Способ получения производных пирроло/3,4-в/ пиразина

Патент 504484

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

, ссс пате! . нI

@,,!ч,!Ьб: ,х4» чв

ОП ИСАНИЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик (! !! б 044 .84

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлена13.02.74 (21) 1L73290/

1995434/23-4 (23) Приоритет 05.01. 73 (32) р7.01.72 (51) М. Кл.

С 0 4 Д 209/58

С 07 Д 24 1/ЗО р

Гееудеретееииый кемитет

Сееете 1йиииетрее . СССР ее делам изебретеиих и еткрютий (З1) 7200505 (33) Франция (53p УДК

647.86 1.3.02 (088.e) (43) Опубликовано 25;02.76Бюллетень № 7 (45) Дата опубликования опнсания20.03.76.

Иностранцы

Клод Котрель, Клод Жанмар н Майер Наум Мессер (Францня). (72) Авторы изобретення

Иностранная фирма

Рон-Пуленк, С.А. (Франция) (7}) Заявитель (64! CIIOCO6 ВО6Р !6!!66 IIPOII3BOIIIIBX !IHPVOnOta,4-Р!6!!Р!!1И!!4

Предлагается способ получения новых производных пнрроло (3,4-в1 пнразнна, кото-рые обладают бйологнческой активностью н ..могут найти применение в медицине, Известна в органической химии способность пнперазнна ках вторичного амина вступать в различные реакции обмена, например со смешанными карбонатамн.

Предлагаемый, основанный на известной в органнческой химии реакцнн способ полу- tp чвпхп новых пропзвоппых ппрропо f3.4-Ц пп-, раэина общей формулы I

О-СО "0-ф где А имеет прнведеннь!е ои!ачення;

Яг представляет собой феннл, феннл, Заме шенный алкнлом с 1-4 углероднЫл4н аго- та l .ë&мн, Оелевые продукты выделяют нзвестнымн способами в виде Основания нлн сочи.

Реакцию ведут обычно в среде органического растворителя, например в f!lw1онн-р ео трнле, прн 0»50оС, Смещенный карбонат фор!нуль! 8 можно получать вэанл1оде!Ъ" твнем клорфо! мим га ,общей формулы н1

C(-СО- О-А р5 где А ил4еет привепеинью; !!ачемка, с Ifjlv» о-со- -сн,где А - феннл, пнриднл, пнрндазнннл, 2-, Э-, 4-хннолнл, причем ати радикалы могут быть замещены атомом галогена, алкнлом с 1-4 углероднымн атомамн, алкокснгрупцой, в алкнльной частя которой содержится

1-4 углеродных атома, цнано-, аитрогруппой, нлн нх солей заключается во н тл!!содействии 4-мтетнлпнпераэнив со смея!анибалl карбонатом обшей формулы П

3 изводным пиррово(3,44) пирвзинв обв1вд формулы 9/ (Ä где А имеет указанные значения.

Реакцию ведут обычно в среде основного органического растворителя, например пиридина, при температуре предпочтительно

5-60оС.

Новые соединения формулы I можно при необходимости подвергнуть очистке физическими методами (например, дистилляцией, кристаллизацией, хроматографированием) или химическими (образование солей, кристаллизация с разложением в щелочной среде), при этих операциях природа аниона соли безразлична, необходимо только чтобы соль легко и четко кристаллизовалась.

Соединения формулы I можно превратить в аддитивные соли кислот. Их можно получить взаимодействием новых соединений формулы I с кислотами в соответствующем растворителе. В качестве органических растворителей используют, например, спирты, эфиры, кетоны или хлорированные растворчтели, Образующаяся соль выпадает в осадок после возможного упаривания раствора и ее отделяют фильтрацией или дек антац не й.

