сушат.

После перекристаллизации из спирта получают 1- ((2-хлорэтокси) -метил) -1,3-дигидро-7нитро - 5-фенил - 2Н-1,4 - бензодиазепин - 2-он; т. пл. 97 — 99 .

Пример 16. Путем реакции 27,1 г 7-хлор1,З-дигидро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2она в 300 мл диметилформамида с 8 г метоксида натрия и 19,3 г хлорметил-2-хлорэтилэфира получают по примеру 15 15 г перекристаллизова нного из метанола 7-хлор-1- ((2хлорэтокси) -метил) -1,3 - дигпдро-5-фенил-2Н1,4-бензодиазепин-2-она; т. пл. 96 — 98 .

Вторая модификация кристаллов имеет т. пл. 128 — 130 .

Пример 17. Раствор 14,5 r 7-хлор-1,3-дигидро-5- (о-хлорфенил) -2Н- 1,4-бензодиазепин2-она в 50 мл диметилформамида охлаждают до — 20 и к нему. прибавляют 4 г метоксида натрия. Раствор в течение 5 мин перемешивают при этой температуре и затем охлаждают до — 50 . После прибавления по каплям 7 r хлорметил-2-хлорэтилэфира температуру в течение 15 мин повышают до — 20 и смесь обрабатывают KBK обычно. Продукт-сырец хроматографируют на 250 г силикагеля при помощи 10О/о-ного этилацетата в метиленхлориде.

После кристаллизации индивидуальных фракций из эфира получают 8,6 г чистого

7-хлор - 1- ((2-хлорэтокси) -метил) -5 - (о-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2она; т. пл. 92 — 93 .

Вторая модификация кристаллов имеет т. пл. 131 — 133 .

Пример 18. К охлажденному до — 20 раствору 14 r 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н1,4-бензодиазепин-2-она в 100 мл диметилформамида прибавляют 4 г метоксида натрия и перемешивают в течение 5 мин. После охлаждения до — 50 по каплям прибавляют

9,7 г 1,2-дихлор-1-метоксиэтана. В течение

30 мин температуру повышают до — 10 . Посг

25 зо

65 ле обычной обработки продукт-сырец получают путем кристаллизации из метанола.

После перекристаллизации из метиленхлорида †метано получают чистый 1-((2-хлорl-метокси)-этил)-1,3 — дигидро-7 - нитро-5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 162—

164 .

Пример 19. По примеру 18 путем реакции 27,1 r 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-она с 8 г метоксида натрия и 19,5 г 1,2-дихлор-1-метоксиэтана после перекристаллизации из метиленхлорида †метанола получают 17,5 r чистого 7-хлор-1-((2-хлор1-метокси) -этил) -1,3 - дигидро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-она; т. пл. 152 — 155 .

Пример 20. К раствору 28,7 г 7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазопен - 2-он4-оксида в 200 мл диметилформамида прибавляют при — 20 8,1 г метоксида натрия и перемешивают в течение 5 мин. При — 20 прибавляют по каплям и при перемешивании

12 мл хлордиметилэфира, после чего продолжают перемешивать в течение 30 мин без охлаждения. Реакционную смесь выливают в

1 л воды, перерабатывают как обычно.

Путем кристаллизации продукта-сырца при затравлении из метанола — эфира получают

11,5 r 7-хлор-1,3-дигидро- l - (метоксиметил) -5фенил-2Н-1,4 - бензодиазопин - 2-он-4 - оксида; т. пл. 164 — 166 .

Затравочные кристаллы получают путем хроматографии на силикагеле в системе растворителей метиленхлорид — этилацетат 1: 1.

Пример 21. 0,8 г суспензии гидрида натрия (50 /о-ный, в минеральном масле) прибавляют к охлажденному до — 10 раствору

3,42 г 7-хлор- (1,3 - дигидро-5 - фенил-2Н-1,4)бензодиазспин-2-он-3-этилового эфира карбоновой кислоты в 30 мл диметилформамида.

После перемешивания при — 10 в течение

30 мин охлаждают до — 40 и прибавляют

1,3 мл хлордиметилэфира. Температуру оставляют повышаться до — 10 в течение

30 мин и реакционную смесь выливают в

100 мл воды и 10 мл 2 н. уксусной кислоты.

Выпавший продукт отделяют, и он поглощается в метиленхлориде. Высушенный раствор метиленхлорида выпаривают и остаток кристаллизуют из простого эфира-метиленхлорида (1,6 г).

Пол чают 7-хлор-1,3-дигидро-1- (метоксиметил) -5-фенил — 2Н-1,4 - бензодиазепин - 2-он-3этиловый эфир карбоновой кислоты; т. пл.

161 †1 .

Пример 22. К охлажденному до — 10 раствору 28 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н1,4-бензодиазепин-2-она в 150 мл диметилформамида прибавляют 10,8 г метоксида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин и затем охлаждают до — 40 .

