Способ получения 2-замещенных перимидина

Способ получения 2-замещенных перимидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (11) 504770

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 01.06.73 (21) 1928893/23-4 с присоединением заявки № 1963815/

/23-4 (51) M. Кл.2 С 07D 239/70

Государственный комитат

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (23) Приоритет

Опубликовано 28.02.76. Бюллетень № 8

Дата опубликования описания 13.12.76 (53) УДК 547.853.3 (088.8) (72) Авторы изобретения

Т. В. Ступникова, А. К. Шейнкман, А. Ф. Пожарский и В. И. Соколов (71) Заявители

Донецкий государственный университет и Ростовский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ ПЕРИМИДИНА

1ч (!0) 3к

5 / — -в (r) N

I

15 (lIaJ )- н ч

5- Н 11! ч

Изобретение относится к новому способу получения новых соединений, а именно 2-замещенных перимидина и замещенных также по NH-группе, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известны способ получения 2-арил-2-гетарил-перимидинов, незамещенных по NH-группе, путем взаимодействия 1,8-нафтилендиаминов с хлорангидридами или иминоэфирами карбоновых кислот, а также способ получения 2-винилперимидинов путем конденсации

2-метилперимидинов с альдегидами.

Недостатками известных способов являются малопригодность их для получения 2-арил-, 2-гетарилперимидинов, замещенных по NHгруппе, из-за труднодоступности N-замещенных 1,8-нафтилендиамина и алкилирования

2-арилперимидина по NH-группе, а также необходимость нагрева свыше 100 С для получения 2-винилперимидина.

Предлагаемый же способ позволяет получать 2-замещенные перимидины, содержащие заместитель по NH-группе, путем прямого введения любого ароматического, гетероароматического или замещенного винильного радикала в положение 2 перимидина или ацеперемидина, в которых уже имеется заместитель при N-атоме.

Согласно предложенному способу получения 2-замещенных перимидина общей формулы (I) или (Iа) 10 где R — алкил или алкил, замещенный диалкиламиногруппой;

R — арил, гетарил, замещенный винил, соединение общей формулы (II) или (Иа) где R — имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с хлорангидридом

25 соответствующей карбоновой кислоты в водной среде или в среде растворителя эфирного или углеводородного типа в присутствии оснований с последующей обработкой полученного соответствующего N-формил-N -ацил-1,830 нафтилендиамина щелочью при нагревании и

504770

4 близки к 80 — 90%, они сразу получаются в достаточно чистом для синтетических целей виде.

Аналогично может быть получено соединение VI (см. табл. 1) .

Таблица 1

N-формил-N -ацил-1,8-нафтилендиамины (К

N — COB

N СНО

8, Вычислено, „

Найдено, о, Выход, Соединение, )ЦЬ

Т. n ., С»

Брутто-формула

С Н N

9,2

5,3

74,9 5,2 9,4

75,0

С „Н1з1 1гОг

200 — 201

170 — 171

189 — 190

159 — 160

190 †1

153 †1

180 †1

СеН5

Ша

4,5

67,4

8,2

С1,Н1зСЩОг 67, 1 4,4

С1гН1зВг! 1гОг 60, 1 4,2 о-С1С,Нг и-BrC6H4 и ОгNCoH4 и-СНзОСзН4

3,4-(СН,О),С,Нз

3,4,5-(CH30)C,H, 1Пб

3,9

59,5

7,3

7,1

П1в

12,0

4,3

65,4

65,2 4,0 11,7

71,6 5,2 8,5

СьН1зИз04

СгоН1зИгОз

СдНгзИг04

СггНггМгОз

П1г

1Пд

8,4

5,4

71,8

69,2

7,7

5,5

69,0 5,3

66,7 5,1

8,0

1Пе

7,1

5,6

67,0

6,7

Шяс (О :

8,1

4,1

69,4

69,1 4,3 7,9

С НN04

) 81 — 182

Шз

98

8,5

5,5

76,3

76,7 5,6 8,5

C„H„N,O, 227 †2

С,Нз Все соединения очищают перекристаллизацией из бензола с петролейным эфиром.

