Гидрогалогениды 3-метил-3,4-дигидро-4/3-индолил/ - хиназолина,обладающие гипертензивным действием,и способ их получения

Гидрогалогениды 3-метил-3,4-дигидро-4/3-индолил/ - хиназолина,обладающие гипертензивным действием,и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ЪМЪ Юъ т

БАТЕтГ ц.

ОП ИСАЙИ

ИЗОБРЕТЕН И

Союз Советских

Социалистических

Республик

) ОЭ867

К дВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 31. 12.74 (21) 2088302/23 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 25.02,7633юллетень М (45) Дата опубликования описания 18.0

) М. Кл.

С 07 5 239!72

Государственный ноннтет

Света Мнннстрав СССР по делам нзооретеннй н открь1тнй

) УДК 547.856..

1. 07 (088,8) И. Я. Постовский, О. H. Чупахин, Т. Л. Пиличева, Г. В. Ковалев, С. М. Гофман и И. Н, Тюренков (72) Авторы изобретения

Уральский ордена Трудового Красного Знамени политехнический институт им. С. М. Кирова и Волгоград"кий Государственный медицинский институт (7 1 ) Заявители (54) ГИДРОГАЛОГЕНИДЫ З-МЕТИЛ-3,4-ДИГИДРО-4-(З-ИНДОЛИЛ)—

-ХИНАЗОЛИНА, ОБЛАДАЮШИЕ ГИПЕРТЕНЗИВНЬЖ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ о

GH а .Н

Изобретение касается новых химических соединений — гидрогалогенидов 3 -меJ тил — 3, 4 — дигидро — 4 — (3 — индолил ) — хиназолина где Х = C4, J, обладакици гипертензивным действием.

Гидрогалогениды 3 †мет»3,4 -дигидро-4 -(3 -индолил) -хиназолина являются ! средствами сердечно -сосудистого действия.

Известно, что некоторые 3-замегценные индолы обладают гипотензивным и антигистаминным действием, а также бактерицидной и фунгицидной активностью.

Производные хиназолина, в том числе и

3,4 -дигидропродукты, широко используются, как физиологически активные соединения. Так 2-амино-3,4-дигидрохиназолины и их соли являются гипотензивными средствами. Введение алкил, арил и гетероциклических остатков (4 — циклоалкил, 4 -пиридил, 4-фурил, 4-тиенил, 4-фенилалкил) в положение "4" 3,4 -дигидрохийазолина приво тит к образованию стимуляторов центральной нервной системы (IIHC), обезболиваюших, противовоспалительных средств. Некоторые 4 -арилхиназолины обнаруживают анальгетическое и антиаллергич"ское действие, являются

15 депрессалтами tIHC, До настояшего времени не удавалось вводить гетероциклическое соединение непосредственно в четвертичны соли хиназолина (Т.) или в их псевдоосновация т1:

25, Йодистый 3 — метилхиназолиций (1) 503867

3 — метил — 3,4 -дигидро -4-оксихннаэ< ин (ZQ -псевдооснование соединения 7.

Белью изобретения является синтев йодистого и хлористого 3 -метил -3,4цигидро-4 †(3-индолил) -хиназолиниясредств сердечно-сосудистого действия.

Полученные соли представлякт собой высокоплавкие бесцветные кристаллические вещества, растворяюшиеся в полярных органических растворителях, воде, хорошо кристаллизуются.

Способ получения йодистого 3 — метил—

-3, 4 — ди гидро — (3 -индол ил ) — хина зол ини я заключается в конденсации индола с йодистым 3-метилхиназолинием при 100

110 С.

Процесс следует вести в высококипяшем полярном растворителе, предпочтительно в бутиловом спирте. Выпавшие из реакционной массы кристаллы отфильтровывают, к ристалл изуют.

Хлористый 3 — метил — 3,4 — дигидро — 4— !

-(3 -индолил) — хиназолиний получают взаимодействием гидрохлорида 3 -метил -3,4-дигидро -4 -оксихиназолнна-псевдооснования соединения I с индолом в спирте при

100 — 110 С.

