Способ получения производных 5,7-диаминотиазоло/5,4- д / пиримидинов

Патент 500753

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

(61) Дополнительный к патетттувЂ” (51) М. Кл. С Î tP ОН 10

С 079 91/52 (22) Занвлено04.11.72 (Й) 1843567/23-4 (23) Приоритет (З2) 05 Ю 72

11. 11.71;

Р 2155963.7 (31) (ÇÇ) ФРГ

ГваударстаанныГ! винто

Саватв Мнннатраа ВЙ;Р на девам нзаб атаина н атнрмтнй (4З) ()публттковано25 01 7д толлетень Я4 3 (ЬЗ) УДК 547.853.3..07 (088.8) (4Ь) Дата опубликовании опиеанин06,09. 76 (72) Автори Иностранцы иаобретенин Эрих Мюллер, Иозеф Никль, Иозеф Рох и Бертхольд Нарр (ФРГ) Иностранная Фирма

"Д-р Карл Томе ГмбХ (ФРГ) (71) Заявя>иль (54) СПОСОБ ПОПУЧГНИЯ ПРОИЗВОПНЫХ 5,7-дилминотилзопо f5,4- g) пиРимидинов

Изобретен!!е относится к способу получен

° нтти новых производных 5,7-диаминотиазолоf5,4-Я) пнримидинов, которые могут найти прнмене!тне в качестве биологически активных соединений, 5

И3ироко известен способ аминирования гетероциклических соедине>!Ий.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных э, 7-диаминотиазоло (5,4-Jj пиримидинов обшей !О

> формулы

Я (1)

l5 где Я вЂ” атом водорода, фенильный или ннзенй алкильны!! радикал;

В и К могут быть одинаковы или

» где Й Имеет указанное знач .»>><.;

Один из радикалов Z или . g О.>на25

Z чает способную к об !ену группу, такую,, различик и означают замешенные при необ= ходнмос>ти и 4-ом положении ацильным, карбамоильиым, бензильным, низшим алкнль иым или низшим оксиалкиль>!и радика>>он! пинеразино- или 1, 4 дпазациклд-ентан-, >уп т пы, морфолино-, гексагидро-1,4 -оксоазепнно-, тиоморфолино-, 1-оксидо-тиоаторфолино-1,1-диоксидо-тиоморфолино-, гексагид- ро-, 1,4-тиазепино-, 1-оксидо-гексагидро-1,4-тиазепино-, 1, 1-диоксидо-гексагидро-1,4-тиазепино-, алканоламино-, диалканол амико-, метоксиалкил-алканоламино-, ал- . кил-алкандиоламино-, циклоалкил-алкандиоламино-, алканол-алкандиоламино или алкилендиаминогруппь>, причем все указанные гетероциклические радикалы в углеводНоМ скелете могут быть замешены одним или двумя низши,:и алкильнь>ми радикаламн, или их солей.

Способ заключается в тОм, что соединение обшей формулы

500753

3 как атом галогена, замешенную алкильным, арильным или аралкильным радикалом оксимеркапто-, сульфинильную или сульфонильную группу и другой иэ радикалов Z2 или 2 также означает одну иэ способI ных к обмену групп или имеет указанные для R 2 или Й значения, подвергают амцнированию соединением обшей формулы

Н -Я или Н -Я (1И)

2 3 где R 2 и R имеют указанные.дикалом, как карбэтокси-, формильной, ацетилену)й)., карбамоильной, бензольной или

»«,толуолсульфонильной группой, Эту защитную группу затем опять отшеппяют, наприме р, 5 гйдролйэом! в присутствии кислоты или

:основания при температуре кипения применяемого растворителя. Отщепление ацильного . радикала от соединений Я -окислов предпочтительно проводят гидролизом в р присутствии Основания, такого как гидроокись кал;)я.

Если получают соединение общей форму лы Х со свободной иминогруппбй, то его .мОжнО последующим ацилированием соответ1 значении. б ствующей кисло1 Ой в присутствии обеэвожи- . ественно еакция аминирования вающего средства, как циклогексилкарбодн, осуществляется в а ис ествляется в зависимости от реакциимид, или соответствующим ангидридом кис-, оспосо ности споообного к обмену ралоты илн галогенангидридом кислоты, по дикала при 0-250 С при необходимости в присутствии связывающего кислоту

Ооб з 0 в ство ителе та- И -ацильное содинение .

