Способ получения 8-замещенных 4окси-3,10-диметил-2, 9диоксатрицикло-(4,3,1,03,7)деканов

Способ получения 8-замещенных 4окси-3,10-диметил-2, 9диоксатрицикло-(4,3,1,03,7)деканов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ФФ1 v i! и э l 4 н е М Б А

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (!1) 50!674 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 08.12.70. (21) 1600246/23 — 4 (23) Приоритет (32) 08.12.69 (31) F1961 433.6 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30,01 76. бюллетень № 4 (45) Дата опубликования описания 11,12.77 (51) М. Кл, С07 0311/Ю

С 07 D493 02

ГоотдаРотаон!1ЬФ комитат

Воаата Ичнаотроа СССР по делам азабретений и открытой (53) УДК547.812; 547.816:

547.891.1; 547.841 ..547. .897 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Петер Виллиброрд Тиес (ФРГ) Иностранная фирма

"Кали — Хеми АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8 — ЗАМЕЩЕННЫХ 4 — ОКСИ—

3,10 — ДИМЕТИЛ вЂ” 2,9 — ДИОКСАТРИЦИКЛΠ— (4,3,1 0 )— — ДЕКАНОВ

Ь

}(- 11, I4

СНтae

СИ, 1

Изобретение относится к способу получения новых соединений 8 - замещенных 4 - окси - 3,10диметил - 2,9 - диоксатрицикло - (4,3,1 Oз, -деканов формулы где 8 - алкоксигруппа, в которой алкил содержит 1-4 атома углерода, или бензилоксигруппа.

Эти соединения обладают ценными физиологическими свойствами.

Способ основан на известных в органическом синтезе реакциях, таких как реакция получения пирановых соединений циклизацией спиртов с одновременной аллильной перегруппировкой, заме. на ацильной группы на алкильную, реакции каталитического гидрирования и других.

Предлагаемый способ заключается в том, что ииклопента- (c) -пиран формул ы в которс + Х-группа, способная отщепляться, например ацилоксильная;

R - ацилоксигруппа или P - 0 - глюкозидная группа;

R - атом галогена, атом водорода илн группаSCN u

R3 - атом водорода или ацильная группа, l5 подвергают взаимодействию с соответствующим спиртом в кислой среде, образукицееся промежуточное соединение гидролизуют в присутствии сильного основания и каталитическн гидрируют и выделяют целевой продукт обычными приемами.

Соединения формулы П подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии соляной кислоты, п - толуолсульфокислоты или кислоты Льюиса.

Предпосылками к возможности осуц1ествле пня реакпни циклизапии, проводимой в кислой, пре.

501674 иьгущелвеино, спиртовой среде, или к превращению ш5клопента (c) - пирана, с одной стороны, является цис - положение С.7 - гмдроксильной группы и пиранового кольца по отношению к щиклопентановому кольцу, а с другой стороны— наличие реакционноспособной группировки у углеродных атомов, расположенных в положениях 3,4 и

8. Формально замыкание цикла происходит путем соединения атома кислорода гидроксильной группы, находящейся у 7 атома углерода, с 3-углеродным атсмом, причем происходит аллильная перегруппировка и отц пление НХ. Поскольку эту ракцию проводят в прнсу.ствии спирта и таких катализаторов кислотного типа, как хлористьй водород, о толуолсульфокислота илм кислоты

Льюиса, в результате алкоголиэа может быть произведена замена R, - группировки„находящейся у

1.го атома углерода, на алкоксильную и."и арилалкокснльную группировки соответственно используемому спирту.

11ромежуточное соединение фоРмУла снн

Э

0R где R, R> и R, имеют вышеуказанные значения, в случае, если R не означает атом водорода, переводят в 3 - ьмтилпроизводное каталитическим гндрированием эквивалентным количеством водорода в присутсгвии органического основания, например диэтиламина, и(нли) в случае, если R3 ° ацил, Омыляют ацильную группу до окси "руппы, затем катали тически гидрнруют 10- 11-двойную связь, например палладием на активированном угле, илм соединения формулы 11I можно непосредственно перевести в соединение формулы I каталитмческим гидрированием в спиртовой среде в присутствии таких сильных оснований, как гидроокись натрия или гидроокись калия, причем наиболее предпочтительно испольэовать в качестве катал5затора никель Ренея.

Чиклопента - (с) ° пмраны формулы II, где R< аимлокснгруппа, могут быть получены из дидровальтрата и его гомологов путем переведения эпоксисоелинения в соответствующий п5дрин, 1Ьклопента - (с) - пнраны, в которых й71 представляет tt - О - глюкозндную группу, содержатся а кОрних и риэомах растений вида валерианы и могут быль вьщелены экстрагированием такньв5 полярными растворителями как вода, спирты, ацетон, эгиловьй эфир уксусной кислоты или смесямм, приготовленными иэ перечисленных растворителей, илм смесями галогенмрованных углеводородов и спиртов, причем в некоторых случаях для получения веществ в чистом виде экстракты могут быть подвергнуты хроматографировакню на

Оилнкагеле илм окиси алюминия с использованием в качестве элюирующего средства смеси этилового эфира уксусной кислоты и спирта или же экстракты могут быть подвергнуты гельфильтрацнн на молекулярных ситах, способных набухать под действием органических растворителей. В большинстве случаев для синтеза соответствующих изобретению соединений могут быть использованы неочищенные экстракты дидровальтрата v. аналогичных 13 - 0-глюкозидов, Пример 1. Получение 4 ° ацетокси - 3 °

-галоид(или родано) - метил - 10 - метилен - 8-метокси - 2,9 - диоксатрицикло - (4,3,1,0") °

-декана.

20 r 1 - иэовалерокси - 4 - изовалероксиметил-6 - ацетокси - 7 - окси - 7 - йодметилциклопента .

-(с) - пирана растворяют в 25 мл метилового спирта н приготовленньй раствор смешивают при внешнем зхлажденим льдом с 10мл метилового спирта, в котором содержится в растворенном состоянии 19 г хлористого водорода. Раствор постепенно окрашивается в сине-эелеиьй темный цвет. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 час, затем разбавляют водой, экстрагируют полученньй продукт, а объединенные эфирные экстракты

25 нейтрализуют кислым углекислыг. натрием.

После сушки над сернокислым натрием, осветления небольшим количеством угля, упаривания в вакууме (при 7 мм. рт ст. и температуре 50 С) до постоянного веса или до исчез ювения запаха метиЗО чового эфира иэовалериановой кислоты, получают

13,8 r маслообразного продукта, окрашенного в светло-коричневый цвет, который после растворения в небольшом количестве смеси метилового спирта и эфира постепенно кристаллизуется при

35 стоянии на холоду.

Полученный 4 - ацетокси - 3 ° йодметил - 10

-метилен - 8 - метокси - 2,9 - дноксатрицикло(4,3,1,0") - декан представляет собой белые крис1вллы, имеющие форму призм. Продукт имеет следующие физические константы:

С,311 70, 3, Мол, sec. 380,19; т,пл. 104 — 106 С; (а (аа +68 (в метиловом спиРте).

Аналогично получают следующие промежуточные продукты:

4 ° Аце окси - 3- бромметил - 10- метилен - 8-метокси - 9 диоксатрицикло - (4 ЗД,О" ) °

-декан;

С13H$7056ã. Мол.вес. 333,2; т.Iu. 101-102 С; (а а) 480 (в метиловом спирте) .

В

4 - Ацетокси - 3 - хлорметил - 10- метилен ° 8 °

-метокси - 2,9 - дноксатрицикло - (4,3,1,03")-декан; С, 3H»05Ct; Мол. вес. 288,14; т.пл.

90 — 91 С; (a j +81 (в метиловом спирте).

4 ° Ацетокси - 3- роданометил - 10- метилен - 8.

- метокси - 2,9 - диоксатрнцикло - (4,s,1,0 ) искам со следующими физическими константами:

С, 5Н,705 NS; м я. вес 311,34; т.пл. 118-120 С (аэа(+46 (в метиловом спирте), Э

Пои замене метилового спирта каким- либо другим, например, этиловым, пропмловым, бутиловым

501674 или бензиловым спиртом, можно получить соответствующиее 8 - замешенные 4 - ацетокси - 3

-галогенметил - 10 - метилен - 2,9 - диоксатрицикло

- (4 3,1 Oз ) - деканы, Пример 2. Получение 4 - окси ° 3 - метил - 10* метилен - 8 ° метокси - 2,9 - диоксатрицикло«(4,3,1,0 ) - декана.

К суспенэии 0,08 никеля Ренея в 20 мл метилового спирта прибавляют раствор 0,7 r 4- ацетокси-3 - йодметил - 10 - метилен - 8 - метокси - 2,9«диоксатрицикло - (4,3,1,0" ) - декана, полученного по примеру 1, в 20 мл метилового спирта, содержащего в 0,5 мл диэтиламина. Полученную смесь гидрируют водородом при атмосферном давлении, комнатной температуре и встряхивании. В течение 90 мин используют эквивалентное количество водорода, После фильтрования реакционной смеси через асбест фильтрат упаривают до сухого состояния, а остаток после упаривания экстрагируют хлороформом.

Иэ хлороформного экстракта, промытого водой, получают после сушки над сернокислым магнием и после упаривания в вакууме (7 мм рт. ст.) и, температуре 50 С 0,426 r 4 - ацетокси - 3 - метил-10 ° метилен - 8 - метокси - 2,9 - диоксатрицикло-(4,3,1,0 )1 - декана в виде бесцветного маслообразного продукта; выход 90,5% от теории.

Маслообразный продукт растворяют в 25 мл метилового спирта и приготовленный раствор смешивают с 5 мл 1н. раствора гидроокиси натрия.

Реакционную смесь выдерживают в течение одного часа при комнатной температуре, разбавляют затем водой и производят экстракцию этиловым эфиром уКСуСНой KHCJIOTbL ПОЛуЧЕННЫй раСтВОр ПрОдуКта В этиловом эфйре уксусной кислоты нейтрализуют, сушат сернокислым магнием и после упаривания раствора в вакууме (7 ммрт. ст.) и, темперпуре

50 С получают 0,292 r 4 ° окси - 3 - метил - 10-метилен; 8 - метокси - 2,9 - тв»оксатрицикло-(4,3,1,,0З ) - декана в виде бесцветного маслообразного продукта; CI » Н» 404, Мол.вес. 212,25; (а 1 +42 (в метиловом спирте); и в: 1,5096. г»

Пример 3. Получение 4 - окси - 3,10-диметил - 8 - метокси - 2,9 - диоксатрицикло,-(4,3,1,0 т ) - декана.

Из 4 ° ацетокси - 3 - йодметил - 10 - метиле1» - 8° метокси - 2,9 - диоксатрицикло - (4,3,1(4 )-декана.

3,8 г 4- ацето»гси - 3 - йодметил ° 10 - метилеи - 8-метокси - 29 - диоксатрицнкло - (4,3,1 0 ) э,г

-декана растворяют в 25 мл метилового спирта

0,85 г гидроокиси натрия.

Приблизительно 0,4 г смоченного метиловым спирто. » никеля Ренея суспендируют в 20 мл метилового спирта и суспензию помещают в сосуд для гидрирования. После насыщения катализатора водородом к каталитической смеси прибавляют растПример 4. Получение 4 - окси - 3,102s диметил; 8 - алкокси - 2,9 - диоксатрицикло-(4,3,1,0З 7) - декана.

Получение 4 - окси - 3- метил- 10- метилен ° 83,7ъ

- алкокси - 2,9 - диоксатрицикло - »4,3,1,0 )-декана с использованием 1 - P - О - глюкозидо ° 430 -изовалероксиметил - 6,7 - окси - 7 - метил - 1,4а

5,6,7,7а - гексагидроциклопента - (с) - пирана.

1г 1 - P О - глюкозидо - 4 - изовалерокснметил6,7 - диокси - 7 - метил - 1,4а, 5)6,7,7àгексагидроциклопента - (с) - пирана растворяют в

35 20 мл спирта и приготовленный раствор смешивают с 50 мг толуосульфокислоты. После кратковременного нагревания при температуре 40 С реакционную смесь разбавляют 60 мл воды, производят нейтрализацию кислым углекислым натриел», а эа40 тем проводят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, Объединенные экстракты сушат над сернокислым натрием. После упа,.7ивания раствора в вакууме получают окрашенньп» в светло-Коричневьп» цвет маслообразный продукт, который

45 очищают препаративно тонкослойной хроматографией на пластинках с силикагелем. Смесь растворителей для хроматографии состоит иэ 24 частей этилового эфира уксусной кислоты, 60 частей нгексана и 6 час»ей н - пропилового спирта.

50 В случае больших количеств очистку проиэво» дят хроматографией на колонке, наполненной окисью алюминия, с использованием в качестве элюирующего средства диэтилового эфира или же очистку производят перегонкой в вакууме.

55 В зависимости от используемого спирта получают следующие соединения:

4 - окси - 3 - метил - 10 - метилен - 8 - метоксиЗ,7

2,9 - диоксатрицикло - (4,3,1,0 ) - декан.

С» IН,604, Мол.вес. 212,25; (а "1 +42 (в метил»

60 вом спирте); и 1,5096. вор с исходным веществом и гидрируют водородом при нормальных условиях. В течение 45 мин реакынонной смесью поглощается 450 мл водорода.

Реакпионную смесь отфильтровывают через асбестовый фильтр, а фильтрат упарива»от в вакууме (7 мм рт. ст.) и температуре 50 С до постоянного веса. После растворения полученного остатка в воде и высаливания сернокислым аммонием экст5 рагируют эфиром. Зф»»р»»ь»й экстракт сушат над сернокислым магнием, отфильтровывают и упаривают до постоянного веса. В результате проведенных операций получают 1,6825 г 4 - окси - 3,10диметил - 8 - метоксн - 2,9 - диоксатрицикло10

«(4,3,1,0 ) декана в виде бесцветного вь»соковязкого маслообразного продукта; выход 78,9% от теории. Мол.вес 214,26; (сР»1 -12 (в метиловом спирте), 15

Полученное вещество хорошо растворяется в диэтиловом эфире, спиртах, а его растворимость в воде достигается 2%.

Если в качестве исходных веществ используют соединения, которые в положении 8 замешены

20 3ToKcHJIbHblMH, HJIH IIPolloKGHJIbBbIMH, и»п» 6Уток. сильными остатками, то получают соответствующие алкоксильные соединения.

501674 сн в

t9l%4EBf. Засаз !! 28/540 гирюи 5тб .«

Подписное

Филиал ППП "1Ъпеят", r, Ужгород, ул. Проектная, 4

4 - Оксн - 3 - метил - i 0 - метилен - 8 - этокси«29 ° дноксатриннкло (4,3,1,0") - декан;

С тН ЭОе, Мол,вес. 226,28; (all ) o>55 С (в воде);

nag l,4983.

4 - окси ° 3 - метил - 10 - метилен . 8 - (н5

-бутокси) ° 2,9 - диоксатрицикло °, (4,3,1,0з 7)"

-декан;С 414г04; Мол вес, 254,33; (а п ) Qy39 (в метиловом спирте); и 1,4908.

