Способ получения -бис/ -оксиарилэтилдиаминоалканов

Способ получения -бис/ -оксиарилэтилдиаминоалканов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

!

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ ((((1503508

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18.10.73 (21) 1839352/1978357/

/23-4 (23) Приоритет (32) (31) (33) (51) М. Кл. - С 07С 91/ОО

С 07С 91/04

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547.435(088.8) Опубликовано 15.02.76. Бюллетень № 6

Дата Опуоликования описания 21.09.76 (72) Авторы

Иностранцы

Курт фромм, Антон Ментруп, Эрнс-Отто Рент и Вернер Траунеккер (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СГ1ОСОБ Г1ОЛУЧЕНИЯ N,N -БИС-(-ОКСИАРИЛЭТИЛ)ДИАМИ НОАЛ КАНОВ

Ат — Н вЂ” Сн — 4

Ri Ri

1 1

Аг — Н(0Я)-CII -ХИ-С-(CH,) -С-WII-СН;СН(0И)-А, l 1 1 R1

R0

R; тo-(Ú и 7((К0

Изобретение относится к способу получения алкиларилпро((зводных Я.(((анола1ч(инoв> кОтОрые обладают биологической активностью и могут найти применение в фармакологии и медицине.

Известен способ получения арилпроизводных глканоламина общей формулы

Аг — СН,— СН (OH) — СН2 — СНе — NH— — СН (СНз) е где Лг — замещенный или Heçàìåùåííûé оксифенил, где R(— водород или метил, т — равно 0 или принимает значение целых чисел от 1 до 8, заключающийся в том, что, например, соединение оощей формулы где Аг имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с изопропил10 амином.

Предлагаемым способом получают новые соединения общей формулы 1

Ar(— означает один из радикалов следующего строения

503508

В4 R„, I

Ar; CH(0H) - СН вЂ” ХК - С-(Сн ) —, С-3R; СН - СИ (Он) — Ar

К Eii в которых R означает водород или ацильную группу, R> — водород или OR-группу, Рз — низшую оксиалкильную группу или одну из групп следующего строения — МН— — СΠ— R., — NH — SO — Rg, — СН вЂ” ХН— — СΠ— R4, — CH — NH — ЯОр — R или — СН вЂ” NH — СΠ— ИНК, причем R4 означает водород или низшую алкильную группу, Rz— где Ar> означает радикал Агь в котором фенольные гидроксилы являются свооодными или защищенными отщепляемыми гидролизом, алкоголизом или гидрированием защитными группами, R7 — водород или отщепляемый гидрирова- 15 нием радикал, преимущественно замещенный, например бензильный радикал, R и т имеют указанные значения, вводят в реакцию обменного разложения с соединением общей формулы I I I 20 где Q означает водород, окси- или алкоксигруппу, 25 с последующим выделением целевого продукта в виде ос»ования или соли, в виде рацемата или оптически активного антипода известными способами.

В случае, если в соединении III Q означа. 30 ет водород, реакцию проводят в присутствии катализатора гидрогенизации. Если Q означает гидроксильную группу, реакцию ведут в присутствии кислого катализатора и, если

Я вЂ” алкоксигруппа, реакцию ведут в присут- 35 ствии основного катализатора.

В случае, если целевые продукты, полученные согласно предложенному способу, являются рацематами, их при необходимости разделяют на оптические антиподы. При необхо- 40 димости первично полученные свободные основания переводят в соли кислот, первично полученные соли кислот в свободные основания или соли других кислот.

Пример 1. Раствор 2,5-диметил-2,5-ди- 45 аминогексана в ацетонитриле в присутствии карбоната натрия вводят в реакцию обменного разложения с двойным молярным количеством 3,5 - дибензилокси-а - бромацетофенона (т. пл. 83 — 86 С) и затем в этаноле Восста- 50 навливают при помощи борана натрия. 5 г полученного таким образом N,N -бис-(3,5-дибензилокси-р-оксифенэтил)- 2,5 - диметил - 2,5-диаминогександигидрохлорида (т. пл. 180—

185 С) гидрируют в виде раствора в 125 мл 55 метанола на никеле Ренея в качестве катализатора при нормальном давлении и комнатной температуре. После отделения от каталинизшую алкильную группу или низшую диалкиламиногруппу, R< — водород, амино- или оксигруппу, Х вЂ” хлор или бром, Y — хлор, бром или водород, Л вЂ” пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенI ый Il,HKgl

Способ согласно изобретению заключается в том, что соединение общей формулы 11 затора и растворителя (в небольшом количестве этанола при помощи эфирной соляной кислоты), добавляя ацетонитрил, получают

N,N -бис- (g,3,5 - триоксифенэтил) -2,5-диметил2,5-диаминогександигидрохлорид, который после перекристаллизации из 1 н. соляной кислоты плавится при 275 — 279 Ñ.