Полученные соединения обшей формулы Х ком как вода, метанол, этаноп, ацетон, ди- 1 оксан, диме ил вы- фир ски перено имыми неорган ескнми или Оргао ый эфи гликоля, диметилсульфоксид или избыток применяемого амина обшей формулы Ш и при необходимости в бромистоводородную, серную, фосфорную, растворителя, В кач я В качестве связывающего молочную, лимонную, винную или малеипокислоту средства используют неорганические, BÓþ. основания, такие как карбонат натрия, калия, или третичщь)й бутилат ка и ретичн обменного разложения соответствующего тиазоло (5,4- ) пирнмидин-5,7-диода с ве растворителя. хлорокисью фосфора r)p)l повышенных темпе»

Если в соединении обшей формулы П Е ратурах, означает атом галогена, то последний обме-. З мый при этом тиазоло(5,4-(j) пирнмндиннивается уже при 0-40О, если Z > или -5,7-диол получают нагреванием 2-окси-4,6-димеркапто-5-амино-барбитуровой

Е означают замешен) т эа мешенны е алкильн ым, кислоты, которую. получают взаимодейстарильным или аралкильным радикалом суль. вием 5-амино-барбитуровой кислоты с гефинильную или сульфонильную группы, или О мипентасульфидом фосфора с муравьиной

Я2 атом галогена, то аминирование осу- : кислотой, или уксусным ангидридом, илн ангидридом бензойной кислоты с последую. ществляется предпочтительно прн 100-галоген-7-амино-соединение общей фо музамешенные алкнльны м, арильны м или

45 лы 11 получают, например, взаимодействием а алкильным радикалом Окси- или меркап- соответствую)пего 5,7-дигалогентиаэоло арат тогруппы, то реакцию проводят предпочтитель-. 5,4-Ф пиримндина с соответствующим но прн 150-250 С. амином п)3и низких температурах, напримеР о

С целью получения соединений обшей . при 0-- 0 С.

5- или 7-Моногалоген- или 5 „7-дигаи/или замешенная при необходимости одним или логенпроизводное обшей формулы П с содвумя низшими ялкильными радикалами ответствующим меркапто- или Оксисоедине свободная в 4-ом положении пиперазино- нием в присутствии сильного Основания, плн 1,4-диазацпклогептаногруппа, можно, 55 как алкоголят или гидрид щелочного метал1мнногруппу в соответствующем соединении ла, можно переводить в соответствующее а мино) руп ! формулы II и/нли иминогруппу ь соответст-, замешенное меркапто- илн Оксисоединение вую)цем амине об)цей формулы 1П во времг: общей формулы 11, Полученное таким Обра->)-g1F;)o))) ампцпровапия защищать обычной зом 3 меEE. ицо< м) Ркаптосоединени» зате.

)). 1)>)11тно1) Г1>71)по!1, )lа))Р1)л>) >э аци>!ь)1)1> ", P8" 60 оки ".л>..111)е>.: )»ж!)е Щ>е)3)раилть в соот)3етствЂ”

500753 вующее сульфинильное или сульфонильное соединение обшей формулы 11.

5-Ампно-7-галогенпроиэводное обгцей формулы l l получают, например, кислым омылением соответствуюшего 5-амино-7-алкокси-тиазоло (5,4- ц) пиримидина и п следуюшим взаимодействием полученного

5-амино-7-оксисоединения с хлорокисью фосфора при повышенных температурах.

Пример А. 5-Хлор-7-тиоморфоли

«TH83oJIo (5,4-ц ) ITHPHMHgHII, К суспензии иэ 48,3 г 5,7-дихлор-тиаэоло(5,4-) j пиримидина в 500 мл метанола прибавляют 59,9 г бикарбоната натрия в 200 мл воды и, размешивая, пр комнатной гемпературе непрерывно прикапывают 29,2 r тиоллорфолина. Получают прозрачный раствор. Гlо истечении часа отфильтровывают выделившиеся кристаллы, промывают водой и после сушки п<е окристаллизовывают из бензина (т. кип. 100о

140 С). Выход продукта 39,0 г {617 от теоретического); т. пл. 169-170 С.

