Способ получения - замещенных цитозинов

Способ получения - замещенных цитозинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕИЬСТВУ

< 11 504769

Сава Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 25.06.73 (21) 1939081/23-4 с присоединением заявки №

Государственный комитет (23) П

Приоритет

Совета Министров СССР ло левам изобретений Опубликовано 28.02.76. Бюллетень М 8 (51) М. Кл.з С 070239/20 (53) УДК 547.853.3 (088.8) и открытий

Дата опубликования описания 20,07.76 (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

В. С. Резник, В. С. Бакулин и Ю. С. Швецов

Ордена Трудового Красного Знамени институт органической и физической химии им. А. Е. Арбузова (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N(,йт-ЗАМЕЩЕННЫХ ЦИТОЗИНОВ 4-1 -Я, 10 в, Ло

I 11

30

Изобретение относи1ся к новому способу получения N,N7-замещенных цитозинов, которые могут найти применение в медицине в качестве биологически активных соединений.

Известен способ получения ИьN7-замещенных цитозипов путем взаимодействия серебряной соли 1-алкилурацнла с галоидизоалкилом. Полученный 2-оксо-1-алкил-4-алкокси-1, 2-дигидропиримидин выделяют, а затем а6рабатывают соответствующим амином.

Кроме того, известен способ получения

ХьN7-замещенных цитозинов путем избирательного аминирования N -замещенных урацилов трис(фениламидо)фосфатом или трис (диметиламидо) фосфатом.

Недостатками известных способов является двухстадийность процесса, использование труднодоступного исходного соединения серебряной соли 1-алкилурацила, ограниченная возможность получения широкого круга

N,Хт-замещенных цитозинов (получают только N7-диметил, фенил замещенные цитозины) в силу избирательности условий проведения процесса.

Предлагаемый способ позволяет устранить вышеуказанные недостатки путем проведения процесса в одну стадию, использования

Na-солей 1-замещенных урацилов, соответствующих аминов, дифенилхлорфосфата и получать как известные, так и новые соединения, которые составляют большую часть предлагаемых соединений, с выходом 35—

85, аналитически чистые.

Описывается новый способ получения

МьN-,-aa emen

15 где R — низший алкил, то- (н-дибутилфосфоно) -бутил;

R4 и R3 — атом водорода, низший алкил;

R4 — низший алкил, фепил, причем Ra и R4 вместе с атомом азота могут образовывать

20 пиперазиновый цикл, замещенный толилом, заключающийся в том, что безводную натриевую соль производного урацила общей формулы I I

504769

Н вЂ” N

40

60 где К и Rz имеют вышеуказанные значения, подвергают последовательному взаимодействию с дифенилхлорфосфатом в апротонном растворителе при температуре кипения последнего, а затем с амином общей формулы III где R и R4 имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным приемом.

В качестве апротопного растворителя используют обычно М-ксилол, хлорбензол, метоксибензол, Пример 1. I,б-диметил-N7-фенилцитозин.

А) К перемешиваемой взвеси 4,35 г сухой

Ка-соли 1,b-диметилурацила и 250 мл абс.

М-ксилола прибавляют 7,2 r дифенилхлорфосфата и смесь нагревают при кипении (139"С) в течение 4 час (до нейтральной рН водного раствора пробы реакционной массы).

Реакционную массу охлаждают до 20—

25 С, добавляют 2,5 г безводного анилина и перемешивают в течение 1 час при этой температуре. Затем массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и оставшееся вязкое масло обрабатывают 50 мл 20%-ного водного раствора КОН. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, сушат и перекристаллизовывают из воды. Получают 4,98 г (86,5% от теоретического) l,б-диметил-Л7-фенилцитозина с т. пл. 299 — 300 С.

Анализ, %:

Найдено: С 67,45, N 20,07; Н 6,15

Вычислено для C>qH»ON . .С 67,00; Н 6,05;

N 19,57.

УФ-спектр: Х„,, (0,1 N H C l) — 294 н м.

ИК-спектр (взвесь в вазелиновом масле):

3130 †33 см (ъ н); 1630 †16 см (vc=o) .

Б) К перемешиваемой взвеси 5,0 r сухой

Na-соли 1,6-диметилурацила в 100 мл абс. хлорбензола прибавляют 8,3 r — дифенилхлорфосфата и смесь нагревают при кипении (130 — 131 С) в течение 4 час. Затем реакционную массу охлаждают до 40 С, добавляют

30 г безводного анилина и перемешивают

0,5 час при этой температуре. Затем массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и оставшееся масло обрабатывают, как указано в методике А. Выход 1,б-диметил-117-фенилцитозина — 4,65 г (81% от теоретического).

B) К перемешиваемой взвеси 5,0 r сухой

Na-соли 1,6-диметилурацила в 150 мл абс. метоксибензола прибавляют 8,3 г дифенилхлорфосфата и смесь нагревают при кипении

35 (145 C) в течение 2 час. Затем реакционную массу охлаждают до 15 С, добавляют 3,0 г безводного анилина и перемешивают 1,5 час при температуре 15 — 20 С. Затем массу обрабатывают, как указано в методике А, и получают 4,2 r l,б-диметил-N7-фенилцитозина (73% от теоретического).