Пример 2. Посредством реакции обменного разложения 4-бензилокси-3-карбометокси-а - оромацетофенона с 2,5-диметил - 2,5-диаминогесканом в растворе ацетонитрила получают М,N -бис- (4-бепзилокси-3-карбометоксиР-оксофенэтил) -2,5 — диметил-2,5-диаминогександигидрохлорид (т. пл. 133 — 138 С), из которого восстановлением при помощи борана натрия в этаноле получают N,N -бис- (4-бензилокси-3-карбометокси-P - оксифенэтил)-2,5диметил-2,5-диаминогексан (т. пл. 119—

122 C). 11 г этого соединения растворяют в

50 мл тетрагидрофурана, вводят по каплям в

500 мл тетрагидрофурана, добавляют 7 г алюмогидрида натрия при 20"С, охлаждают льдом далее кипятят в течение 3 ч с обратным холс дильником. После разложения водой и отса сывания на фильтре упаривают. Выкристалли, зовывают N,N -бис- (4-бензилокси - 3-оксиме тил-р-оксифенэтил) -2,5-диметил - 2,5-диаминогексан (т. пл. 129 — 132 С, из метанола).

Полученный продукт в виде раствора в изопропаноле при помощи эфирной соляной кислоты переводят в дигидрохлорид (т. пл. 205—

208 С). 4 г этого соединения гидрируют в

100 мл метанола и 10 мл воды при давлении

1 атм и 20 С с применением палладия на угле в качестве катализатора. После удаления катализатора и растворителя выкристаллизовывают N,N -бис-(P,4-диокси - 3-оксиметилфенэтил) -2,5-диметил-2,5 - диаминогександигидрохлорид. Продукт перекристаллизовывают из смеси воды с ацетонитрилом (т. пл. выше

350 С), Пример 3. 4-Бензилокси-3-карбометоксиа-бромацетофенон подвергают реакции обменного разложения с N,N -дибензил-1,6-диаминогексаном и получают N,N- (бензилокси-3-карбометокси Р-оксофенэтил) -N,N - дибензил-1,6диаминогександигидрохлорид (т. пл. 108 С, из ацетонитрила), который согласно примеру 2 при помощи алюмогидрида лития восстанав503508

Формул а изобретения

RI Р, I

AI< — СН(ОН) — СН вЂ” NF С вЂ” (СНг),„— С- NH — СН вЂ” СИ (ОН)-Аг, I

В, R i в которой Ri означает водород или метиль- 4о ную группу, т равно 0 или целое число от 1 до 8, RO

RO или RO ливают в N iU -бис-(4-бензилокси-3-оксиметилР-оксифенэтил)-N,N - дибензил - 1,6-диаминогексан. 37 г этого основания гидрируют в

600 мл метанола при 50 С и давлении 5 атм, применяя палладий на угле в качестве катализатора. После отсасывания катализатора на фильтре метанольный раствор, охлаждая льдом и размешивая с концентрированной серной кислотой, доводят до значения рН =

=5,5. Выкристаллизовывают N,N -бис-(P,4диокси-3-оксиметилфенэтил) -1,6 - диаминогексансульфат. Продукт перекристаллизовывают из воды (т. пл. выше 350"С).

Пример 4. Смесь, состоящую из 34 г

З-бензилокси-а-бромацетофенона, 18 г N,N дибензил - 2,5-диметил - 2,5-диаминогексана (т. кип. при 0,05 торр 167 †1 С), 15 г карбоната натрия и 125 мл ацетонитрила, в течение 4 ч нагревают с обратным холодильником.

После отсасывания на фильтре и упаривания получают N,N -бис- (3-бензилокси-3-оксофенэтил) -N,N - дибензил-2,5 - ди метил-2,5-диаминогексан, который гидрируют в 250 мл подкисленного эфирной соляной кислотой метанола в присутствии палладия на угле в качестве катализатора при 60 С и 5 атм. После удаления катализатора и растворителя выкристаллизовывают iU,N -бис- (Р,З-диоксифенэтил) -2,5-диметил - 2,5 - диаминогександигидрохлорид. После перекристаллизации из воды готовый продукт имеет т. пл. 270 — 273 С.