Гидрированнем в присутствии палладня на активированном утле нз этих соединений можно получить соответствующие гндрированные в 10,11 ° положения 4 - окси - 3,10 - диметил - 8 - апкоксн-2 9 - диоксатрицикло - (4,3,1,0 *") - деканы.

Исходный продукт l - p ° 0 - глюкозидо ° 4«изовалероксиметнл ° 6,7 - днокси - 7 ° метил ° 1,4 а

5,6,7а - гексегндроцикнопентана - (c) - пнран получают следующим образом.

6кг измельченных корней н ризом Valeriana

Wal l ichi i подвергают перколяции (извлечение замещением) в перколяторе сначала я - гексаном с добавкой 1% ледяной уксусной кислоты, Получен. ный на этой стадии перколят отбрасывают. Непосредственно после этого производят повторную перколяцию смесью хлороформа н метилового спирта, взятых в соотношении 5;2. Несколько упаренный церколят три раза промыватот водой, используя для каждой промывки до 10л воды. Органическущ фазу отбрасывают, а водную фазу, после насьпцения ее сернокислым аммонием четыре раза зкстраги* руют этиловым эфиром уксусион кислоты исполь 3о зуя его для каждой экстракшти по 5 л. После этого раствор продукта s этиловом эфире уксусной кислоты сушат над сернокислым магнием и затем упаривают до сухого состояния. Полное количество полученного остатка составляет 199 г, т.е. 3,31% по з5 отношению с сухому лекарственному растительному сырью.

Фракцию, состоящую преимупааственно иэ раст. воримых в воде эфиров глюкозидов, хроматографируют на колонке с целью дальнейшей очистки. 4О

10г остатка после упаривания этилацетатного раствора растворяют приблизительцов 100 мл вйаж кого этилацетата и после выдержки в течение одно. го часа отфильтровывают нерасгворившуюся часть.

: Фильтрат вводят в колонку с снликагелем. КОли- 45 чество сипикагеля в колонке составляет 250г с размером зерен 0,2-0,5 мм. Производят взмучиваиие силикагеля и затем элтонрование сначала влажным этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем элюированне продолжают этиловым эфиром уксус» 5п

Иой кислоты с добавкой мвттшового спирта. Отбирают фракции по 100 мл 1 - P - 0 - глюкоэидо - 4«иэовалероксиметил - 6,7 - диокси - 7- метил- 14d, 5,á.7,7а - гексагидроциклопента - (c) - пиран йахвдится во фракциях 17-27. Иэ полученных 55 фракций после их упаривания суммарно получают

365 г глюкозида в виде аморфного порошка желтоватого цвета.

Формула изобретения

1. Способ получения 8 - замещенных 4 - оксн«3,10 ° диметил - 2,9 - дноксатрицнкло - (4,3,1 03 )

- деканов формулы I э где П вЂ” алкокснгрулпа, в которой алкил содержит 1-4 атома углерода„или бензнпоксигруппа, о т л н ч а ю тц н и с я. тем, что циклопента - (с)«пнран формулы I I

2 где Х ° ацилоксигрупна;

R - ацнлоксигруппа или P - О - глюкозидиая группа1

Rq ° этом водорода или галогена SCNтруппа;

R — атом водорода или ацильная группа, подвергают взаимодействию с соответствующим спиртом в кислой среде, Образующееся промежуточное соединение формулы Il I

Н где R- Rq и R3 имеют вышеуказанные значения, в случае, если и не означает атом водорода, переводят в 3 - метнлпроизводное каталнтическим гидрированнем эквивалентным количеством водорода в присутствии органического основания, например диэтипа мина, И (илн) в случае, если R з- ацил, омы. ляют ацильную группу до оксигруппы, затем каталитически пщрируют 10 11 - двойную связь, и выделяют целевой продукт известными приемами, 2, Способ по и. l, о т л и ч а ю щ и Й с я тем, что соединение формулы II подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии соляной кислоты, n - толуолсульфокислоты нли кислоты Льюиса.