Пример 2. N-Метил-N-формил-N -(4-ни- К раствору 1,82 r (0,01 моль) 1-метил-петр обензоил) -1,8-нафтилендиа мин (111г) . 25 римидина в 50 мл эфира прибавляют 1,25 г выделением целевого продукта известными приемами.

При действии на N-формилМ-ацил-1,8-нафтилендиамины водной или спиртовой щелочью при нагревании наблюдается быстрый переход первоначально светлой окраски смеси в ярко-желтую, красную или фиолетовую (в зависимости от природы заместителя) и образование соответствующего 2-арил-, 2-гетарил- или 2-винилперимидина. Их строение доказано данными элементарного анализа, присущей перимидинам окраской, отсутствием в ИК-спектрах всякого поглощения в области выше 3100 см — и выше 1650 см — (т. е. в них нет групп NH, ОН и С=О). Кроме того, 1-метил-2-фенил-, 1-метил-2- (фурил-2) -перимидины и 1-метил-2-стирилперимидины оказались идентичными описанным в литературе образцам, полученным другим методом.

Обе реакции — раскрытие и замыкание цикла — можно проводить и в одну стадию, без выделения N-формил-N -ацил - 1,8- нафтилендиаминов. Выходы большинства соединений

Пример 1. N-Метил-N-формил-N -бензоил-1,8-нафтилендиамин (Ша).

К суспензии 1,82 г (0,01 моль) 1-метил-перимидина в 50 мл водного раствора поташа (2,76 г, 0 02 моль) прибавляют по каплям при

10 перемешивании в течение 30 мин 1,4 г (0,01 моль) хлористого бензоила. После прибавления всего количества хлористого бензоила смесь перемешивают прн комнатной температуре еще 1 час, осадок от15 фильтровывают, промывают большим количеством воды и высушивают. Выход 2,7 r (90%).

Бесцветные кристаллы с т. пл. 200 — 201 С (из бензола с петролейным эфиром). Ry 0,18 (А120з, хлороформ). ИК-спектр, см — (вазе20 лин): v,-н 3410, оо 1678 и 1650.

504770

50

5 (0,012 моль) триэтиламина и по каплям при перемешивании раствор 1,9 r (0,01 моль) хлорангидрида и-нитробензойной кислоты в 30 мл эфира. После прибавления всего количества хлорангидрида смесь кипятят при перемешивании 15 мин, охлаждают, осадок отфильтровывают и хорошо промывают на фильтре водой (для удаления гидрохлорида триэтиламина). После высушивания соединение перекристаллизовывают из смеси бензола с петролейным эфиром. Бесцветные кристаллы с т. пл. 219 — 220 С. ИК-спектр, см — (вазелин): о=о 1760 1700 vNí 3105

Аналогично получают соединения П1б—

111з (см, табл, 1).

Пример 3. 1-Метил - 2 - фенилперимидин (IVa) .

Суспензию 3,04 r(0,,01 моль) N-метил-Nформил-N -бензоил - 1,8 - нафтилендиамина в

50 мм 10 /о-ного водного раствора едкого кали нагревают на водяной бане при перемешивании в течение 1 час. Наблюдается изменение окраски осадка от бесцветной до желтой. По охлаждении осадок 1-метил-2-фенилперимидина отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 1,9 г (73 /О). Т. пл. 173 — 174 С (из октана).

Аналогично могут быть получены все другие соединения типа IV u VII (см. табл. 2).

Пример 4. 1-Метил-2-(тиенил-2)-перимидин (1Чи).

К раствору 1,82 r (0,01 моль) 1-метилперимидина в 50 мл эфира прибавляют 1,25 r (0,012 моль) триэтиламина и по каплям при перемешивании 1,44 г хлорангидрида 2-тиофенкарбоновой кислоты в 20 мл эфира. Смесь кипятят при перемешивании 15 мин, эфир отгоняют и остаток нагревают на водяной бане с 50 мл 10 /о-ного водного раствора едкого кали в течение 1 час. По охлаждении выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. 1-Метил-2- (тиенил-2) -перимидин представляет собой желтые кристаллы с т. пл. 121 — 122 С (из спирта). Выход

2,41 г (91o/o) Пример 5. 1- (у-Диметиламинопропил) -2(3,4-диметоксифенил) -перимидин (IVX) .