Пример Б. 5-Фенокси-7-тиоморфо лино-тиаэоло (5,4- gj пиримидин.

5,4 г 5-хлор-7-тиоморфолино-тиазоло1.5,4- а) пиримидина, 3,0 г фенола и

2ÄS г трет-бутилата калия нагревают в

15 мл диметилформамида qo температуры кипения в течение 6 час. После охлаждения прибавляют 20 мл воды, отфильтровывают, промывают водой и этанолом и оста ток перекристаллиэовывают из толуола с активированным углем.

Выход продукта 5,0 г (76% от теоретического), т. пл. 166 С, Пример В. 5-Метилмеркапто-7-тиоморфолино-тиаэоло (5,4- g ) пиримидгк

5,4 г 5-хлор-7-тиоморфолино-тиазоло- (5,4- К) пиримидина прибавляют к раствору из 0,7 r натрия в 25 мл метанола и 1,5 г метилмеркаптана и нагревают в течение 8 час, После охлаждения разбавляют 25 мл воды, отфильтровывают выпавшие кристаллы, промывают водой и небольшим количеством метанола. Добавляя активированный уголь, перекристаллизовывают из толуола (кристаллиэацию заканчивают, добавляя тройное количество петролейно"о эфира), Выход продукта 3,5 г (627 от теоретич„ого), т. п . 138,5-141ОС.

Пример Г. 5-Метилсульфннил-7-(1-оксидо-тиоморфолино)-тиазоло, f 5,4пиримндин, 1, 14 г 5-метилмерка то-7-тиоморфолино-тиазоло L5,4- g) пиримидина суспендируют в 20 мл ледяной уксусной кислоты

1и, размешивая, добавляют 1,0 r 30%-ной перекиси водорода. По истечении приблизительно 10 мин реакцичшая слн сь п1 и нагревании переходит в светло-желтый раствор, затем в течение 5 час паг1п воют до 50оС. Затем добавляют 20 мл этан и а и упаривают в BBK we досуха ° Г!олуч ел!!ы 11 о- остаток растворяют в 20 Mfl смеси 6(нзол/этанол/концентрированный аммиак =70:30:30 и при помощи той же смеси растворителей подвергают хроматографии но;ц на колонне с : силикагелем (величина зерен

0,2-О,5 MM) Подвергаемые топкослойной хроматографии фракции (силикагель с флуоресцентным красителем и .той же салюй смесью растворителей), содержащие главную и

l5, область (пятно) реакционноф смеси, соединяют. и упаривают. Гlолучают 0,95 r (74,8Ъ от теоретичесюго) белых кристаллов с

1т. пл, 238-239 С.

Пример Q . 5-Метилсульфонил-72О -(1, 1-диоксидо-тиоморфолино)-тиазоло (5,4 - d ) пири мидии, 568 мг 5-метилмеркапто-7-тиомо1>фоли но-тиазоло (5,4- d ) пиримидина суспенди.руют в 20 мл ледяной уксусной кислоты и

1прибавляют 1,13 г 30%ной перекиси водо:рода. По истечении приблизительно 10 мин образуется желтый раствор, который зятел в течение 15 мин нагревают до 70 С. о Образуется белый кристаллический остаток.

ЗО, который после охлаждения отфильтровывают, промывают водой и высушивают над хлорн, дом кальция.

Выход продукта 470 мг (67,5% от теоI ретического ); т. пл, 298-299оС .

Пример Е. 5-Тиоморфолино-7-бром-тиазоло (5,4- J ) пиримидин. а) 20,5 r 5,7-дихлор-тиазоло (5,4- ц,) пиримидина, размешивая, подают в

401раствор из 10,5 г метилата калия в 500 мл метанола и нагревают в течение 90 мин до 50 C. Отгон..от главную часть метаноо ла, добавляют лед и трижды экстрагируют хлороформом. Зкстракты сушат над сульфа» том натрия, фильтруют и отгоняют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из бензина/этилацетата 1;1 и получают

16,4 г 5-хлор-7-метокси-тиазоло 1, 5,4-1 ) пиримидина (81,5 % от теоретического)

5©; в виде белых кристаллов с т. пл. 137141ОС. б) 16,4 г 5-хлор-7-метоксн-тиаэоло1.5,4-Д пиримидина подак т в раствор из

29,5 г тиоморфопина в .ОО мл диоксана о 5 и нагревают до 90 С, причем по истечении короткого времени выделяются кристаллы.