Пример 2. I,б-диметил-N7-диэтилцитозип.

К перемешиваемой взвеси 5,8 г сухой

Na-соли 1,6-диметилурацила в 200 мл абс.

М-ксилола прибавляют 9,6 г дифенилхлорфосфата и смесь кипятят (139 С) в течение

4 час (до нейтральной рН водного раствора пробы). Реакционную массу охлаждают до

20 — 25 С, добавляют 5,4 r (210%-ный избыток против теоретического) безводного диэтиламина. Через 30 мин массу фильтруют.

Фильтрат упаривают в вакууме, оставшийся осадок перекристаллизовывают из смеси бензола и петролейного эфира. Получают 4,85 г (70% от теоретического) 1,б-диметил-N7-диэтилцитозина с т. пл. 142 — 143 С.

Анализ, %: найдено: С 61,57; Н 8,70; N 22,20; вычислено для С1ОН17ХзО: С 61,50; Н 8,72;

N 21,48.

УФ-спектр: Х„„;, (0,1 NHCI) — 289 нм.

ИК-спектр (взвесь в вазелиновом масле):

1620 — 1640 см — (vo=o), колебания в области

3100 — 3600 см (vs н) отсутствуют.

Пример 3. 1- (ь- (и-дибутилфосфоно) бутил) -N7-фенилцитозин. о

С Н5Н1т Х-(СН )4Р(0)(ОС Нз — Н)

К перемешиваемой взвеси 1,59 r сухой

Na-соли 1- (а- (и-дибутилфосфоно) бутил) урацила в 300 мл абс. М-ксилола прибавляют

1,11 г дифенилхлорфосфата и смесь нагревают при кипении (139 С) в течение 3 час (до нейтральной рН водного раствора пробы).

Реакционную массу охлаждают до 25 С, добавляют 0,38 r безводного анилина и перемешивают в течение 1 час при этой температуре. Затем массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, оставшееся густое масло обрабатывают водным КОН и смесь сразу же экстрагируют бензолом. Бензольные экстракты сушат безводным Na>SO4, фильтруют, упаривают в вакууме и получают 1,25 г (69,06% от теоретического) 1- (а- (и-дибутилфосфоно) бутил)-N7-фенилцитозина в виде густого масла.

Анализ, %: найдено: N 9,87; Р 7,07; вычислено для С22Нз41 1 04Р: N 9,66; Р 7,13.

УФ-спектр: Х„,, (0,1 NHCl 295 нм.

ИК-спектр (капля между пластинами

КВг): 1680 см — (vo=o); 1240 см — (vp=o);

1005, 1025, 1070 см (P — Π— А1К).

504769

СНЗ

В -К-R з. 10

К

Ât

1О

25 к

Н 8,00; им.

Составитель Т. Архипова

Техред М. Семенов

Корректор Л. Брахнина

Редактор Е, Шепелева

Заказ 1776)19 Изд. № 1136 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений п открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4!5

Типография, ир. Сапунова, 2

Пример 4. 1,6-диметил-4-(N -(o-толил) пиперазинил-М") -цитозин.

К перемешиваемой взвеси 11,6 г сухой

Na-соли 1,6-диметилурацила в 300 мл абс.

М-ксилола прибавляют 19,2 г дифенилхлорфосфата и смесь нагревают при кипении (139 С) в течение 4 час (до нейтральной рН водного раствора пробы). Реакционную массу охлаяда1от до 25 С, добавляют 12,2 г

N- (о-толил) -пиперазина и перемешивают в течение 1 час при этой температуре. Затем массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, оставшееся масло обрабатывают водным раствором КОН и сразу же экстрагнруют бензолом.

Бензольные экстракты сушат б/в Na SOt фильтруют, упаривают в вакууме. Оставшееся масло после обработки серным эфиром кристаллизуется. Осадок отфильтровывают и перекр иста ллизовыв ают из смеси бензолпетролейный эфир. Получают 7,35 г (34,3% от теоретического) 1,б-диметил-4- r N - (о-толил) пиперазинил-N ) цитозина с т, пл. 181 ——

182 С.

Анализ, %: найдено С 68,50; Н 7,89; К 18,47; вычислено для CtzHq4ON4. С 68,00;

N 18,67.

УФ-спектр: Хмок, (0,1 NHCI) — 290

ИК-спектр (взвесь B вазелиновом масле):

1635 см — (vc=o); колебания в области

3100 — 3600 см (ты=н) отсутствуют.

Формула изобретения

Способ получения Х1И7-замещенных цитозинов общей формулы 1 где R — низший алкил, оз- (н-дибутилфосфоно) -бутил, 15

R и R> — атом водорода, низший алкил, R4 — низший алкил, феннл, причем Ез и Rt вместе с атомом азота могут образовывать пи цикл, замещенный толилом, отл и ч а ю щи и с я тем, что безводную натриевую соль производного урацила общей формулы II

30 где R4 и R имеют вышеуказанные значения, подвергают последовательно взаимодействию с днфеннлхлорфосфатом в апротонном растворителе при температуре кипения последного, а затем с амином общей форму35

40 где Вз и R4 имеют вышеуказанные значения, с последуюшим выделением целевого прод кта известным приемом.