Пример 1, В суспенэию 194 г

6-(5-хлорпиридил-2-)-7-оксо-5-феноксикарбонилокси-5, 6-дигидропирроло Р,4-Я пиразина в 970 мл ацетона, охлажденного до 3 С, добавляют 155 г 1-метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивают о

3 час при теблпературе около 3 С и выливают в 5 000 мл воды. Отфильтровывают выпавший продукт, затем промывают

600 мл воды. После сушки получают 162,4 продукта, т.IIJI. 135oC, Его обрабатывают

1 100 мл хлористого метилена при 20оС.

Отфильтровывают нерастворившееся вещество, фильтрат трижды промывают 200 мл

1 н.раствора едкого натра, затем трижды

200 мл воды. Органическую фазу обрабатывают 10 г активированного угля, сушат над прокаленным поташом, фильтруют и упариваюч досуха под вакуумом. Полученный маслянистый осадок (остаток) растворяют при кипении в 500 мл ацетонитрила.

Выкристаллизовавшееся при охлаждении вещество отфильтровывают, промывают 50 мл ледяного ацетонитрила, затем 50 мл окиси изопропила. После сушки получают 101 г (5-хлорпирндил-2 )-5-карбонилокси-(4-ме»

4 тилпиперазинил-l)-7»оксо-5, 6-дигидроо пирода . 13,4-lljпирвзинв, т.пп. 176 С.

Найдено, %: С 52,45; Н 4,60; 9 21,60.

Вычислено,Ъ С 52,52; Н4,41; Я 21,61, 6-(5-хлорпиридил-2) -7-оксо-5-феноксикврбонидокои б, 6-дигидропирропо (3,4 1пиразин можно получить, внося при перемешивании и поддерживая температуру около

5 С 141 r фенилхлорформиата в сул:пен g зию 158 r 6-(5-хлорпиридил-2) -5-окси7-оксо-5, 6-дигидропирроло 3,44) пиразина в 1 580 мл безводного пиридина. По окончания загрузки реакк:ионную смесь нагревают до 60 С и нагревание продолжают

l6 в течение 1 час. В реакционную смесь, .охлажденную до 20оС, приливают 4750 мл воды. Выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, дважды промывают 250 мл воды, затем 150 мл ацетонитрила и 250мл

20 окиси изопропила. После сушки получают

169 г 6-(5-хлорпиридил-2 )-7-оксо-5° °

;еноксикарбонилокси-5, 6.-дигидропирроло о

3,4-Я пиразина, т.пл, 193 С.

6- (5-хлорпиридил-2 ) -5-окси-7-оксо- 5, 25 6-дигидропирроло (3,4-в) пиразин можно получить, внося при перемешивании и поддерживании температуры около 13 С 1,85 r о боргидрида калия в суспензию 12 г

6-(5-хлорпиридил-2)-5, 7-диоксо-5, 6-ди00 гидропирропо(3,4() пирвзинв в 120 мп смеси диоксана с водой (19:1 по объему), После 6 мин перемешивания реакционную смесь выливают в 600 мл воды, затем нейтрализую т 6 мл уксус н ой кислоты. В ыкри35 сталлизовавшийся продукт отфильтровывают затем промывают 30 мл воды. После т ° о сушки получают 8,5г еешества, т.пл. 245 С которое суспендируют в 80 мл хлороформа.

После 0,5 час перемешивания при 20оС

40 отфильтровывают нерастворимый остаток, затем промывают 30 мл хлороформа. После сушки получают 7,7 r В-(5-хлорпиридил-2 )-5-окси-7-оксо-5 6-дигидропирроло 3,4-3) пиразина, т,пл. 242 С, т 0

Пример 2, Аналогично примеру 1 нз 5,7 г 6-(6-метилпиридазинил-3)-7-оксо-5-феноксикарбонилокси-5, 6-дигидропирроло (3,4-о1пиразина и 3,15 r 1-метилпиперазина получают 1,7 г 5-карбонилокси-(4-метилпи пера зинил-1 ) -6- (6-метилпиридязинил-3)-7-оксо-5, 6-дигидропирроло 3,4-6 о пираэина, т,пл. 233 С.