Строение синтезированных соединений доказано данными элементного анализа, методом Уч и ПМР спектроскопии ч химическим путем.

Нарушение ароматичности пиримидиноиой части молекулы йодистого 3 -метил—

-3,4 — дигидро — 4 -(3 — индолил) — хиназолиния ! проявляется в УФ вЂ” спектре в гипросхрзмном сдвиге полосы поглощения сЛ мс х

230 нм (4ф1,3), характерной для йодметилата хипазолина, до 215 нм. При присоединении инпола к йодметилату хинаэолина исчезают кольцевые токи в пирамидиновом фрагменте, что отражается в спектре ПМР полученного соед о|ения в смешении сигналов 2-Н (8 = 9,45 м.д.) и 4-Н (Ь

9,96 м. д. ), характерных для четвертичной соли хиназолина, в значительно более сильное поле: .2-Н (о = 8,75 м.д.} и

4-H (F 6,50 м.д.). Протонирование молекулы приводит к появлению сигнала

3-Н в слабом поле (с = 8,70 м .д. }. игналы ароматических протонов ннелированиого бензоядра в хиназолиновой части молекулы, а также в индоле проявляются в виде мультиплета (8 6,8-7,7м.д.).

Строение хлористого Э-метил-3,45 -дигидро -4 -(3 - индолил) — хинаэолиния подтверждено химическим путем, К З-метил-3,4-дигидро-4- (3- индо1 лил) -хиназолину, выделенному после подшелачивания водного раствора йодистого

l0 3-метил-3,4 дигидро-4-(3 -индолил)-хиназолиния до рН 8, добавляют концентрацию HCL до рН 1. Образовавшийся солевой продукт идентифицирован с ранее полученным хлористым 3-метил -3,4-диl5 гидро-4 — (3 — индолил) -хинаэолинием по

Ру (5 q C и f о с ) и отсутствию депрессии в пробе смешения.

Влияние соединений на уровен артери

20 ального давления (АД) определяют в "осрых" опытах на крысах (наркоз нембуталовый) и кошках (наркоз уретан-хлораэола); обшепринятым методом.

Вешества вводят в дозах 1 5 10 и

20 мг/кг. Менее токсичное и перспективное соединение - йодистый З-метил-3,4-дигидро«4 †(3 в индолил ) -хиназолиний

I (М 058174,) изучается более подробно.

Как показывают проведенные опыты .на крысах, соединения No 058174 i. No006573 (хлористый хинаэолиний) вызывают замет ное повышение уровня артериального давления (см, табл, 1), Гипертензия кратковременная при введении 5 мг/кг и более длительная,при введении 10 мг/кг.

В опытах на кошках наблюдается высо40 кая активность соединения И 058174 по сравнению с опытами на крысах. Выраженное повышение АД отмечается уже чер з

5 мин. после введечия вещества в дозе

5 мг/кг и продолжается 45-60 мин. При

45 увеличении дозировки до 10 мг/кг установлено более позднее появление гипертенэии (АД повышается лишь через 15 мин, после введения), что очевидн объясняется ослаблением работы серица в первые

50 минуты после введения.

В опытах зарегистрированы изменения ряда показателей кровообращения (см. табл.2) -урежается частота сердечного ритма, уменьшается ударный объем (УО) и сердечный выброс — (минутный объем крови) — (МОК}, повышается общее периферийное сопротивление (OfiC)..й

ДШ

< х

tg е м ,х к X К

C X

Qg

Й., -„

+Keg хЯ а

ЯО" хх Ф с)Л ж

Ш

X х

К2 и й

I

1

L

l

1 1

+1

l !

1 а! й! 1 1. э!

III

1,5> о!

1 v)

Й

1 1,1.

1 1 I о Я

1

1 1 1

).ф! I

C 1

2.)