К раствору 2,9 r(0,,011 моль) 1-у-диметиламинопропилперимидина в 50 мл абсолютного эфира прибавляют 1,5 мл триэтиламина, а затем при перемешивании, по каплям раствор

4 г (0,020 моль) хлорангидрида 3,4-диметоксибензойной кислоты. После этого образовавшуюся суспензию перемешивают при слабом ки пении в течение 1, 5 час. По охлаждении осадок (3,95 г), представляющий собой смесь гидрохлорида триэтиламина и гидрохлорида

N- (у-диметиламинопропил) -N-формил-N - (3,4диметоксибензоил) - 1,8 - нафтилендиамина от фильтровывают, промывают эфиром, Из фильтрата, после испарения 1/3 эфира, выпадает в виде тяжелых легкоплавких кристаллов 1 г

6

N- (у-диметиламинопропил) -N-формил-N - (3,4диметоксибензоил) -1,8-нафтилендиа мина. Его отделяют, объединяют со смесью гидрохлоридов (3,95 г) и нагревают при перемешивании с 40 мл 10 /о-ного раствора едкого кали в течение 1 час. В осадке образуется в виде ярких желто-зеленых кристаллов 1- (у-диметиламинопропил) -2- (3,4 - диметоксифенил) - перимидин.

Выход 3,4 г (79 /о). Т. пл. 109 — 110 С (из октана).

Пример 6. 1-Метил-2- (3,4-диметоксистирил) -перимидин (1Чн).

К раствору 1,82 г (0,01 моль) 1-метилперимидина и 1 г (0,01 моль) триэтиламина в

40 мл эфира прибавляют по каплям в течение 10 — 15 мин эфирный раствор 3,3 r (0,011 моль) хлорангидрида 3,4-диметоксикоричной кислоты при перемешивании. Полученную суспензию кипятят при перемешивании

20 — 30 мин, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой (200 мл). Полученный осадок без дальнейшей очистки кипятят при перемешивании с 50 мл 10 /о-ного водного раствора едкого кали в течение 1 час. По охлаждении фиолетовые с красным оттенком кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат при 100 С. Выход 2,9 r (85 /о).

Т. пл. 224 — 225 С (из бензола).

Аналогично могут быть получены соединения 1Ул, VIIa — /Иг (см. табл. 2).

Пример 7. 1-Метил - 2 - (2 - фурилвинил)перимидин (IVo) .

Смесь 0,91 г (0,005 моль) 1-метилперимидина, 0,37 г (0,0025 моль) диэтиланилина и

0,39 г (0,0025 моль) хлорангидрида 2-фурилакриловой кислоты в 25 мл абсолютного бензола кипятят при перемешивании 3 час, после чего перегоняют смесь с водяным паром. Остаток в перегонной колбе отделяют, сушат и далее кипятят в течение 5 мин с 14 мл 70 /оного водного метанола, содержащего 1,12 r (0,02 моль) едкого кали. По охлаждении смесь разбавляют водой, выпавший осадоь отфильтровывают и перекристаллизовываю из метанола. Выход 0,4 г (59 О/о, считая н; хлорангидрид).

По аналогичной методике могут быть по лучены соединения 1Чл, У11б и VI I (см табл. 2).

1-Метил-2- (2-фурилвинил) Пример 8. ацеперимидин.

Получают в аналогичных условиях при вза имодействии 1 г (0,005 моль) 1-метилацепери мидина, 0,19 г (0,0025 моль) диэтиланилина:

0,39 r (0,0025 моль) хлорангидрида 2-фурил акриловой кислоты с последующей обрабоч кой щелочью. Выход 0,68 r (90 О/о ); т. rrz

167,5 — 168,5 С (из бутанола); К 0,68, Найд но, /о. С 79,7; Н 5,4; N 9,6.

СгоН ыХ О.

Вычислено, /o: С 80,0; Н 5,3; N 9,3.

