Способ полуучения пятициклических алкалоидов

Способ полуучения пятициклических алкалоидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 505365 (6!) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 3003.71 (21) 1633905/23 — 4 (51) М. Кл

С07 0 401 02 (23) Приоритет (32) 31.03.70

10.09.70 (33) Франция

Тоаударстеенный квинтет

Совета Инннатрао СССР по делая аообретеннй и открытей (31) 7011406;

7032889 (43) Опубликовано 280276 Бюллетень № 8 (531 ДК 547.944.1.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 21.11.77

Иностранцы

Жульен Вариан, Андрэ Фарснлн и Эдмон Тороманоф (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Руссель.уклаф" (Фррнция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЯТИЦИКЛИЧЕСКИХ

АЛКАЛ ОИДОВ

1:--1

ЯоСОеСНО

Изобретение относится к области усовершенствования способа получения пяттщиклических апкалоидов винкамина нли нэовинкамина, являюпвися ценными физиологически актнвнымн соединениями.

Известен способ получения с1е - винкамина, исходя иэ ®- гомоэбурнамонина, который окисляют в диоксиэбурнамонин, а окислением последнего получают два сгереоиэомера, прн щелочном гидролизе которых образуется соответствующая ассикислота, которую метилируют диазометаном и окисляют трехокисыо серы в 4С- винкамин.

Однако cbIpbOM для этого синтеза служит dt гомозбурнамонин, который получают довольно длинным путем, исходя нэ триптамина и 2 - этокси. карбонил - 2 - этилциклопеитанона, что является неудобным и приводит к смеси изомеров н к низким выходам целевого продукта. Кроме того, по известному способу d8 винкамин получают, исходя иэ пятициклического d8- гомоэбурнамонн. на, и этот процесс состоит из семи стадий.

Целью предлагаемого способа является устранение указанных недостатков и упрощение процесса.

Для этого предложено в качестве. исходного вещества использсеать четырехциклическое соеди2 пение П, а ие дВ- гомоэбурнамоиин, и процесс ведут в четыре стадии.

В соответствии с изобретением описывается способ получения пятициклических соединений обЬ щей формулы эаклуцющийся:в том, что четырехцнклическое соединение общей формулы оп обрабатывают. щелочным агентом для йолучения . лактама общей формулы

505365

3 н итроэированием которого получают оксииминовое соединение общей формулы

ОН— обработкой которого агентом регенерации кетона нэ оксима получают диоксосоединение общей фор- 10 мулы которое подвергают взаимодействию с метилатом щелочного металла, после! чего выделяют целевой продукт известными приемами. Ю

Соединение формулы I, в котором циклы Ди E сочленены в цис-положении, т.е. водород в пдлойении 3 н этильный радикал в положении 16 находятся в цис-положении один по отношению к другому, соответствует d 8- винкамину 1 а. 25

Соединение формулы I, в котором циклы Ди Е сочленены в ðãñ-положении, соответствует с!!изовинкамину 1 б.

Таким образом по этому способу получают (исходя из соединения I I а, в котором атом водоро- ЗО да в положении 12 б и этильная группа в положении цис - сочленены) сВ - винкамин, а исходя из соединения I l б

40 в котором атом водорода в положении 12б и зтилъная группа в положении 1 транс-сочленены, папучают d В- изовинкамин.

В данной заявке производные индоло - (2, 3-а) - хинолнзина, заместители которых 12 6 Н и 1-этил находятся в положении цис один по отношению к другому, называются цис - (2, 3 - а) хинолизин.

Аналогичным образом производные индоло- (2,3- а) хинол изина, заместители которых 12 6 H.y. 1- этил. Ю находятся в положении транс один по отношению к другому, называются транс-индоло - (2, 3 - а)-хинолизин.

Производные эбурнана или Е гомозбурнана с соединением циклов Д (Е) - цис, называются аб цис-эбурнан или цис - E - гомоэбурнан.

Аналогичным образом производные збурнана или Е - гомоэбурнана с смдинением циклов ДЯ

-транс, называются транс-эбурнан или транс - Е-гомоэбурнан. 60

Превращение четырехциклического соединения

11 в лактам III производится преимущественно в присутствии сильного щелочного основания, например гидрида, амндметалла или алкоголята щелочного металла, причем употребляют предпочтительно третичный алкоголят щелочного металла — трнамилат натрия, Следующая стадия, состоящая из превращения лактама IИ в гидроксииминовое проиэводное 1Ч, состоит в том, что метиленовая группа в аположении лактамного карбонила может быть нитроэирована, что является неожиданным, так как пактами с трудом образуют енольную форму.

Нитрозирование проводят преимущ ственно действием алкилнитрита (алкил содержит от 1 до 5 атомов углерода), и реакцию проводят в присутствии щелочного агента. В качестве алкил ннтрита употребляют нитрит и-пропила нитрит бутила, нитрит трибутилаилинитрит изоамила. В качестве щелочного агента употребляют сильное основание, как то гидрид или третичный алкоголят щелочного металла, гидрид натрия, трибутилат или триамилат натрия.

В этих условиях получают, исходя из 14 °

-оксогомоэбурнана, 14 - оксо - 15 - гидроксиимино

Е- гомоэбурнан серии Д (E) - цис.

Переход от гидроксииминного производного I V к соответствующему диоксосоединению Ч производится классической регенерацией кетона иэ оксима. Для этого обрабатывают соединение IV альдегндным или кетонным реагентом — зенэойным альдегидом, формальдегнпом, пи ров ин оградной кислотой, глиоксиловой кислотой или левулиновой кислотой, реакцию проводят предпочтительно в присутствии кислоты, например соляной или серной кислоты.

Иэ 14 - оксо - 15 - гидроксиимино Е - гомоэбурнана таким образом получают 14,15 - диоксо-Е - гомоэбурнан.

Превращение диоксо соединения Ч в конечныи продукт 1 производят обработкой соединения Ч метилатом щелочного металла, например метилатом натрия или калия, при э1ом превращают цикл E- гомо в цикл Е с шестью цепями, имеющим в положении 14 желаемые функции ОН и СО,СН, со стереохимией, соответствующей стереохимии естественного винкамина, в том случае, когда работа.ют в серии Д (E) - цис, или со стереохимией соответствующей стереохимии иэовинкамина в случае работы в серии Д (Е) - транс.

Образование в этой фазе исключительно или преобладающе только одного иэомера представляет большм преимущество, так как исчезает необходимость длинных и трудных очищений. Если обрабатывать соединение Ч кислотным или щелочным агентом, образующим ыдроксильные ионы

ОН, например гидроокисью щелочного или 1целоч. ноземельного металла — едким кали илп едким барием, то получают соединение общей формулы Ч!

505365

КО в виде кислоты, которую затем превращают в спожный эфир. обычным способом, например действием диазометана, для получения метилового эфира формулы I.

Переход от соединения Ч к соединению I„ осуществляют либо прямо, либо посредством соединейия Yl. Это превращение цикла с 7 цепями в цикл с 6 цепями происходит благодаря разрыву лактамовойсвязи 1ч — (, а затем образованию новой связи междуиндольным азотом и углеродом кетонной группы или же благодаря перегруппировке бензилового типа.

Применение способа изобретения к оптически деятельным соединениям позволяет получить оптически активные конечные продукты и в частности (+) - винкамин, идентичный с алкалоидом, выделенным, например из Vinca minor 1. Этот способ позволяет также получить (-) - винкамин, являю. щийся оптическим антиподом (+) - винкамина.

Применение способа изобретения к энантиомеру, цис. - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1 - этил1 - карбометоксиэтидиндоло - (2, 3 - а) хинолизина (Ita) позволяет получить оптически активный винкамин, причем получают в зависимости от выбранного энантиомера либо (+) - винкамин, исходя из энантиомера 12 6 а - Н la - эшл, . либо (-) - винкамин, исходя из этантиомера 12 6 |I«H- 1 P - mm

Эпимеры-цис- и транс - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 боктагидро - 1 - этил - 1 - карбоксиэтил - - 4оксоиндоло - (2, 3 ° а) - хинолизина получаются омылением смеси эпимеров 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октапщро -1 - этил - 1 - карбометокснэтил - 4 - оксоиндоло- (2, 3- а) - хинолизииа и могут быть отделены, например простой дробной кристаллизацией. Разложение цис-изомера производят образова-нием соли с оптически активным основанием, диастереоизомерньte соли разделяют обыкновенными способами, в частности дробной кристаллизацией, выделением каждого из этих двух ottтических антиподов цис - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 126«октагидро - 1 - этил - 1 - карбоксиэтил - 4оксоиндоло - (2, 3 - а) - хинолизина кислотной обработкой соответствующей соли. рвзьединением иэомеров цис- и транс - (2, 3. а)1лннолнзина, раздвоением цис - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, д 126 - октагидро - 1- этил- l - карбоксиэтил - 429 т -оксоиндоло - (2, 3 - а) - хинолизина на его оптические антиподы при помощи оптического активного основания, этерификацией энантиомера цис 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б ° октагидро - l - этил - 1зо карбоксиэтнл ° 4 - оксонндоло ° (2, 3 - а) хинолнзннв в знантиомер цис - l. 2, 3, 4, 6, 7, 12,,12 б - октагндро - 1 - этил - 1 - карбометоксиэтил - 4- окссятндоло ° (2, 3 - а) - хинолизина реакцией этого последнего спятисернистым фосфором ks

35 получения соответстъуюшего энантиомера цис - f,,2, 3, 4, 6, 7, 12, 12б - октагидро ° - этил ° 1 карбометоксиэтил - 4 ° тноксоиндоло - (2, 3 - а)-хинолизина и обессернваннем moro последнего в энаитиомер цис - 1, 2, 3, 4,6,7, 12, 126- октагидрощ - 1- этил - 1- карбометоксиэтнлиндоло ° (2, 3- II) °

«хииозилина.

Сравнение кривых кругового дихроизма двух полученных энантиомеров с кривь|ми кругового днхроизма (+) - винкамина естественного происхождения позволило опознать в этой стадии, энантиомер, который имеет ту же конфигурацию, что и (+)винкамин. Этот энантиомер (левовращающий в диметилформамиде) в процессе синтеза приводит к (+) - винкамину.

Так как абсолютная конфигурация (+) - винкамина известна, то можно сделать вывод, что этим левЬвращающим изомером является 1, 2, 3, 4, 6, 7, 6

12, 2 б - октагидро - lа - этил - 1 p - карбоксиэтил-4 - оксо - 12 б a - -индоло - (2, 3 - а) - хкнолиэин.

Другим энантиомером, прав овращаюшкм в диметилформамиде, является соответствующее 1 tf5

- зтил - 12 P - Н - производное, и оно приводит при

: продолжении синтеза к (— ) - винкамину.

Разделение изомеров транс- и цис- и раздвоение иэомера цис в ранней зе синтеза позволяет получить оптически активный винка мин. Няя этого

10 превращают оптически активный цис - 1, 2, 3, 4, 6, э7, 12, 12 б - октагидро - 1 - этил - 1 - карбоксиэтил-4 - оксоиндоло - (2, 3 - а) ° хинолизин в оптически активный цис - 1, 2, 3, 4, 6, 7, !2, 12 б . октатмдро"1 - этил ° 1 - карбометоксиэтилиндоло - (2, 3 - а)S хинолизин, Применение способа по изобретению к этому последнему соединению приводит к оптически активному винкамину.