I р1

М

Ф )

Ф)

Я)

1

IC о Hd "с

v о

1

) Ф

Л М

d w

С) 4

1

° ° °

Ф

g ж

; Й

1 оо

Х о

° ° °

Ф

1 д э и д ф о о

6 )

Е) б) о с к

I

l

i0

1

Ф

503867

О) н о цр Oь ь о О

+) +1 +) о оь н м

Ю а

И

Ж

2 о

A м

Ц

Qj

Б"

g Л о Й о о о о ао

М 4

© о

1 о>

И

Ж о„g) о о

+1 +I +1 о а ьь ь

+) о

С0

gx л2 ьо о

Ш

Р7

0 й.) д .ь < ) д ° î

И lQ о

ОЯ ьц к

Ж х

ШX х z

Ж ь:) 1 О

Ш .

ОШ

O r=

h1 Z

К хш

К )Ж K

)." Со д,ь .с

О

< х

o > ч

+I +I -+) о о

° 1 1 ь !

0ь о

+) +1 о

l

)

И

И

3 о

e O ц ь» а о

) Щ ! 3

0 ь" !

I ! о о о

t

1

l

1

1

1

1 !

I

I

)

I.

I !

I

t

l ь

l !

t !

t

t"

1 !

I !

l

1

I

Ф

I

1

I !

) ! ! 1 о

l I (О

1 1 1

1 1 1

° ° . ° ° ! ! t.

Ь 1

1 1

О

Р)

-1 1 1

1

1 1

1..

1 и Ь

tel

)сй)

Л 1 1 а ь

63

l о ф-ь ь)

1 1

) !

° ° ° °

I !

1 !

) (Q )

l I

1 .(.. J. (0 ч)

° ь ь(я"

+!

ok т-Ь tQ

Д

О )»

И ф о о

b о ф сь

Л . О ж

503867

l0

Найдено,%: С 52,7; Н 4у2; Й 11 1 и . Hpp

Составитель И. Бочарова

Редактор H. Данилович Техред M. Ликович Корректор И. Гоксич

Заказ 74 Тираж 576 Подписное

UHHHHH Государственного комитета Совега Министро СССР по делам изобретенМ и открытий

113035,Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал flHH "Патент», r. Ужгород, ул.Гагарина 101

Пример l. Йодистый 3-метилФ вЂ” 3,4- дигидро -4 - (3 - индолил) — хиназолиний 0,5 г(20 ммоль) йодметилата хиназолина, 0,2 г (20 ммоль) индола кипятят в течение 1 час в 5 мл бутанола. охлаждают. Выпавший осадок отфильтроВывают эфиром> сушатр кристаллизуют из воды. Выход йодистого З-метил-3,4-narmgpo -4 -(М-индолил) хиназолиния

0,5 г (75%) т. пл. 315 С.

Вычислено, %: С 52,5; H 4,1; М 10,8.

Ъ

Пример 2. Хлористый 3 — метил-., -3,4- дигидро -4 «(3-индолил) — хиназолиний получают аналогично примеру 1 иэ

0,3 г (20 ммоль)гидрохлорида 3-метил-3,4 -дигидро -4 -оксихиназолина и О, 2 r

20 (20 ммоль) индола. Кристаллизуют из воды.. .Выход готового продукта 0,45 г (92%), r. пл. 293-295 С. о

Найдено, %: С 68,6; Н 5 3; Й 14,5

17 16 3

Вычислено, %: С 68, 7; Н 5,4; Й 14, 1.

Формула изобретения

1. Гидрогалогениды 3-метил-3,4-ди гидро-4-(3 -индолил) -хиназолина обшей формулы

И где Х" Й д, обладающие гипертензивным действием, 2. Способ получения гидрогалогенидоь

3 -метил — 3,4 - дигидро -4 - (3 - индолил)— хиназолина, отличающийся тем, 1 что йодистый 3 - метил -хнназолнний или его псевдооснование - гидрохлорид 3 -метил -3,4 -дигндро-4 -оксихиназолина подве;гакт конденсации с индолом в спирте о при температуре 100 — 110 С, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.