Поддерживают эту температуру в ;"течение

5,йин, затем охлаждают до комнатной температуры и вливают в 1 л воды. Кристаллическое вещество отфильтровывают, /

500753! )

1)ысуши))(1)о 1 ца в«эздухе !1ри Ы .; и пе )е.вЂ” к))и(. ТаллизовывяlОт цз = . Л)161н)тата. )Ол> чаlот 17,1 г (80% от теор()пческо)о)

Гг»)

5-тном«эр(1)олино- 7-мРтокси-тиавол«,:) ),э,4- ) пиримидииа в виде бе)кевь)х крпсталло;

О с т. пл. 169,5-172,5 C.

В) 16, 1 г 5-тиоморфолино-7-метокси-""HGGQHo ) 5,4- J,) I)ffpHMHJIHHG нагpGBGIOT С

100 мл 20%-цой соляной кислоты в течение 30 мин до кипеция, охлаждают и !О разбавляют водой вдвое. С помошыо ацетата натрия доводят РН до 4,0, зкстрагируют хлороформом, отгоняют растворитель и пеРекристаллизовывак)т из зтилац « . у етата. Полу54 чают 5,2 г (34% от теоретического)

5-тиОмОрфОлино-7-Окси-тиазОло- ) 5>4- Д)пирияидина B Виде к!эисталлов кофейного цвета с т. пл; 319-324 C (разложение). г) K 5 2 г тиоформолипо-7-окси-тиазо) ло (5А-.3) пири5лид)п1а добаВляют 40 мл 2О бромокиси фосфора и паз ме111))ВВ«я, нагре 8 вают в течение 2,5 час на масляной бане до 130 С. Исходная свжсь окрашивается в темпо=коричневый до 1ерного цвета.

После этого о тгоняют излишн1ою 6po)»foKHcl фосфора в вакууме водоструйного насоса, остаток извлекают хлорофорчо;,, «))

) - -1 и у!1аривают Растворцтель, Ос. а -. р . .Статок ДРОР кристаллизовывают 1з с!.!.к:и .- - (ет /

I» -; Ä!«- и зтц))аце 1а /

/бензин (т. кип. 60-80 C) = 1:1 и полу-,, ) ь

-тиом01эфолицо-7-6po)»f:-тиазолО (5,4- 1

» *-. eHTûK кристалпиримил)1ца B Виде светло*-ж . ". -.р лов с т. пл. 185,5-189,9 С.

Пример 5-Пиперазино-7-тиомоо- фолчно тиазоло f 5 4 (! ппpIIMHJgиц

19 О г 5-хлор-7-тиоморфолинс-тиазоло

6 ) (5,4 - gJ IIHpHMHJ!HHG ПОРДИИМИ ВВОДИТ В НаГретый дО 140 С расплаВ, 38,0 г безвОД-, е 40»,„!ин IIQr A . Щ ного пиперазина. В течение держивают зту Температуру реакционной смеси, затем тем в вакууме водоструйного насоса возгоняют большую часть избыточного циперазина, Реакционную смесь выгрупРлью удаления пиперазиБа KJI p ф р о офо менный

Раствор трижды промыва1от Bодой, затем паривают досуха, ПОглошаю 1 2

2 н. (Оляцой

У. кислОтОЙ и Отф>1льтровыва)ОТ От Hag.(створ н ного оствтка. K фильтрату добавляют актиВиро ванны Й угО» и» у Вновь «ф!И»™ь 1 ру10 и цз фильтрата с помошью н«атронового 1ц

Выдели!ОТ Основание(ОтфилБтровыванэт и перекр»исталлизаеии из зтацола, нолу . после пере р . )нол -; „ чают кристаллы с т. пл. 161Основание pacTBopHIQT в зтаноле и добавляют эфирный раствор хлористого водо- рода до полного

Ого О(а>кдения, Отфильтровывв ют промывают небольшим количеством

3 зтанола и простого з«ри!)а, высуцгива)от В эксикато!)(над сс. I!ÈÎII кисло )"Ой и Рдким нятром, ! )ь)ход продукта 18,4 г (68% от теоретического), т. пл. Дигидрохлорида 265271 С, П р и и е р 2. 5-Пиперазицо-7-тиоMQpfloJfffHo-тиазоло (5,4- Д пиримидин.