Предметом заявки также является способ получения (+) - винкамина или (-) - винкамина по

20 вьппеукаэанному способу омыление м 1, 2, 3, 4, 6, 7,,!2, 12 6 - октагидро - 1 - этил - 1 - карбометоксиэтил - 4 - оксоиидоло - (2, 3 а) - хииолизина

l. 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 6 - октаидро - а ° этил«1ф ° карбометоксиэтил - 126e- нндоло- (2, 3 ° а) - 5 -хинолизин, употребляемый в качестве исходного продукта для приготовления (+) - вннкамииа, получают омыле птем 1, 2, 3, 4, 6, 7, !2, !26 ° гоктагидро - 1 - этил - 1 - карбометоксиэтнл - 4оксоиидоло - (2, 3 - а) - хинолизина, раэъединеатем изомеров цыс- и транс - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12б ° октагидро - 1 - карбоксиэтил - 4 - оксоиндоло - (2, 3 - а) - хинолизина раздвоением цис - изомер» на оптические антиподы при помощи оптически активного основания, выделением энантномера 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 126 - октагидро - 1а - этил - 1P -. .карбоксиэтил - 4 - оксо - f 25n- индоло- (2,3- а)-хинолизина, этерификацией этого последнего в 1, 2, т3, 4, 6, 7, 12, 126 - октагидро - 1 а - этил - 1Pкарбометоксиэтил - 4 - оксо - 12 б а - индоло - (2, 3а) - хинолизин, реакцией этого последнего с

505365

55

7 пятисернистым фосфором для образования 1, 2, 3,,4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1а - этил - 1P

-карбометоксиэтил - 4- тиоксо - 12 б а - индоло - (2, 3 - a) - хинолизина и обработка этого последнего агентом обессеривания.

Способ предпочтительно выполняется следующим образом.

А. Омыление производят обычным способом, действием гидроокиси щелочного металла, например едким натром или едким кали, Б. Разделение эпимеров цис и транс производят, например; простой дробной кристаллизацией. Это разделение может быть произведено с помощью смеси щелочных солей, полученных омылением, до освобождения карбоксильной группы кислотной обработкой.

Если употребляют едкий натр в качестве омыляющсго средства, то полученные эпимерные соли натрия могут быть разделены кристаллизацией одного из эпимеров в этаноле или в смеси этанола и воды, как то в 95 -ном этаноле.

В. В. роли оптически активного основания используют, например, 5 - эфедрин, d - эфедрин, хинин, (d) a - фенилэтиламин, хинолин, Д (— )- или (+) - трео 1 - n - ннтрофенил - 2 - N, N-диметиламинопропан - 1, 3 - диол,g (+), трео - 1- n - нитрофениламинопропан - 1, 3 - диол илиZ (-)

- трео- 5- амино ° 6- фенил- 1, 3- диоксан.

Г. Этерификацию полученной оптически активной кислоты производят метанолом и присутствии минеральной кислоты — соляной или серной.в качестве катализатора. Эта этернфикация может быть также произведена диазометаном, 3. Реакция обессеривания производится при помощи никеля Ренея.

Опьп 1. 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12б - октагидро - 1-этил - 1 - карбометоксиэтилнндоло - (2, 3 - а)-хинолизин.

Стадия А. 1,.2, 3, 4, 6,7, 12,12б- октагидро- 1

- этил - карбометоксиэтнл - 4 - оксоиндоло - (2, 3-а) - хинолизин. Нагревают с обратным холодильником смесь, состоящую из 231,5 г триптамина, 371 r диметилового эфира 4,- этил - 4 - формилпнмелнновой кислоты, полученного известным способом и

1160 см бензола, нагревают с обратным холодильником в течение 1час, удаляя образовавшуюся воду азеотропной перегонкой н пер гоняют раствор досуха, в вакууме при 50 С, забирают остаток

463 смз уксусной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 час и. перегоняют досуха. Выливают остаток в смесь ЗОООем воды- льда и 231 см раствора едкого патра. Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои, заново экстрагируют хлористыь метиленом промывные маточные растворы, сушат объединенные экстракты над сернокислым магнием, фильтруют и перегоняют досуха. Забирают бстаток,этиловым эфиром уксусной кислоты, заморажнвают льдом в течение одной ночи, фильтруют под разрежением, промывают ледяным этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат. Получают

366,2 г 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1 - этил-1 - карбомегоксизтил - 4 - оксоиндоло- (2,3- а)-хинолизина; т.пл. 135-140 С. Сольватация 5,3%.

Маточные растворы этилового эфира уксусной кислоты выпаривают досуха, забирают остаток

200 см уксусной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 2 час, выпаривают досуха и выливают остаток в смесь 2000 см воды — льда и з

50 см раствора едкого патра. Эктрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои, сушат над сернокислым магнием и перегоняют досуха. Забирают остаток этилацетатом, эамораживают льдом в течение 4 час, фильтруют под разрежением, промывают ледяным этилацетатом и сушат, Получают еще 85,4 r.

Стадия Б. 1, 2, 3, 4, 6,7, 12, 12б- октагидро- l

- этил - 1 - карбометоксиэтилиндоло - (2, 3 - а)-хинолиэин. При перемешивании в атмосфере азота

20 вводят в суспенэию 250 г 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12б-октагидро - 1 - этил - 1 - карбометоксиэтил - 4оксоиндоло - (2, 3 - а) - хинолизина в 2500 см тетрагидрофурана, прибавляют 172,5 г пятисернистого фосфора и продолжают перемешивание в течеэ5 ние 4 час при 25-27 С, фильтруют, прополаскивают фильтр тетрагидрофураном и получают таким образом раствор А.