При этой температуре прибавляют по каплям

29,7 г хлорметилтрихлорэтилэфира. После этого температуру оставляют повышаться до

0 в течение 30 мин и реакционную смесь выливают в 1 л воды. Декантируют от выделен9 ной смолы. Смола поглощается в метиленхлориде, раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают его. Остаток поглощается в простом эфире, причем, выкристаллизовывается исходный материал. Выпаренный маточный раствор хроматографируют на 500 г силикагеля с 50%-ным уксусным эфиром в метиленхлориде. Путем перекристаллизации однородных фракций из спирта получают 10,6 r 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил1-((2,2,2- трихлорэтокси)-метил)-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-она; т. пл. 113 — 118 .

Пример 23. Смесь 14 г 1,3-дигидро-7нитро-5 - фенил - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-она, 50 мл ледяного уксуса и 20 мл этилвинилового эфира кипят в течение 5 час с обратным холодильником, Реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток растворяют в метиленхлориде. Этот раствор промывают 10%ным содовым раствором, сушат и выпаривают его. Кристаллизация остатка из метиленхлорида — простого эфира дает 10 r исходного материала. Маточный раствор выпаривают и остаток хроматографируют на 100 г силикагеля с 20%-ным этиловым эфиром уксусной кислоты в метиленхлориде.

Путем кристаллизации из простого эфира получают 0,65 г ((1-этокси)-этил)-1,3-дигидро7-нитро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; т. пл. 170 — 173 .

Пример 24. 1,6 г (0,03 моль) метилата натрия перемешиванием прибавляют к охлажденному до — 20 раствору 6,4 г (0,02 моль) 1,3-дигидро-7-бром-5- (2-пиридил)2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 30 мл диметилформамида. После перемешивания в течение

5 мин при — 20 охлаждают до — 40 и прибавляют по каплям 2,6 г (0,032 моль) хлорметилметилового эфира. Затем реакционную смесь выливают в воду и взбалтывают, водную фазу отделяют и поглощают в метиленхлорпде. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают ее. Остаток хроматографируют на 200 г силикагеля (метиленхлорид/этилацетат 4: 1) и получают 1,3дигидро-1- (метоксиметил) -7 — бром-5- (2-пиридил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, который показывает следующие спектроскопические данные.

Масс-спектр: 359/361, 314/316, 280, 208, 45.

ЯМР-спектр: 60 Мгц в СОС1 .

Строение полученных соединений подтверждено также ЯМР-спектром.

Аналогичным способом получают следующие соединения:

7-хлор-1- ((2-хлор-1-метокси) -этил) -1,3 - дигидро-5-фенил - 2Н-1,4 — бензодиазепин-2-он-4оксид; т. пл. 214 — 215 (этилацетат — спирт);

7-хлор - 1,3-дигидро-1 - (1-метокси-2-пивалоилоксиэтил)-5-фенил - 2Н-1,4 - бензодиазепин2-он; т. пл. 101 †1 (этилацетат — гексан);

7-хлор-1,3 - дигидро-1-(1 - метокси-2-(3,4,5триметоксибензоилокси)-этил)-5 - фенил - 1Н1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 146 †1, 497774

7-хлор - 1-(2 - циклопропанкарбонилокси - 1метоксиэтил) -1,3 - дигидро - 5-фенил — 2Н-1,4бензодиазепин-2-она; т. пл. 113 †1 (этанол);

5 7-хлор-1,3 - дигидро-1(1 -метокси - 2-(n-метоксифенилацетокси) -этил) - 5 - фенил-2Н - 1,4бензодиазепин-2-она; т. пл. 95 — 97 (эфир— гексан);

1- ((2-ацетокси - 1-метокси) -этил) -7-хлор-1,310 дигидро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; т, пл. 110 — 111 (спирт);

1,3-дигидро - 1 - (метоксиметил) -7 - нитро-5фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин — 2-она-4- оксид; т. пл. 212 — 215 (метиленхлорид — этилацетат).

Предмет изобретения

Способ получения производных бензодиазе20 пина общей формулы

R3

30 где R, — галоид- или нитрогруппа;

R> — фенил-, галоидфенил- или пиридилрадикал;

R.- — атом водорода, алкил-, ацилоксиалкил-, галоидалкил- или карбалкоксирадикал;

35 R — алкокси-, галоидалкокси-, алкоксиалкокси- или алкилтиорадикал;

R„. — атом водорода или карбалкоксирадикал, причем в случае, если Rq — атом водорода, атом азота в положении 4 может не40 сти атом кислорода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

1 н2

50 где R>, R> и Rs имеют указанные значения, или его 4К-окись, если Rg — водород, подвергают взаимодействию с соединением общей

55 формулы

R6

Х вЂ” СН вЂ” R

60 где R< — а ом водорода, алкил-, галоидалкил-, карбалкокси- или ацилокспалкилрадикал;

R7 — алкокси-, галоидалкокси-, алкилтио65 или алкоксиалкоксирадикал;

497774

Составитель Г. Коннова

Редактор Т. Никольская Техред А. Камышникова Корректор Е, Хмелева

Заказ 400/15 Изд. № 2107 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

X — галоид или Х и Кв — метилен и

Ят — алкоксирадикал, а соединение формулы 11 — 4-дезоксисоединение, не замещенное в положении 3, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.