3,3 г 5-фР)!Окси-7-тиоморфолш)0-тиазоло

1„5,4- (() пцримидина вводят в нагретый до

140 С расплав 3,5 г безводного пиперазиНа и поддерживают зту температуру в течение 2 час. После о>хлаждения поглошают

50 мл хлороформа и 5 раз промывают водой каждый раз в количестве 50 мл . Хлороформнук) фазу упаривают, остаток поглошак)т 2 н. СОХ!янОЙ K)fc!IÎTÎÉ, От()ильт )овывают от цераствореццого остатка и из фильтрата с пОмоцlью натроново О» шелОка выделяют основан )B. Кристаллическое cBO60!!)IQP- o .".Ho»

Ванне pGOTBopHIQT в этанол(э, по каплям до-. бавляют з«)))ириною соляну!О кислоту и выдеДИВ)Ц Ийс и JIB I ЦДРОХЛОРИД OT()!!Jib TPOB !.! BG)OT и вь)сушцва)ОТ.

Р „,„,, -,, О 7 . (68 г% реTHHQOKQI o ); T, II7f. Дигидрохлорида 265271 C.

Пример 3. 5-Пиперазицо- 7-тиоfop$oIfH)fQ-тиазоло Г,5,4- «g 1 пиримидин. а) 2, 7 г 5=хлор=.7-тиоморфолино-тиазсло 5,4- gj пиримидлца смешивают с

2,0 f g -карбзтоксипиперазина и 2,0 г триэтилам)1на и нагревают в течение 30 мин до 140 C. После охлаждения добав= ляют воду., Отфи)!)тровь)вают .выделившийся

Осадок 19 перекристаллизовывают из этаноУ ла. Получают 3,3 г 5-(!! -карбэтоксипиперазино)-7l-тисморфолццо"-тиазоло !. 5,4-gj пиримидина с т. пл. 156-158 C. б) 394 мг 5-(Я -карбзтоксппиперазино)-7-тиоморфолинс-тиазоло ). 5,4- д ) пиримидина с 800 мг гидроокиси калия

B 20 MJ! Изоп)эопанола HGI"pBBGIQT B TG«IGHHG

6 час (" Обрат))ы (,,! хол) )дил!.,)!Ико)»» После ,)«паривания изоЩ)опанола дОбавляк)т BogY и зкстрагцруют хлороформом, После высушиванця хлойоформной фазы цад брзводным суль(ратом натрия добавляют активцрованцый уго)!ь и фильтруют ° ПОсле упGpHBGHNH хло-эОФэрма получакэт 210 мг 65,3% От теоретического) чисто-белых кристаллов с т. пл. 161-166 С.

Пример 4. 5=Пи!)еразицо-7.=()

-оксидо- тиоморфолинo)-тиазоло (5)4- g) пири м иди на

Соединение получакт из 5-"„!)) -карбяток 1пп1пераз11щ ) ) (10ксидо Т110!»!Ор(йо линО)-тиазОло (. 5,4- g ц11римидина, (T. пл. 18-2220() аналогично примеру 3.

} (! i) i i(i;i<><>;(;к 1(), (> „<) > г < >(,< ) ич< (к il 0

19 1, 19-, (I Il ц л! i fi 5. 5-}Hr> (Ot riled>Л(,!ir>.. «-iI)(I!< ря:зии<)- Ги«1, t ::>,4 вЂ” (I3 т!1<рил<;((>Jtr>irI !i0l. И: ).-)Hi >i,((>I;i(!i.н(>- ((РТ - ка}>(>эт.)к(I((((i(i< }>а !!i!« ). > ?<«>;i, > (>

<н> (5,4-(} } ц)трцлтид?!ц (т. Е!Н. 1(".< (.(< «()

J»tJlJlo! H«tlo (lg>?t. (еру 3.