Промывают тетрагидрофураном 1,250 кг никеля Ренея для удаления воды при перемешивании, дают декантировать и удаляют жидкость, находящуюся на поверхности. К приготовленной таким образом суспензии никеля Рснея прибавляют, при перемешивании и в атмосфере азота, предыдущий тетрагидрофурановый раствор А, выдерживая температуру при 25 С. Оставляют в контакте 1,5 час, декантируют тетрагидрофурановый слой, промывают никель тетрагидрофураном, перегоняют в вакууме объединенные слои и сушат остаток при

60 С. Собирают 181 г смеси двух изомеров. Перекристаллизовывают 176,5 r этой смеси в 3150 см кипящего метанола, фильтруют, охлаждают до 20 С при перемешивании и оставляют смесь в течение шпи часов при 20 С. Фильтруют под разряжением и сушат. Получают 68 r транс - производного 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12б - октагидро - 1 - этил - 1 карбометоксиэтилиндоло - (2, 3 - а) - хинолизина, плавящегося при 149 С, который употребляют для приготовления изовинкамина.

Концентрируют маточные растворы и охлаждают до 20 С, оставляют на 2 час при этой температуре, фильтруют под раврежением, перекристаллизуют осадск в 600.смэ кипящего метанола, доводят до комнатной. температуры, фильтруют под разрежвиием и сушат при 40 С. Цолучают 45,8 г циспроизводного 1, 2, 3, 4, 6,7, 12, 12 б - октагидро - 1- этил - 1 - карбометоксиэтилиндоло - (2., 3 - a)-хинолиэина, плавящегося при 140 С, который употребляют для приготовления винкамина, 5053(15!

Для анализа перскг! исгаллизовьгванIT оба продукта в циклогексане н песольватируют в кипящей воле.

Транс - производные 1., 3. 4, т1, 7, 1, 12 б октагидро - 1 - этил - 1 - карбомстоксиэтилигшо 10-(2, 3 - а) - хинолизина представляет собой твердый бесцветный продукт, план ягцийся ври 140 Г.

Мол, вес 340,45.

Вычислено,%: С 74.08; Н 8,:8; N 8,.,1. оСг 1 Нг II Ог N2.

Найдено,%. C 73,9: 11 8,3; N 8,4.

В ИК вЂ” спектре присутствуют полосы при 1718 и

1740 ем, характерные для СО-группы и полосы

3495, 3436 и 3355 см, характерные лля NH.

Цис - производное 1, 2. 3, 4. 6, 7, l, 12 6 .

-октагидро - 1 - этил . 1 - карбометоксиэтилиндоло-(2, 3 - а) - хинолнэина также представляет собой твердый продукт, плавящийся при 140 С.

Вычислено,%; С 74,08; Н 8,28; N 8,23.

Сг I Нг 80г N2 (340,45).

Найдено,%: С 74,3; Н 8,4; М 8,5.

В ИК вЂ” спектре присутствуют полосы при 1727 и

1736 ем (С = 0) и 3498 см (МН).

Опьп I I. 1, 2. 3, 4, 6, 7, 12, 12 II - октагидро - l а«этил - »P - карбометокси - 12 б а - индоло - (2, 3 - а)° хинолизин.

Стадия А. 1,. 2, 3, 4, 6, 7, I, 12 б . октагидро . 1

- этил - 1 - карбокси - 4 - оксоигшоло - (2, 3 - а)-хинолизин. Разделение изомеров цис- и транс, Нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 час смесь, состоящую иэ

700r 1,2,3,4, 6, 7,!2, 12б- октагидро - 1- этил - 1- карбометоксиэтил - 4 - оксоиндоло - (2, 3 - а)хинолизина (полученного по способу, описанному в стадии А примера 1), 158 г едкого натра (таблетки)

»4 2,8л 95% — ного этанола. Фильтруют кипящую суспензию и промывают два раза осадок при помощи 350 см кипящего 95%-ного этанола.

Обработка фильтрата. Получение цттг - изомера.

Растворитель удаляют перегонкой. Прибавляют

2,8л воды к полученному маслянистому остатку.

Перегоняют около 300 смэ смеси для полного удаления этанола. Полученный раствор охлаждают до

20 С. Прибавляют 1,975 л 2 н, соляной кислоты и перемешивают в течение 2 час при 20 — 24 С.

Осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат.

Перекристаллиэацией из метанола получают цис - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1 - этил - 1карбоксиэтил - 4 - оксонндоло - (2, 3 - a)

-хинолизин с выходом около 45Я, т.е. 90% по отношению к цис - иэомеру, находягцемуся в исходном продукте; т.пл. 264 С.

Вычислено,%. С 70,56; 117,10; N 8,23.

Сго Нг4N20з (340,41).

Найдено,%: С 70,6; Н 7,, N 8,3.

Обработка осадка. 11олучснис трал< - иэомера.

Осадок забирается водой и подкисляется 1 н. соляной кислотой до рН 1. Вьшеляют фильтрацией и перскристаллиэацией из мегано ia тргтн< - 1,, 3, 4, ь, 7, 1, 12б - октагидро - 1 - этил - 1

-карбоксизгил - 4 - оксоиндоло - (2, 3 - а) х и поли эин, т. пл. 254 С.

Вьггислено.%: Г 70,56; Н 7.10; N 8,23.

5 гоН г4»4г03 (340,41), 1»айдено, r: С 70,6; Н 7,2; N 8,4.

Стадия b. Разпвоение цис - l, 2, 3, 4, 6, 7, 12,,!. б - октагидро - антил - 1 . карбоксиэтил - 4-оксоинлоло - (, 3 - a) - хинолизина.

К раствору, содержащему 263 г о- эфендрина в

l,45 л лнхлорэтана, прибавляют 525 r цис - изомера, полученного на предыдущей стадии, а затем 380 см пихлорэтана. Нагревают с обратным холодильником при перемешнвании и перегоняют около !

