Способ получения -пеницилламина

Способ получения -пеницилламина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

!!

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ и1 50I 669

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл г С 07С 149!24 (22) Заявлено 30.06.72 (21) 1806149/23-4 (32) 30.07.71 (31) P 2138122.6 (33) ФРГ

Опубликовано 30.01.76. Бюллетень № 4

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.269.1 (088.8) Дата опубликования описания 06.05.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Фридрих Асингер (Австрия), Карл-Хейнц Глуцек, Хериберт Офферманнс и Вальтер фон Бебенбург (ФРГ) Иностранная фирма

«Дегусса» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D-ПЕНИЦИЛЛАМИНА

СООН !

Н вЂ” С вЂ” N — Ае сн ! ,,с z

Сн,, SB

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения гО-пеницилламина из рацемата D,L-пеницилламина.

Известен способ выделения D-пеницилламина из D,L-пеницилламина с помощью рацематного расщепления. В качестве оптически активных оснований применяют D-псевдоэфедрин или 1-эфедрин. Зти способы рацематного расщепления D,L-пеницилламина мало эффективны, так как при разложении производного

D,L-пенцилламина с помощью вышеназванных оснований для расщепления из производного

L-пеницилламина выпадает нежелательная соль оптически активного вспомогательного основания.

Согласно настоящему изобретению с целью увеличения выхода и чистоты продукта описывается способ на основе рацематного расщепления D,L-пеницилламина действием оптически активного основания, в качестве которого применяют 1-норэфедрин.

Рацематное расщепление D,L-пеницилламина происходит с помощью этого оптически активного основания с высоким выходом целевого продукта и высокой степени чистоты, так как соль из D-кислоты и L-основания становится труднорастворимой.

Как и в ранее известном способе, так и в способе согласно изобретению для рацематного расщепления сначала D,L-пеницилламин превращают в необходимое для этого производное, прежде чем рацематно разложить его с помощью I-норэфедрина, т. е. сначала за5 щищают один или оба атома водорода амино. группы. Одновременно может происходить также защита атома водорода меркаптогруппы. Такая защита может быть, например, обеспечена, если перевести D,L-пеницилламин

10 обычным путем в соединение общей формулы I

20 в которой Ас — ацилгруппа, в частности, бензоил-, тозил-, нитрофенилсульфенил-, ацетилили преимущественно формилгруппа, Z означает атом водорода, а также вместе

25 с Ас может означать диацилостаток, в частности, фталилостаток и

R означает атом водорода или бензилостаток и кроме того может иметь то же значение, что и Ас.

501669

Защита таких групп происходит преимущественно следующим образом.

Обычным путем D,L-пеннцилламин переводят в тиазолидип-4-карбоновую кислоту общей формулы 11 в которой R и R одинаковые или разные и означают атом водорода или алкилостаток с

1 — 8 атомами углерода или циклоалкил— или арилостаток и Ас имеет вышеуказанное значение.

Кроме воды в качестве растворителей при рацематном разделении применяют прежде всего органические растворители, например спирты, алифатические углеводороды, галогенированные алифатические углеводороды, эфир, кетоиы, сложные эфиры, ароматические углеводороды и другие. Преимущественно используют бензол, толуол, изопропанал, диоксан и низший сложный эфир карбоновой кислоты.

При осуществлении способа согласно изобретению преимущественно поступают следующим образом.

Известным путем переводят D,L-пеницилламин в производное (защищенный D,L-пеницилламин), соответствующее рацематному расщеплению, и растворяют его в воде или преимущественно в органическом раствор:пеле или в смеси растворителей. К этому раствору, обычно при нагревании, добавляют 1-порэфедрин, в данном случае растворенный в органическом растворителе, причем после продолжительного стояния при низкой температуре и после затравки кристаллом из производного

D-пеницилламина и I-норэфедрина осаждается труднорастворимая соль, в то время как диастереомерная соль, оптический антипод или их рацемическая смесь или смеси остаются в маточном растворе. Труднорастворимую соль известным способом, например путем обработки разбавленными минеральными кислотами переводят в минеральную соль D-пепицилламина. Из минеральнокислых солей известным способом можно выделить, например, свободный D-пеницилламин путем обработки основаниями.