}31<>ХО(> Hr О "(VI(TG ()О"-i (>Т Гсзг>(ц i fr(< <-Ig< >i >

>l«l: д!(Г)(!(13<3х«(0 <Ила d0 ((((т>эf<(.>ж(ии< } .

I I } ?1 !<(с p (>. 5-Пи(!(р«з н(Н0-.7- ()вЂ”

<>к(«(О T?(0< )o()(I)(3Jf?(EI0 )-Гця;!OPO } <3,4 G } ((?1} >)Тл>ИДНН;

200 мГ > >)(цл(сульфцни(1 6-(1 Ок< ид<)

-тиоморфолнно)=т(тазоло } 5,4-(} } пцрцмцдциа с:,>ешцвяют с R(30; lt п)(ГГ:. рязицв и нагревают и (закрыт(й трубке и течение 15 м?н( до 150.C. Зяте. возгоняют часть и;збытэч=Ноl 0 IIH>IPpGGHHG, < Эс Таток i!01-ЛОТ((як) > сОПЯИОЙ кислОтОЙ, фцльт}зуют с небОльшим кол?)чествО((т «<ÃGH и с помОшью 2 It. едкого

HGTpA вь)дел. т(ют Ос?10)запив . Зкстрягцр>уют хлороформом, сушат цад безводным сульфатОм HGTpHH, упарива10т и перекристаллиз(3 вывают из этанола.

Выход продукта 184 мг (86"«с от теоре"тического), т. пл. 195-197 С.

Ц р H м е г) 7, 5-1}ицерлзицо-7-(1,1-диоксидо-тиомсрфолино,)-тиазоло } 53,4-(1 }

ПИРИ SHHHI

Соединение получают цз 2,0 г 5-метилсульфонил < (1, 1 )1?токс?тдо> РIОмо}>ф<злинО)вЂ”

Гиазоло «l 5,4 ()} )(IEp?(r„(tljIHIIG, (т, пл, 298 (3

299 C) 11 ц)тпераз)1)«я а?(алоу-ично црнмецу

Выход продукта 1,56 l- (77<)1> or теорео, тического); >, пл. 205-207 6..

П р ц м е р 8. 5-П?т)теразцно-7-(1-оксидо-тиоморфолино )-тиазоло (5 >4- (l j пиримидин.

Соединение получают из 5-хлор-7-(1-оксидо-тиоморфолино)-тиазоло (5,4 вЂ” Д ) пиримидина (т. цл. 261-266 С) и пиперазина аналогично примеру 1.

Выход Itpoj(yHта 55% от теорет?)Нес(((зго; т, пл. 194-1970С, т, пл, дигидрохлорида

257-261 С, II р и м е р 9, 5-циперазцно-7-(1,1гвЂ”

-ДИОКСИДО-THOM0PQO<)HHO)TPiG(\OJI(3 (. 3, пи}3?тм?1«<зиу °

Соединение получа)от нз 5-хлор-7-(1, 3)-ДиоксиДО-тийМ(2рфОлцн() ) тиаэоло (:>,4 вЂ” Г?

< пцримидииа (т. пл. 274 276 C) и пицерGзина GHGJIOI ИЧНО т(}>и> т()ру 1 .

Вт)ход ц)>(3д)«кта 44<)(> ()т т=.оретическ01-0, т. пл. 205-2::37 С.

П р и м:.". р 10, 5- } и()к(орфо« вЂ” )щ((-- «

-цицеразино-тиазоло } 5>,4-(п пири, тидин.

3 1 7 лт<, )-ти<)м(>})ф<>11?!НО- <"-()1>ом-l u л< t 5,4- Д j (((!ð?(÷èä?(íG раство} лнзт» " л

Х rl<>I>i >(}!OI>WIG И I!Iii(Л >Л)!(ЯТН )Й Тс. л<И Р(l i;i)><.

< w < ((!)ТМ(0 Г i. «00 >1!I б> >»<>i(if >l" Иц< < <<

<<<<<<<<<<<<

<<<<<<<

<<<<<

<<<<

<<<<<<

<<<<<

<<<

<<&