5 380 см днхлорэтана. Охлаждают до 25 С, возбужлают кристаллизацию скоблением и оставляют в течение 20 час прн 20 С. Полученньгй осадок выделяют фильтрацией.

Обработка осадка. Осадок — это правовращающаяся соль )а), .," + 137 + +3 (с 1%, диметилформамид). которую обработкой раствором соляной кислоты приводят к соответствующей правоврашаюгцей кислоте; (a) + 235 + 3 (c = !%, диметилформамил); т.пл, около 293 С.

Обработка фильтрата. К фильтрату прибавляют

390 см водного раствора, содержащего 130 см концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2,5 час при температуре около

20 С. Отделяют образовавшийся осадок фильтра.3и цией и получают 157 л левоврагцающей кислоты, т.е. (— ) . цис - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1- этил - 1 - карбоксиэтил - 4 - оксоиндоло - (2, 3«а) - хинолиэин; т.пл.около 293 С (термический дифференциальный анализ); (а) — 235 (с = Ь, Зг диметилформамид).

Сравнение кривых кругового дихроизма с криBblMH (+) - винкамина (оптически активньп1 винкамин, природного происхождения) позволило заключить, что этот левоврашающий изомер имеет

»О конфигурацию, аналогичную с конфигурацией (+)винкамина.

Вышеполученный левоврашающий изомер — это

1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1 а - этил - 1 !3-карбоксиэгил - 4 - оксо - 12 б а - индоло - (2, 3 - а)»

46 - хинолизин и правоврашаюший изомер ((а) + го

+235 ) — это 1, 2, 3, 4, 6,7, 12, 12б- октагидро - 1 Р-этил - 1 а - карбоксиэтил - 4 - оксо - 12 б P - индоло- (2, 3- а) - хинолизин.

Маточные растворы после фильтрации левовра50 шаюшего иэомера выпариваются досуха. Остаток, неректристаллизованный из этанола, состоит из

159 г исходной, рацемической кислоты, которую можно снова раздвоить.

Вращение плоскости поляризации соли ь- эфе56 прина 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1 а - этил- 1»1 - карбоксиэтил - 4 - оксо - 12 б а - ицдолгу - (2. 3- а) - хинолизина характеризуется величиной (а) — 154 (c = 1%, диметилформамид).

Если вместо 1 - эфедрина раздвоение произво60 дят с помощью а - эфедрина, то на этот раз менее

505365!

Макс. при 292 ммк

Макс. при 301 ммк растворимой солью окажется соль левовращающей- -1 I! - карбометоксиэтил - 12 б а - индоло - (2, 3 - а)ся кислоты, т.е. соль а - эфедрина 1, 2, 3, 4, 6, 7, -хинолизина. Этот продукт характеризуется при хрооктагидро 1 а этил - 1 р карбоксизтил магографировании в тонком слое Rf - 0,39.

4 - оксо - 12 б а - индоло - (2, 3 - а) - хннолиэина, Опыт III.1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1 р-отличающаяся своей способностью вращать KIoc- 5 -этил - l а- карбометоксиэтил - 126P - индоло - (2, 3кость поляризации (а)го — 137 + 3 (с = 1%, - а) - хинолизин. диметилформамид). Исходя из 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 6 - октагидоо

Обработка этой соли раствором соляной кисло- -1 !! - этид - 1 а - карбоксиэтил - 4 - оксо - 12 б pi ты приводит к 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 126- октагидро-, индоло - (2, 3 - а) -хинолизина, полученного в

-1 а - этил - 1 p - карбоксиэтил - 4 - оксо - 126 а - !О стадии Б примера 2 и применяя способ, описанный

-индоло - (2,3- а) - хянолизину, который идентичен в стадиях В и Г. примера 2, получают последовас в ышеполученным продуктом, тельно;

Стадия В. 1,.2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - la 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октапщро - lp - этил- этил - 1 P - карбометоксиэтил - 4 - 12 б а - индоло - - 1 и - карбометоксиэтил - 4 - оксо- 12 б!! - индоло(2, 3 - а) хинолизин. 32,4г левовращающего 1$, (2,3- а) - хинолизин; изомера, полученного в предыдущей стадии, вводят 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 126 - октагидро - 1 I! - этилв 130 смэ метанола, содержащего 4 г/л серной кис- -l а - карбометоксиэтил - 4 - тиоксо - 126!! - индололоты. Нагревают в атмосфере азота и при переме- - (2, 3- а) - хинолизин; шивании с обратным холодильником в течение 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 126 - октагидро - 1P - этил2 час, после чего охлаждают до 25 С и нейтрализуют 20 l а - карбометоксиэтил - 126p - индоло - (2, 3 - а)1,2 см IlHpHlglHa.

«хиноли зин.

Прибавляют при перемешивании и медленно Пример 1, дй- Винкамин, 1300 см воды, осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат, Получают 33,35 r 1, 2, 3, 4, Стадия А. 14 - оксо - Е - гомоэбурнан, дь,6, 7, 12, 126 - октагидро - l а - этнл - lp - 25 -изомер- цис.

-карбометоксиэтил - 4 - оксо - 12 б а - индоло - (2, 3 - Растворяют 10 r цис - производного 1, 2, 3, 4, 6, -а) - хинолизина; (а)г — 205 i 3,5 (с = 0,5%,,7, 12, 126 - октагидро- 1- этил - 1- карбометоксиэтанол); (а) го — 212 а 1,5 (c 1%, диметил. этилиндоло - (2, 3 - а) - хинолизина, полученного формамид); т.пл, 152 С, а затем 161 С (Коф. по способу, описанному в стадии Б опыта I, в флер) 30 140см толуольного раствора триамилата натрия, р) ° з

Вычислено,%: С 71,17; Н 7,39; и 7,90. содержащего 1,45 r натрия на 100 см, при перемешивании и в атмосфере азота. Перемешивают в

Найдено,%: С 71,1; Н 7,4; N 7,9. течение 10 мин при 21 — 22 С, выливают в раствор

Стадия Г.1,.2, 3,4, 6, 7, 12, 126- октагидро - lа- 10г хлористого аммония в 300 см воды. Экстраэтил- 1Р- карбометоксиэтил- 12оа- индоло- (2,3 - а) !5 гируют толуолом, промывают органические слои хинолизин. водой, сушат на сернокислом натрие и перегоняют з

200 rпродукта,,полученного в предыдущей ота- досуха. Остаток забирают 30 cia эфира, фильтруют дии, вводят в суспензию в 2л тетрагидрофурана, при разрежений,,про!иМвают эфиром и сушат. Поприбавляют 138 г пятисернисного фосфора и пере- лучают 6,43 г 14 - оксо - Е - гомоэбурнана -® мешивают в течение 5 час в атмосфере азота, выдер- 40 изомера - цис, в виде твердого продукта, бесцветноживая температуру около 25 С. Фильтруют и пу ro, плавящегося при 164 С. Выход 71%. поласкивают фильтр тетрагидрофураном. Вычислено,%: С 77,88; Н 7,84; N 9,08.

Полученный фильтрат — зто pacrsop 1, 2, 3, 4, 6, Сге НгдОйг (308,4). ,7, 12, 12 6 - октагндро - 1 а - этил - 1P - карбоме Найдено,%: С 77,7; Н 7,8; N 9,0. токсиэтил - 4 - тиоксо - 12 б а - индоло - (2, 3 - а) - 45 ИК вЂ” спектр показывает присутствие С вЂ” О. ,хинолизина (a) г о — 204 (c 1% диметилформ УФ-спектр в этаноле: амид) Макс при 242.ммк Е = 538, Число омыления 157 мг КОН/r (по теории lсм

151).

Содержание серы 8,75% (по теории 8,65%). 50 Макс при 268-269 ммк Е 351, Этот продукт характеризуется при хроматогра- 1см фировании в тонком слое Rf 0,7.

Фильтрат медленно прибавляют к 1 кг никеля Перегиб у 273 ммк Е =337, Ренея (предварительно промытого тетрагидрофураном), при перемешивании и в атмосфере азота 1% приблизительно при 45 С. Оставляют контакти- Е *163, lсм ровать в течение 1,5 час после окончания прибавления фильтрата. Никель отделяют фильтрацией, 1% фильтрат упаривают досуха в вакууме. Получают Е 153, см

173 г 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1 а - этил - ВО

505365

1%

Е = 556, 1см

Макс при 259 ммк

1%

Е =133, 1 см

Макс при 307 ммк и этаноле — HCg 0,1 н.:

Макс при 216 ммк!

Е =551, lсм

1%

Е = 509, 1 см

Перегиб при 220 ммк

1%

E = 588, 1 см

Макс при 254 ммк

1%

Е =165, 1см

Макс при 307 ммк

Стадия В. 14,15 ° диоксо - E - -гомоэбурнан - о® цис - изомер.

Растворяют 6,78 r цис - изомера 14 - оксо - 15гндрокснимино - Е - гомоэбурнана - dtII 34см з

40%ного формальдегида, 17 см воды и 17 см о соляной кислоты, нагревают раствор при 75 С в течение 15 мин и охлаждают, подщелачивают прибавлением аммиака, экстрагируют хлористым метиленом, органический слой промывают водой, сушат над сернокислым натрием и перегоняют досуха.

Остаток очищают хроматографическим способом и перекристаллизацией в эфире, получают цисизомер

1,38 r 14,15 ° диоксо - E - гомоэбурнана - И(в виде твердного продукта желтого цвета, плавящегося при 158 С.

13

Стадия Б. 14- оксо - 15 - гидроксиимино - Бгомоэбурнан - дР, изомер - цис.

Смешивают 12,2 r 14- оксо - Е- гомоэбурнана-dE изомера - цис, 80,5 смз толуола и 36,6см нитрита трибутила, прибавляют 80,5 смз толуольного раствора триамилата натриязййеюшего титр в

1,7 r натрия на 100 см, и оставляют в контакте в течение 1 час при 24 — 26 С в атмосфере азота.

Реакционную смесь выливают в раствор 25 r хлористого аммония в 300 см воды, экстрагируют толуолом, промывают экстракт водой, сушат над сернокислым натрием и перегоняют досуха в вакууме. Остаток превращают в кашу при помощи эфира, фильтруют при разрежении, промывают эфиром и сушат. Получают 7,8 г ццс - изомера 14 - оксо15 - гидроксиимино - E - гомоэбурнана - Ж

Упариванием маточных растворов и перекристаллизацией из эфира получают вторично 0,375 г.

Это соединение имеет вид бесцветного твердого продукта, плавящегося при 260 С.

Вычислено,%: С 71,19; Н 6,87; N 12,44.

СгоНгзОгйз (337 4) °

Найдено,%: С 71,1; Н 6,8; N 12,8.

УФ вЂ” спектр в этаноле: 1%

Макс при 217 ммк Е =507, 1см

l4

Вычислено,%: С 74,50; Н 6,87; N 8,69.

Сго Н,г Ог Мг (322,50).

Найдено,%: С 74,3; Н 7,1; N 8,5.

УФ вЂ” спектр в этаноле:

Перегиб у 224 ммк Е =343, 1см

1%

Е =459, 1 см

Макс при 255 ммк

ГО

Макс при 305 ммк

1%

Е = 123.

lсм

В ИК вЂ” спектре отсутствует полоса, характерная для ОН, имеются полосы 1728и 1690см (C =0).

18 Стадия Г. d f- Винка мин.

Растворяют 0,25 г натрия в 50см метанола, доводят раствор до 25 С и прибавляют 0,50 г цисиэомера 14,15 - диоксо - Е - гомоэбурнана - d4 в атмосфере азота, оставляют в контакте в течение

1 час при комнатной температуре, нейтрализуют прибавлением 0,65 см уксусной кислоты, перегоняют метанол в вакууме и забирают остаток водой, затем фильтруют под разрежением, промывают водой и сушат при 60 С. Получают 0,471 r ®2„. -винкамина в виде твердого, бесцветного продукта, плавящегося при 265 С (блок Коффлера) и при

239,5 С по термическому дифференциальнс.4у анализу.

Вычислено,%: С 71,15; Н 7,39; N 7,90.

30 Сг1Нгзйг (354,44) °

Найдено,%: С 70,9; Н 7,4; и 7,9.

ЯМР— спектр показывает:

Триплет зппп.а при 46; 53 и 61 гц;

СООСНз при 229,5 гц;

З5 Угловой протон при 234 гц;

ОН при275 гц.

Ароматиюское соединение при 426, 429 и

449 гц. Масс-спектр и инфракрасный-спектр соответствуют спектрам естественного винкамина.

40 Пример 2.

d C- Изовинкамин.

Стадия А. 14 - оксо - E - гомоэбурнвн - dt, изомер - транс.

Вводят в суспензию в 200см тетрагидрофу45 рана 4,2 г 50% — ного гищжда натрия в минеральном масле и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, прибавляют 20 г транс - производного 1, 2, 3,4,6,7, 12, 12б- октагидро - 1- этил

1 - карбометоксиэтилиндоло - (2, 3 - а)

50хинолизина, полученного по способу, описанному в

Б оп 1, и 400 3 тетр рфур и перемешивают в течение 15 мин при 25 С Получают раствор 14 - оксо - Е - гоьеээбурнана, трансизомер, который употребляют в данном виде в

55 следующей стадии.

Для выделения продукта выливают полученный выше раствор в водный раствор 40% — ного хлористого аммония, выпаривают тетрагидрофураи в вакууме, экстрагируют хлористым метиленом, сушат

60 органические слои над сернокислым натрием я

505365!

6 15

1%

Е =351, 1 ем

Макс при 267 ммк!

Е =327, 1см

Перегиб у 273 ммк

1%

Е =154, Iсм

Макс при 293 ммк

1%

Е =150, 1ем

Макс при 301 ммк

1%

Е =361, см

В этаноле — HGP0,I н.:

Макс при 240 — 241 ммк

Перегиб у 214 ммк

1%

Е =565, 1 см

30!

Е =354, I см

1%

Е =349, I см

Макс при 264 ммк

Макс при 249 ммк

1%

Е 323, Iсм

Перегиб у 269 — 270 ммк!

Е =125, Макс при 289 ммк

1%

Е 182, 1 ем

Макс при 290 ммк!

Е = 266

1 см

Перегиб у 263 ммк

1%

Е =181, 1 ем

Макс при 299 ммк!

Е =124, 1 см

45 Макс при 302 ммк

В этаноле — NaOH 0,1 н.:

1%

Е =811, 1 см

Макс при 229 ммк

1/

Е =194, сМ

Перегиб у 277 ммк

Š— 199, ! сь1

Макс при 282 ммк перегоняют досуха, остаток забирают 50 ем метанола, затем выпаривают досуха и остаток превращают в кашу при помощи 60 см метанола, оставляют в контакте в течение 2 час, фильтруют под разрежением н сушат при 60 С. Продукт очищают растворением в хлористом метилене и осаждением прибавлением метанола и после высушнвания при 40 С, получают транс - изомер 13,4г 14 - оксо - Eгомоэбурнана - дВ в виде бесцветного продукта, плавящегося при 132 С.

Вычислено,%: С77,88; H7,84; N 9,08, Сэе Н 40з М (308,41

Найдено,%: С 77,6; Н.7,8; N 9,1.

УФ вЂ” спектр в этаноле: 1%

Макс при 242 ммк Е =563, 1 ем

Стадия Б: транс - Изомер 14 - оксо - 15- гидроксиамино - Е - гомоэбурнан - d ь.

К тетрагидрофурановому раствору транс - изомера 14 - оксо - Е- гомоэбурнана - dP, полученному з в стадии А, прибавляют 60 см нитрита трибутила и оставляют в контакте в течение I час 15 мин в атмосфере азота при 25 С. гвакционную смесь выливают в раствор 40 г хлористого аммония в

1500см воды, перемешивают в течение нескольких минут и выпаривают тетрагидрофуран в вакууме, после чего экстрагируют хлористым метиленом, экстракт промывают водой, сушат над сернокислым магнием и перегоняют досуха в вакумме.

Остаток забирают 50 см метанола, выпаривают досуха, остаток превращают в кашу с помощью

100 ем метанола, оставляют на два дня в леднике, фильтруют под разрежением, промывают холодным метанолом и сушат. Собирают !0,45 r сырого продукта, кОторые очищают перекристаллизацией зтанола при 24 С. После высушнвання получают транс-изомер 14- оксо - 15 - гидроксимино - F - гомозбурнан - df, с выходом 57%, Соединение имеет вил твердого продукта желтого, плавящегося при 226 С.

Вычислено,%: С 71,19; Н 6,87; N 12,44, СэоНэ зОэ йз (337,4).

Найдено,%: С 70,9; Н6,8; N 12,4, Стадия В. 14 15 - диоксо - Е - гомоэбурнан - dl, транс - изомер.

Нагревают при 85 С смесь, состоящую из 2 г транс - изомер 14 - оксо - 15- гидроксиимино - E-гомоэбурнана - d6; 10 см 5 н. соляной кислоты и

10см 40 o — ного формальдегида в течение 15 мин, Реакционную смесь выливают на лед, доводят до рН 10 прибавлением аммиака и экстрагируют хлористым метиленом, после чего фильтруют, сушат над сернокислым магнием и выпаривают досуха.

Остаток хроматографируют на силикагеле, смесь элюируют хлористым метиленом — ацетоном (10 — 2) и выпаривают досуха. Получают 1, 5 r

1415 - диоксо - Е - гомоэбурнана - df транс.нзомера, представляющего собой твердый продукт желтя о цвета, плавящегося при 143 С.

УФ вЂ” спектр. в этаноле — НСь 0,1 н.

18 !

Е =164, 1см

Перегиб у 290 ммк

1%

Е =15, 1 см

Макс при 335 ммк

1%

Е . 447, Йм

Перегиб у 220 ммк

Вычислено,%: С71,15; Н 7,39; N7,90.

Сэ Нз60эй (354,44). 50

Найдено,%: С70,5; Н7,2; N7,9.

В ИК вЂ” спектре присутствуют полосы ОН, карбо- Макс 253,5 ммк нила, С вЂ” С, третичного амина.

Пример 3. (+) - Винкамин.

Стадия А. 14 - оксо - За, 16а (20) - Е - 55

Макс 307 ммк . гомозбурнан, К 173 г 1, 2, 3. 4, 6, 7, 12, 12 6 - октагидро - 1аэтил - 1 P - карбометоксиэтил - 12 б а - индоло - (2, 3- a) - хинолизина, полученного по способу, описанному в стадии Г опыта II, прибавляют 1025 см

1%

Е -470, 1см

1%

Е 139, 1см

Крестовой дихроизм: д Р294

ЬЕ 260 — 262

60 ЬЕ 222 †2 — З,Si

+ 7,7, +6,2, Ставня Г. 3. - Иэовинкаминовая кислота - dL.

Нагревают с обратным холодильником в течение

8 час в атмосфере азота 1,1 г транс - изомера 14, 15- диоксо - Е - гомоэбурнана - Щ 100 см 95% — ного спирта и 10 г едкого кали в таблетках, упаривают досуха в вакууме. К остатку прибавляют 60 г льда, нейтрализуют 12 см соляной кислотой и 0,4см уксусной кислоты и оставляют на 2 час, затем фильтруют при разрежении, промьвают остаток водой и сушат при 40 С. Получают 0,61 г 3

-изовинкаминовой кислоты - dfB виде бесцветного твердого продукта, плавящегося при 247 С.

ИК вЂ” спектр (вазелиновое масло): поглощение характерное ОН, NH и ОН вЂ” кислоты, присутствует

С вЂ” О-группа при 1630 см ;

Стадия 3. с1ь- Иэовннкамин. К 2см раствора диазометана в хлористом метилене прибавляют

30 мг 3 - изовинкаминовой кислоты - сфи оставляют в контакте в течение 15 мин при комнатной температуре. Избыток диазометана разлагают уксусной кислотой, Упаривают досуха в вакууме и получают 3 - изовинкамин - Мв виде бесцветного твердого продукта.

ИК вЂ” спектр показьвает присутствие С вЂ” О при

1730и 1755 ем,С вЂ” С при 1638см, ОНи -N», с1В- Изовинкамин может быть получен также следующим образом.

Нагревают при 85 С в течение 15 мин в атмосфере азота 0,50г транс - изомера 14 - оксо - 15гидрокснмино -. Е -.гомоэоурнана - dt, 2,5 смэ 5 н. соляной кислоты и 2,5 см 40% — ного формальдегида прибавляют лед и доводят рН до 10 аммиаком, после чего зкстрагируют хлористым метиленом, фильтруют, экстракт сушат над сернокислым магнием н перегоняют досуха, остаток забирают 25 см метанольиого раствора метилата натрия, содержащего 5 г натрия на 100 см и оставляют в контакте в течение 1час в атмосфере азота при 25 — 27 C.

Избыток метилата натрия разлагают прибавлением уксусной кислоты, фильтруют при разрежении, остаток промывают водой и сушат при 80 С. Получают 0,21 г dk - изовинкамина, плавящегося при

229 С. раствора триамилата натрия в толуоле, содержащего 19 г на.рия на 1 л.

Раствор перемешивают в течение 15 мин при

24 — 25 С в атмосфере азота. Затем выливают ра5 створ в 1 л воды, содержащий 200г хлористого аммония, Отделяют органический слой и экстрагируют водный слой толуолом. Экстракты объединяют, промьвают их водой до нейтральности, сушат над сернокислым магнием и перегоняют досуха в

I0 вакууме.

Остаток перекристаллизовывают в этиловом эфире. Получают 89,4г оптически активного Е- гомоэбурнамонина, соответствующего изомеру 14 ю0ксо - 3 а, 16а (20) - Е - гомозбурнана.

Маточные растворы выпаривают досуха и подвергают новой обработке триамилатом натрия. Таким образом получают второй выход 23,25 г 14оксо - За, 16а (20) - E - гомоэбурана, идентичного с продуктом первого выхода; тлл. 151 С;

1+lg + 17,5+ 1 (с 1%,диметнлформамид).

Стадия Б. 14 - оксо - 15 - гндрокснимино - Зй, р16й (20) - Е- гомозбурнан.

Перемешивают 110r 14- оксо- Зй, 16й- (20)E - гомоэбурнана, 660 см толуола и 440 см нитрита трибутила. К полученной суспенэии прибавляют

670 см раствора триамилата натрия в толуоле, содержащего 19 г натрия на литр. Оставляют в контакте в течение одного часа при 21 — 22 С, а зате