Можно поступать и наоборот, т. е. раствор

1-норэфедрина смешивать с производным рацемического пеницилламина, который предварительно растворяют преимущественно в органическом растворителе.

Способ согласно изобретению обычно осуществляют, применяя 0,1 — 3 мол., преимущественно 0,5 — 1,1 моль I-норэфедрина на моль рацемата. Труднорастворимая соль выпадает в осадок из производного D-пеницилламина и

1О

25 зо

4О

1-норэфедрина. Это выпадение осадка при сохранении стехиометрических количеств является почти количественным. При применении менее чем 0,5 моль 1-норэфедрина в маточном растворе остаются рацемат и оптический антипод. Если на моль рацемата применяют 0,5 и (1 моль основания для расщепления, маточный раствор, к1зоме оптического антипода, содержит еще диастереомерную соль. Если «а

1 моль рацемата добавляют более чем 1 моль оптически активного вспомогательного основания, тогда маточный раствор содержит наряду с диастереомерной солью еще и основание для расщепления.

Голи, осаждающиеся из производного пеницилламина и 1-норэфедрина при обменном разложении на основании получают в чистом виде известным способом, папример путем фильтрации, выпаривания маточных растворов и очистки с помощью перекристаллизации.

В любом случае при рацематпом расщеплении труднорастворимую соль осаждают из производного D-пеницилламина и 1-норэфедрина, в то время как другой диастереомер остается в растворе.

Расщепление труднорастворимой соли производят известным способом путем обработки преимущественно водными минеральными кислотами, например разбавлен ой соляной кислотой, причем прежде всего получают основание для расщепления в виде минеральной соли и производного D-пеницилламина.

Расщепление производного D-пеницилламина вновь производят известным способом путем отщепления защитных групп, например дебензилировапия или кислого гидролиза.

L-пеницилламин можно получить аналогичным способом из маточного раствора рацематного расщепления. Ф

П р и ме р 1. Б 50-литровом стеклянном реакционном сосуде, оборудованном мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой, трубопроводом для газа и выпускным клапаном, растворяют 3,26 кг (15 моль) Nформилизопропилиденового D,L-пеницилламина, полученного обменным разложением 3 кг гидрохлорида D,L-пеницилламина (16 моль) с 2,8 кг ацетона (50 моль) и дополнительным формилированием смесью из муравьиной кислоты и ацетангидрида при одновременной нейтрализации ацетатом натрия, в 20 л этилацетата при нагревании до 50 С. К этому раствору при перемешивании и дальнейшем нагревании добавляют 3,28 кг (1,05Х15 моль) I-норэфедрина, растворенного в 7 л этилацетата, причем наблюдается возрастание температуры почти на 5 C. Спустя несколько минут осаждается аддукт 1 из N-формилизопропилиденового

D-пеницилламина и 1-норэфедрина. При нагревании с обратным холодильником продолжают перемешивание еще в течение получаса.

После охлаждения быстро отфильтровывают и промывают 3 л этилацетата. Сушат отфильтрованный осадок при пониженном давлении при

501669

15

25

Зо

40

50

60 температуре 50 С. Получают 2,75 кг (98ю/ю) аддукта I с т. пл. 200 — 204 С; (я) „ю = +33 .

Из маточного раствора после выпаривания досуха получают аддукт II из N-формилизопропилиденового L-пеницилламина и 1-норэфедрина, из которого чистый аддукт с т. пл.

116 С и (сю) = — 74,6= получают путем перекристаллизации из изопропапола.

К 2,75 кг аддукта I при 25 С последовательно добавляют 10 л дистиллированной воды и

1 л концентрированной соляной кислоты. После одночасового перемешивания быстро отсасывают, промывают 2 л дистиллированной воды и просушивают осадок при 50 С и пониженном давлении. Получают 1,49 кг (92 /ю)

N-формилизопропилиден-D - пеницилламина с т. пл. 183 — 184 С и (а)рю = +53 .

Из маточного раствора после выпаривания досуха и перекристаллизации из изопропанола получают 1,19 кг 1-норэфедрина НСI; т. пл.

172 †1 С.

1,49 кг N-формилизопропилиден-D-пеницилламина добавляют к 9,0 л 15 /ю-ной соляной кислоты, нагретой до 70 С. После отгонки освобождающегося ацетона производят нагревание еще в течение 2 час при постоянной температуре. После выпаривания досуха в 50 л ро-. тационном испарителе получают 1,08 кг сырого D-пеницилламина . НСI, который растворяют в 8,7 л 96ю/ю-ного спирта и добавляют 059 кг (5,82 моль) триэтиламина, причем осаждается свободный D-пеницилламин. После отфильтровывают, промывают 96 /ю-ным спиртом и сушат при пониженном давлении при 50 С. Получают 0,78 кг D-пеницилламина с т. пл. 212—

214 C и (ю,,Рю

Переработку сырого аддукта II производят аналогично переработке аддукта I. Получают

1,3 кг N-формилизопропилиденового L-пеницилламина с т. пл.182 †1 С и (")oю — 53 С, который растворяют в 4,5 л толуола и добавляют 30 мл ангидрида уксусной кислоты. После охлаждения до комнатной температуры выкристаллизовывается чистый N-формилизопропилиден-D,L-пеницилламин. Получают 1,25 кг

N-формилизопропилиден - D,L-пеницилламина с т. пл. 140 — 142 С и (а) = 0 .

Пример 2. В 1-литровой многогорлой колбе, оборудованной мешалкой, капельной воронкой, трубкой для газа и обратным холодильником, растворяют 43,5 г (0,2 моль) Nформилизопропилиден - D,L-пеницилламина в

300 мл этилацетата при нагревании до 50 С.

К этому раствору порциями в течение 5 мин добавляют 16,7 г (0,11 моль) 1-норэфедрина и нагревают в течение 30 мин с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры быстро отфильтровывают, промывают 150 мл этилацетата и сушат при пониженном давлении при 50 С. Получают

33,9 г (92 "/ю) Х-формилизопропилиден-D-пеницилламин-I-норэфидрина аддукта 1 с т. пл.

202 — 204 С и (а) = +31 .

Расщепление аддукта производят так же, как описано в примере 1. Получают 10 г D-пеницилламина с т. пл. 212 — 214 С и (я) рю

= — 62,7 .

Пример 3. Аналогично примеру 2, однако в качестве растворителя применяя изопропиловый спирт, получают 33,1 г (90 /ю) аддукта I, из которого путем расщепления получают 9,7 r

D-пеницилламина с т. пл. 211 — 213 С и (m)o—=

= — 62,7 .

Пример 4. Аналогично примеру 2, однако, в качестве растворителя применяя толуол, получают 32 г (87ю/ю) аддукта 1 с т. пл. 201—

202 С и (и) р = — 31,8 .

П р и мер 5. Аналогично примеру 1, однако исходя из 21,8 г (0,1 моль) N-формилизопропилиден-0Х-пеницилламина и 15,1 г (0,1 моль)

/-норэфедрина и в качестве растворителя применяют ацетон, получают 25,5 г (78 /ю) аддукта 1 с т. пл. 200 — 204 С и (а) = +31 .

Пример 6. Аналогично примеру 5, однако, в качестве растворителя применяя диоксан, получают 28 г (75ю/ю) аддукта 1 с т. пл. 195—

196 С и (сю) = +30,7 .

П р и ме р 7. Аналогично примеру 5, однако в качестве растворителя применяя бензол, получают 33 г (90ю/ю) аддукта 1 с т. пл. 197—

201 С и (а)рю = +31 .

Пример 8. Аналогично примеру 5, однако в качестве растворителя применяя четыреххлористый углерод, получают 34 r (93ю/ю) аддукта I с т. пл. 200 — 201 С и (и) = +35 .

В примерах 3 — 8 расщепление аддукта производят так же, как описано в примере 1.

Формула изобретения

1. Способ получения D-пеницилламина и

D,L-пеницилламина путем защиты амина- и меркаптогруппы и последующего рацематного расщепления с помощью оптически активного основания, с последующим выделением целево-го продукта известным способом, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью увеличения выхода и качества целевого продукта, в качестве оптически активного основания применяется

1-норэфедрин.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 1 моль рацемата применяют 0,1 — 3 моль, преимущественно 0,5 — 1,1 моль 1-норэфедрина.