Пример 5. Путем реакции обменного разложения N,N -дибензил-2,7-диметил-2,7-диаминооктана с двойным молярным количеством 3,5-дибензилокси-cv-бромацетофенона в виде раствора в ацетонитриле в присутствии карбоната натрия получают N,N -бис- (3,5) -дибензилокси - P-оксифенэтил) - N N — дибензил2,7-диметил-2,7 - диаминооктандигидрохлорид в которых R означает водород или ацильную группу, Rg — водород или OR-группу, R3 — низшую оксиалкильную группу или одну из групп следующего строения — bIH—

1О !

20 25 зо

35 (т. пл. 170 — 172 С), который при помощи борана натрия восстанавливают в N,N -бис-(3,5бензилокси Р-оксифенэтил) - N,N - дибензил2,7-диаминооктан (т. пл. 108 — 110 С) . Полученное основание гидрируют в ледяной уксусной кислоте при помощи палладия на угле при 50 С и 5 атм. Кристаллы, полученные после перекристаллизации из этанола, отсасывания на фильтре и упаривания, растворяют в горячей воде и смешивают с горячим насыщенным раствором сульфата натрия. При охлаждении выкристаллизовывают N,N -бис- (P,3,5-триоксифенэтил) -2,7 - диметил - 2,7 — диаминооктансульфат (т. пл. 245 С, из воды).

Пример 6. В соответствии с примером 5 получают следующие соединения:

N,N -бис- (2 - хлор-Р-оксифенэтил) -2,5-диметил - 2,5 - диаминогександигидрохлорид, т. пл.

247 †2 С;

N,N - бис-(ф,4-диокси - 3-метансульфонамидофенэтил)-1,4 - диаминобутандигидрохлорид, т. пл. 226 — 227 С;

iU,N - бис - (P,3,5 - триоксифенэтил) -1,6 - диаминогексансульфат, т. пл. 283 С (с разложением);

N,N -бис-(3,5 - дихлор 13,4 - диоксифенэтил)1,6-диаминогександигидрохлорид, т. пл. 208—

209 С (с разложением);

N,N - бис- (P,4-диокси-З-диметиламиносульфонамидофенэтил) - 1,8 — диаминооктандигидрохлорид, т. пл. 185 — 186 С (с разложением);

N,N -бис- (I3,4 - диокси-3 - метансульфонамидофенэтил) - 1,6 - диаминогександигидрохлорид, т. пл. 250 С (с разложением).

Способ получения N N - бис-(Р-оксиарилэтил) -диаминоалканов общей формулы

Ar> означает один из радикалов следующего строения — СΠ— R4, — NH — SOg — К61 — СН вЂ” NH—

СО R4 СН NH SOg Rs или

СН NH СО NH R4 причем R4 означает водород или алкильную группу, 503508

Составитель П. Сидякин

Техред М. Семенов

Корректор Л. Брахнина

Редактор Е. Хорина

Заказ 1552/12 Изд. № 1132 Тираж 575 Подписное

Ц11ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113055, Москва, Ж-З5, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

К, — низшую алкильную группу или низшую диалкиламиногруппу, Кв — водород, амино- или оксигруппу, Х вЂ” хлор или бром, Y — хлор, бром или водород, где Ar2 означает радикал Агь в котором фенольные гидроксилы являются свободными или защищенными отщепляемыми гидролизом, алкоголизом или гидрированием защитными группами, Кт — водород или отщепляемый гидрированием радикал, преимущественно замещенный, например бензильный радикал, Ri и т имеют указанные значения, вводят в реакцию обменного разложения с соединением общей формулы н — Q, где Q означает водород, окси- или алкоксигруппу, А — пяти- или шестичленное насыщенное или ненасыщенное кольцо, отличающийся тем, что соединение общей формулы с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, в виде рацсмата или оптически активного антипода известными способами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии катализаторов гидрогенизации, если Q означает водород.

3. Cпосоо r..о п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии кислого катализатора, если Q означает оксигруппу, и

".реимуп„ественно в присутствии основного катализатора, если Q означает алкоксигруппу.