50477О

Т а блица 2

2-Замещенные перимидины

Найдено, %

Соединение, вчг

Вычислено, %

Выход, %

Бруттоформула

Т. пл., ОС

С Н N

С„Н, СНз

IЧа

83,7

IЧб

СНз

73,8

СН3

IVB

64,1

71 сн

IVr

71,3

IЧд сн

79,2

СН3

IVe

75,4

3,4,5-(СН30) гСвНг 169 — 170

СН

1Чж

72,7

<,О

СН Чз

157 — 158

C»H»N,О, 70

75,1 4,9 8,9

75,4

4,7 9,3 сн

IVB

121 — 122 (6ензол) С»Н„Ы, 91

72,4 4,8 10,3

72,7

4,5 10,6

СНз

IЧк

146 †1

С»H„N,О

77,1 5,0 11,4

77,4

4,8 11,3 — СНгСНгСН31Ч(СН3) г

3 4-(CH О) C H

СвНз> — СН=СН

IЧл

109 — 110

125 — 126

Сг4НиЬ!30г

СгвНв в1чг

СггНгв1ЧгОг

74,5 7,4 10,5

84,0 6,1 8,7

76,5 5,5 8,3

74,1

7,0 10,8

5,6 9,9

5,8 8,1

СНз

IVM

84,5

СН, 3,4-(СН3O); СвНз — — CH=CH

IЧн

224 †2 (этанол) 85

76,7

; сн=сн сн

1Чо

127 — 128 (метанол) С Н411О

78,8 5,0 10,2

78,8

5,1 10,2 г

СН

VIIa

С,Н, 180 — 1 81 (этанол) СЗОН17ыг

84,3 6,3 9,7

84,7

6,0 9,8

ЧПб

СН3

С,Н,СН=СН

184 †1 (этанол) СггН,вИг

851 59 86

85,2

5,8 9,0

СН

VIIB

3,4-(СН30) гСвН3 э

CH=CH

236 †2 (беизол) С34НгРгОг

77,5 5,6 7,3

77,8

5,6 7,5

87 о ; — CH = СН 168 — 169

О (этанол) VIIr

СН

C3oH»NaO

79,7 5,4 9,6

80,0

5,3 9,3

При меч ание. Соединения IVa — IЧз и IVrc — IЧм кристаллизуют из октана. о СIСвН4 п ВгСвН4 п-О,ЫС,Н, и-СНзОСвН4

3,4-(СН30)гСвН3

173 — 74

160 †1

181 †1

229 †2

185 — 186

189 †1

С13Н 4Иг

Cr3H»N,CI

Cl 8H13N3B r

С13НвзМ30г

С13Нвв1 !гO

СгвНiвИгОг

C3i НгФг03

83,8 5,6 10,4

73,4 4,1 9,6

64,0 3,4 8,2

71,0 4,2 13,5

79,1 5,9 9,5

75,1 5,5 8,7

72,6 5,7 7,9

54 10,8

4,4 9,6

3 8 8,3

4,3 13,9

5,6 9,7

5,7 9,1

5,8 8,0

50477Î (11 uj

Формула изобретения

Х !!01

I

Составитель Т. Архипова

Редактор Н. Спиридонова Техред Т, Дмитриева Корректор Н, Аук

Заказ 2266/1 Изд. Мз 503 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2

Пример 9. 1-Метил-2- (3,4-диметоксистирил) -ацеперимидин.

Получают аналогично. Выход 87%, т. пл.

236 С (из бензола); темно-красные кристаллы.

Найдено, %. С 77,5; Н 5,6; N 7,3.

С24Н22И202.

Вычислено, /р. С 77,8; Н 5,6; N 7,5.

Аналогично получен и 1-метил-2-фенилацеперимидин, выход 90 /о, т. пл. 180 — 181 С (из бутанола) .

Способ получения 2-замещенных перимидина общей формулы I или la где R — алкил или алкил, замещенный диалкиламиногруппой, R — арил, гетарил, замещенный винил, 10 отличающийся тем, что соединение общей формулы II или Ila

К

Я вЂ” н (и) )-н

N

t

10 где R — имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с хлорангидридом соответствующей карбоновой кислоты в водной среде или в среде растворителя эфир15 ного или углеводородного типа в присутствии оснований с последующей обработкой полученного соответствующего N-формил-N- ацил1,8-нафтилендиамина щелочью при нагревании и выделением целевого продукта извест20 ными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве хлорангидрида кислоты используют хлорангидрид ароматической или гетероароматической или непредельной кислоты.

25 3. Способ по п. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве основания используют поташ, третичные алкиламины, диалкилариламины.