Найденс, %: С 54,5; Н 4,85; N 26,1.

Вычислено,%: С 54,28; Н 5,19; Я 26,54.

6-(6-Метилпиридазинил-3)-7-оксо-5феноксикароонилокси-5, 6-дигидропирроло (3,4-Япираэин, т,пл, 180оС, можно получить взаимодействием фенилхлорформиата с 5-окси-6-(6-метилпиридазинил-3)-7-оксо-5, 6-дигидропирроло (3,4-fi) пираэином в

504484

О - СО-0-Аг

Составитель Т Архи лова

Техреи М.Левицкая Корректор А, Гусева

Редактор О, Кузнецова

Заказ 106 Тираж 629 Подпис и се

l1HHHIIH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„д, 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Гагарина, 101 безводном лиридине при температуре около

4 5о(5-0кси 6-(6-метилпиридазинил-3)-7оксо-5; 6-дигидропирроло (3,4-Чпиразин, т.пл. 268оС, можно, получать взаимодействием боргидрйда калия с 6-(-метилпиридазинил-3)-5, 7-диоксо-5, 6-дигидропирроло (3,4-Япиразином в среде диоксана/воды (95:5 по объему) при температуре около 20оС.

Пример 3. Описанным в примере 1 способом, но. исходя из 4 г 6-(7-хлорхинолил-2)-7-оксо-5-феноксикарбонилокси-5, 6-дигидропирроло 3,4-Цпираэина и 1,8 r

1-метилпипераэина получают 1,9 г 6-(7хлорхинолил-2)-5-карбонилвкси»(4-метилпиперазилил-1)-7-оксо-5, 6-дигидропирроло P,44)пираэина, т,пла 247-248оС.

Найдено, 7o:С 57,3; Н 4,15; N 18,75.

Выус7юно,%: С 57,47; Н 4,36; Й 19,15.

6-(7-Хлорхин олил-2 ) -7-оксо-5-феноксикарбонилокси-5, 6-дигидропирроло (3,4-3) пиразин, т.пл. 242оС можно получить взаимодействием фенилхлорформиата с 6-(7-хлорхинолил-2 ) -5-окси-7-оксо-5, 6«дигидродирроло $,4-3)аираэином в безводном пиридине лри температуре около 60 С.

6-(7-Хлорхинолил-2)-5-окси-7-оксî-5, 6-дигидропирроло(3,4-6)пираэин, т.пл, 256257oÑ, можно получить взаимодействием боргидрида калия с 6-(7-хлорхинолил-2)-5, 7-диоксо-5, 6-дигидропирроло (3,4 )пиразином в среде диоксана/воды (95:5 ло объему) при температуре около 20оС.

Пример 4. Действуя, так же, как в примере 1, но исходя из 6-(Э-нитрофенил) -7-оксо-5-фен оксикарбонилокси-5, 6-дигидролирроло (3,4-3)пиразина, получают (4-метил-1-пилеразинил) карбонил-5охси+-(З-нитрофенил)-7-оксо-5, 6-лигидропяр;рплп(3,4-Цпнравин.. плавяшияся при 182пС, Найдено, %:С 54,1; Н 4,65; f4 20,8.

-Вычислено,%:С 54,27; Н 4,55;N 20,10.

Формула изобретения

1, Способ получения производных пирроло (3,4.-Цпираэина общей формулы 1 где А - фенил, пиридил, пиридаэинил, 2-, :3-, 4-хинолил, причем эти радикалы могут

20 быть замешены одним атомом галогена, ал;килом с 1-4 атомами углерода, алкокси"группой, содержащей 1-4 атома углерода в алкильной части, циано-, нитрогруплой, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что 4-метилпипераэин подвергают взаимодействию со смешанным карбонатом общей формулы Д. где A имеет приведенные значения;

Аг- фенил, фенил, замелнный алкнлом с

1-4 атомами углерода, с послодуюшям выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли.